CH648022A5 - 1(2h)-isochinolon-verbindungen und saeureadditionssalze davon. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. l(2H)-Isochinolon-Verbindung der Formel

n-ch,ch(ch,1 -n ,

2l 2 n R

r worin n 0 oder 1 ist, R Methyl oder Hydroxy darstellt, R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Alkynyl mit 3-4 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen, Alkynyl mit 3-4 C-Atomen, Benzyl, Äthoxycarbo-nyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Acetyl, Mono- oder Dialkylaminoäthoxy-acetyl oder eine Gruppe der Formel chinolon-Verbindungen ausgezeichnete analgetische diga-strische sekretionshemmende, antidepressive, antihistamine, anticholinergische und' anti-ulkus-Wirkungen aufweisen, wie' beschrieben in US-Patentanmeldung No. 182 188, angemeldet s am 28. August 1980. Als Ergebnis weitergehender Studien wurde dann gefunden, dass die l(2H)-Isochinolon-Verbin-dungen und die Säureadditionssalze davon, gemäss vorlie-(I) gender Erfindung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen nützlich sind.

io Die vorliegende Erfindung liefert demzufolge neue 1(2H)--Isochinolon-Verbindungen der Formel I sowie Säureadditionssalze davon, welche nützlich sind als pharmakologisch wirksame Verbindungen.

Die l(2H)-Isochinolon-Verbindungen der vorliegenden 15 Erfindung werden dargestellt durch die Formel

-COCH2N:

r3 ~r4

(i)

n-ch2-ch(ch2) -n r

R

R

bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 C-Atomen oder Allyl oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, eine heterocyklische Gruppe darstellen, unter der Voraussetzung, dass wenn R Methyl bedeutet sowohl R1 als R2 nicht Alkyl sein können und wenn R Hydroxy darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bedeutet; sowie Säureadditionssalze davon.

2. l(2H)-Isochinolon-Verbindung nach Anspruch 1, worin die genannte heterocyklische Gruppe Pyrrolidino, Piper-azino, 4-Methylpiperazino, Piperidino oder Morpholino ist.

3. 2-(2-N,N-Diallylaminopropyl)-4-phenyl-l-(2H)-isochi-nolon oder ein Säureadditionssalz davon gemäss Ansprach 1.

4. 2-(3-N,N-Diallylamino-2-methylpropyl-4-phenyl-l(2H)--isochinolon oder ein Säureadditionssalz davon gemäss Anspruch 1.

5. 2-(2-Aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon oder ein Säureadditionssalz davon, gemäss Anspruch 1.

worin n 0 oder 1 ist, R Methyl oder Hydroxy darstellt, R1 30 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Alkynyl mit 3-4 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen, Alkynyl mit 3-4 C-Atomen, Benzyl, Äthoxycar-bonyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen in 35 jeder Alkygrulppe, Acetyl, Mono- oder Dialkylaminoäthoxy-acetyl oder eine Gruppe der Formel

-COCH2N:

r3

"r4

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1(2H)--Isochinolon-Verbindungen und Säureadditionssalze davon, welche antiulkus-Wirkung aufweisen, welche die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes in der Mukosa des Magens ver-grössern, welche antihypertensive, analgetische, antihistamine, anticholinergische und Hemmwirkung auf die gastrische Sekretion bei Mensch und Säugetier aufweisen.

Bis heute sind eine grosse Zahl von l(2H)-Isochinolon-Verbindungen bekannt mit verschiedensten pharmakologischen Wirkungen. So enthalten z.B. US-PS 3 600 394 von Coyne et al. (mit entzündunghemmender und antimikrobieller Aktivität); die japanische Patentpublikation (ungeprüft) No. 122 075/76 und die DT-OLS 2 702 600 7-substituierte-3-sub-stituierte-phenyl-1 (2H)-isochinolon-Verbindungen, welche z.B. antikonvulsiv und antihypertensiv wirken. Diese bekannten Verbindungen sind jedoch von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschieden in ihrer Aktivität und/oder ihrer chemischen Struktur.

Es wurde gefunden, dass einige Typen von l(2H)-Iso-

bedeutet, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2-4 C-Atomen oder Allyl oder R3 und R4 zusammen mit dem ■»5 Stickstoffatom an das sie gebunden sind, eine heterocyklische Gruppe darstellen, unter der Voraussetzung, dass wenn R Methyl bedeutet sowohl Rl als R2 nicht Alkyl sein können und wenn R Hydroxy darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bedeutet; sowie Säureadditionssalze davon. 50 Die l(2H)-Isochinolon-Verbindungen der Formel I und die Säureadditionssalze davon weisen ausgezeichnete antiulkus-Wirkung, blutflusssteigernde Wirkung in der Mukosa des Magens, antihypertensive, analgetische, antihistamine, anticholinergische und hemmende Wirkung auf die gastrische 55 Sekretion auf und sind demzufolge nützlich als pharmazeutische Mittel.

Der verwendete Ausdruck «Alkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 1-4 C-Atomen und umfasst Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-60 tyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.

Der Ausdruck «Alkenyl» bedeutet eine Alkenyl-Gruppe mit 3-4 C-Atomen und umfasst z.B. Allyl, 2-Butenyl und ähnliche.

Der Ausdruck «Alkynyl» steht für Alkynyl-Gruppen mit 65 3.4 C-Atomen und umfasst z.B. 2-Propynyl und ähnliche.

Der Ausdruck «heterocyklische Gruppe» im Zusammenhang mit -NR3R4 bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyklische Gruppe, welche ein oder mehrere Stickstoffatome

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oder Stickstoff und Sauerstoff als Heteroatome enthält und welche mit einer Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann. Bevorzugte Beispiele für heterocyklische Gruppen sind Pyrrolidino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, Pi-peridino und Morpholino.

Der Ausdruck «Säureadditionssalze davon» steht für pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Methansulfonate, Maleate, Tartrate, Citrate, Lactate und ähnliche.

Die l(2H)-Isochinolon-Verbindungen der Formel I können je nach Art der Aminogruppe -NR^R2 nach verschiedenen Verfahren erhalten werden.

Die Verbindung der Formel I, worin NR1!?2 eine Amino-Gruppe oder eine Benzylamino-Gruppe bedeuten, können hergestellt werden durch Heissschmelzen eines 2-(chlor-alkyl)-l(2H)-isochinolon zusammen mit Benzylamin in inerter Atmosphäre, wie im Stickstoffstrom während 1-5 h, wobei das entsprechende 2-(benzylaminoalkyl)-l(2H)-isochino-lon erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Amino-Gruppe darstellt können dann durch ka-talytische Reduktion des resultierenden 2-(benzylamino-alkyl)-l(2H)-isochinolon in einem Lösungsmittel wie einem Gemisch von Eisessig und Ethanol und in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Aktivkohle, Platinoxid, Palladiumoxid oder ähnliche und unter Einleiten von Wasserstoffgas ins Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von Zimmertemperatur (d.h. 15-30°C) bis 80°C und unter Atmosphärendruck erhalten werden.

Die Reaktion zwischen den 2-(chloralkyl)-l(2H)-isochino-lon und Benzylamin erfolgt vorzugsweise mit 1,8-2 Mol Benzylamin pro Mol des 2-(chloralkyl)-l(2H)-isochinolon,

Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 Äthoxycar-bonylamino darstellt, können erhalten werden durch Umsetzen des 2-(aminoaIkyl)-l(2H)-isochinolon, hergestellt wie oben beschrieben, mit Äthyl-Chlorcarbonat in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol und ähnliche und in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und ähnliche bei Zimmertemperatur. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von 1,5-2 Molen Äthylchlorcarbonat pro Mol des 2-(aminoalkyl)--l(2H)-isochinolon während einer Dauer von 1-5 h.

Die Verbindungen der Formel I, worin NRJR2 N'-alkyl-ureido oder N',N'-dialkylureido bedeutet, d.h. Verbindungen, worin R1 Wasserstoff und R2 Mono- oder Dialkylcarbamoyl darstellen, können durch Umsetzen des 2-(aminoalkyl)-l(2H)--isochinolon, hergestellt wie oben beschrieben, mit einem Isocyanat wie Methylisocyanat, Äthylisocyanat und ähnliche oder einem Carbamylchlorid wie Dimethylcarbamylchlo-rid, Diäthylcarbamylchlorid und ähnliche in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und ähnliche bei Zimmertemperatur erhalten werden.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von 1-1,4 Molen von Isocyanat oder Carbamylchlorid pro Mol des 2-(aminonoalkyl)-l(2H)-isochinolon während einer Dauer von 1-5 h.

Die Verbindungen der Formel I, worin NR*R2 Acetamido darstellen, können durch Umsetzen des 2-(aminoalkyl)-l(2H)--isochinolon, hergestellt wie oben beschrieben, mit Essigsäure anhydriert in Eisessig bei Zimmertemperatur bis erhöhter Temperatur (d.h. bis ca. 100°C) in einem Molarverhältnis von 1,5-5 Molen Essigsäure anhydriert pro Mol 2-(amino-alkyl)-l(2H)-isochinolon während einer Dauer von 1-5 h, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin NRXR2 Amino-äthoxyacetamido darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzen des 2-(aminoalkyl)-l(2H)-isochinolon mit Chlor-acetylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan,

Chloroform und ähnliche und in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat und ähnliche bei einer Temperatur von 0-10°C während 1-5 h und unter Verwendung von 1-1,5 Molen Chloracetylchlorid 5 pro Mol des 2-(aminoalkyl)-l(2H)-isochinolon, um das entsprechende 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)-isochinolon zu erhalten, worauf dieses mit Natrium-mono- oder -dialkylamino-äthylat wie Natriumdimethylaminoäthylat, Natriumdiäthyl-aminoäthylat, Natriumisopropylaminoäthylat und ähnliche io in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und ähnliche bei Zimmertemperatur während 24-48 h unter Verwendung von 1,5-2 Molen Natriummono- oder -dialkylamino-äthylat pro Mol 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)-isochinolon, umgesetzt wird.

i5 Die Verbindungen der Formel I, worin NR3R4 eine Aminogruppe darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzen des 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)-isochinolon in einer Gabriel-Reaktion. Genauer gesagt können die gewünschten Verbindungen erhalten werden durch Erhitzen 20 eines Gemischs von 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)-isochino-lon, Phthalimid und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von ca. 80°C während 5-10 h um das 2-(phthaIimidoacetamido-alkyl)-l(2H)-isochinolon zu erhalten, worauf dieses mit Hy-25 drazin in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol und ähnliche umgesetzt wird, währenddem das Gemisch während 5-10 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird und worauf nach Abkühlen konzentrierte Chlor/Wasserstoffsäure zum Reaktionsgemisch gegeben wird, gefolgt von Rühren bei 30 Zimmertemperatur. In der genannten Reaktion wird Phthalimid in einer Menge von 1,2-1,5 Molen pro Mol des 2-(2--chloracetamidoalkyl)-l(2H)-isochinolon verwendet und Hydrazin wird eingesetzt in einer Menge von 2-4 Molen pro Mol 2-(phthalimidoacetamidoalkyl)-l(2H)-isochinolon. 35 Die Verbindungen der Formel I, worin NR3R4 Alkyl-amino, Hydroxyalkylamino, Allylamino, eine heterocyklische Gruppe oder andere Gruppen bedeuten, können hergestellt werden durch Umsetzen des 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)--isochinolon mit einem der gewünschten Amine, welches ein-40 geführt werden soll z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-äthanolamin, Diallylamin, Morpholin, 4-Methylpiperazin, Pyrrolidin, Piperidin und ähnliche in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Benzol und ähnliche. Die Reaktionsbedingungen in der genannten Reaktion variie-45 ren in grossem Ausmass je nach verwendetem Amin, die Reaktion erfolgt jedoch üblicherweise unter Verwendung von 3-5 Molen Amin pro Mol des 2-(chloracetamidoalkyl)-l(2H)--isochinolon während 2-10 h unter Erhitzen auf Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

so Die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl und R2 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Benzyl darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzen eines 2-(halogenalkyl)-l(2H)-isochinolon mit einem Amin, entsprechend der Gruppe NR1R2 in Gegenwart oder 55 Abwesenheit eines Katalysators wie Kupferpulver, Kaliumcarbonat, Kaliumiodid, Natriumiodid, usw. unter Erhitzen auf eine Temperatur von 120-160°C während 1-30 h. Die Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methyläthylketon, Dimethylformamid, Xylol, Tetralin oder 60 ähnliche und unter Verwendung eines Amin als Reaktant im Überschuss, der gleichzeitig als Lösungsmittel dient, erfolgen. Falls das verwendete Amin einen tiefen Siedepunkt hat, kann die Reaktion vorzugsweise im geschlossenen Ge-fäss durchgeführt werden.

65 Die Verbindungen der Formel I, worin R Hydroxy darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzen von 4-phe-nyl-l(2H)-isochinolon mit Epichlorhydrin oder Epibrom-hydrin in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid,

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Toluol, Xylol oder ähnliche und in Gegenwart eines Katalysators wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhy- . drid und ähnliche bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis erhöhter Temperatur, d.h. 80-150°C während 4-16 h um 2-(2,3-epoxypropyl)-l(2H)-isochinolon zu erhalten, worauf dieses mit dem Amin in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Dimethylformamid oder ähnliche bei einer Temperatur von 70-100°C während 3-10 h umgesetzt wird.

Das für die vorliegende Erfindung verwendete Ausgangsprodukt 2-(halogenalkyl)-l(2H)-isochinolonkann hergestellt werden durch Umsetzen des bekannten 4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon mit einem Hydroxialkylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid oder Bromid in einem molaren Verhältnis von 1-1,5 Mol des Hydroxialkylhalogenid pro Mol des 4-phe-nyl-l(2H)-isochinolon. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol,

Xylol oder ähnliche und in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Kalziumhydrid oder ähnliche in einem Anteil von mindestens 2 Molen pro Mol des 4-phenyl-l(2H)-isochinolon und unter Erhitzen auf eine Temperatur von 80-140°C während 1-5 h erfolgen und das entsprechende 2-(hydroxialkyl)--l(2H)-isochinolon der Formel

(ii)

n-ch2ch(ch2)n-oh ch3

zu erhalten, worin n die genannte Bedeutung hat, worauf das erhaltene 2-(hydroxialkyI)-l(2H)-isochinolon dann mit einem Halogenierungsmittel wie z.B. Thionylchlorid, Oxalyl-chlorid, Phosphoroxichlorid, Phosphoroxibromid oder ähnliche umgesetzt wird, wobei das Reaktionsgemisch während 30 min bis 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder ähnliche.

Der Dosierungsbereich für die erfindungsgemässen Verbindungen bei ihrer Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe variiert je nach Art der zu behandelnden Erkrankung, nach Alter des Patienten, nach Schweregrad der Erkrankung sowie nach anderen Faktoren, beträgt jedoch im allgemeinen zwischen 0,5 mg und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag beim erwachsenen Menschen entweder in Einzeldosis oder unterteilt in mehrere Dosen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, parenteral oder intrarectal in verschiedenen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, Injektionslösungen, Suppositorien und ähnlichen verabreicht wurden.

Die genannten Formulierungen können die übliche Trägerstoffe oder Zusätze enthalten wie sie bei der Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen Verwendung finden.

Die Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, usw. für orale Verabreichung können unter Verwendung von Exci-pienten wie z.B. Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat, Stärke, Saccharose, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Poly-vinylpyrrolidon, Gummiarabicum, Sorbital, kristalliner Cellulose, Polyäthylenglykol, Carboxymethylcellulose, Silikagel und ähnliche hergestellt werden. Ebenfalls können Tabletten und Granulate in herkömmlicher Weise beschichtet werden.

Die Injektionslösungen können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen oder in Form von Pulvern in Ampullen abgefüllt werden oder in Form von gefriergetrockneten Präparaten, welche unmittelbar vor Gebrauch in 5 einem flüssigen Medium gelöst werden, vorliegen und diese Präparate können ebenfalls in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Suppositorien können bekannte Trägerstoffe wie z.B. Polyäthylenglykol, Lanolin, Kakaobutter, Fettsäuretriglyce-10 ride und ähnliche enthalten.

Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen in Form ihrer freien Basen erhalten und wahlweise können solche freien Basen in entsprechende Säureadditionssalze übergeführt werden in herkömmlicher Weise wie z.B. durch 15 Umsetzen der freien Base mit einer pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säure in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Äthylacetat, Aceton und ähnliche oder durch Umsetzen der freien Base mit einer wässrigen Lösung einer pharmazeutisch verwendbaren anorganischen 20 oder organischen Säure bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur.

Die vorliegende Erfindung wird näher erläutert durch die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsversuche, welche jedoch keinen einschränkenden Charakter haben. Soweit nicht 25 anders angegeben, beziehen sich alle Teilangaben, Prozentangaben, Verhältniszahlen und anderes auf das Gewicht.

Beispiel 1

A. 44,2 g 4-Phenyl-l(2H)-isochinolon und 55,2 g Ka-30 liumcarbonat wurden mit 250 ml Dimethylformamid gemischt und das Gemisch wurde auf 110-120°C während 2 h erhitzt. Dann wurden 35 g 70% l-chlor-2-propanol tropfenweise zum Gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde dann gerührt und während 5 h erhitzt. Nach Abkühlen

35 lassen des Gemischs wurde dieses auf Eis/Wasser gegossen und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Kristalle wurden umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther, wobei 45,2 g (81 % Ausbeute) 2-(2-hydroxy-40 propyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon mit Schmelzpunkt von 162°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für ClaH17N02 = Molekulargewicht 279.342: 45 C 77.40 H 6.13 N 5.01 (%)

Befund: C 77.52 H 6.12 N 4.94 (%)

B. 18 g Thionylchlorid wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 27,9 g 2-(2-hydroxipropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-

50 chinolon, hergestellt wie oben beschrieben, 11,1g Triethyl-amin und 200 ml Benzol gegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 1 h bei 50-60°C gerührt.

Nach Abkühlenlassen des Gemisches wurde Wasser zugegeben und anschliessend gründlich geschüttelt. Die Benzol-55 Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei 25,3 g (85% Ausbeute) von 2-(2-chlorpropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon mit 60 Schmelzpunkt 141°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C18H16ClNO = 297.787: 65 C 72.60 H 5.42 N 4.70 (%)

Befund: C 72.46 H 5.50 N 4.66 (%)

C. 14,9 g 2-(2-chlorpropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon,

5

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hergestellt wie oben beschrieben und 0,4 g Kupferpulver wurden mit 40 ;ml JDiallylamin gemischt und das Gemisch wurde während 5 h im Stickstoffstrom auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde Äthylacetat zugegeben und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde in Vakuum eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wurde dann nacheinander mit einer 10%igen wäss-rigen Lösung von Natriumhydroxid und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die zurückbleibende ölige Substanz wurde in 80 ml Äthylacetat gelöst. 4 g Maleinsäure wurden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde unter umrühren erwärmt. Die erhaltenen Kristalle wurden nach Abkühlen abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 15,9 g (67% Ausbeute) von 2-(2-N,N-diallylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon-maleat von Schmelzpunkt 153°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C24H26N20 . C4H404 = 474.562: C 70.87 H 6.37 N 5.90 (%)

Befund: C 70.78 H 6.41 N 5.96 (%)

Beispiel 2

A. 22 g 4-Phenyl-l(2H)-isochinolon, 4,1 g Epichlorhy-drin und 4,3 g Natriumhydrid wurden zu 500 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und Chloroform und Wasser wurden zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde dann gründlich geschüttelt und die Chloroformphase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 22 g (80% Ausbeute) von 2--(2,3-Epoxypropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 148°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C18C15N02 = 277.326:

C 77.96 H 5.45 N 5.05 (%)

Befund: C 77.81 H 5.47 N 4.96 (%)

B. Ein Gemisch von 5,5 g 2-(2,3-Epoxypropyl)-4-phe-nyl-(l(2H)-isochinolon, 10 ml Diallylamin und 20 ml Ethanol wurden während 10 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wurde das Lösungmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch Diäthyläther und Pe-troläther umkristallisiert, wobei 5,8 g (77 % Ausbeute) von 2-(3-N,N-diallylamino-2-hydroxypropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon vom Schmelzpunkt 82,5°C in Form eines farblosen kristallinen Pulvers erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C24H26N,02 = 374.487:

C 76.98 H 7.00 N 7.48 (%)

Befund: C 76.93 H 6.82 N 7.47 (%)

Beispiel 3

3,1 g 2-(3-chlor-2-methylpropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon, 2 ml Dipropargylamin und 1,5 g Natriumiodid wurden zu 20 ml Methyläthylketon gegeben und das Gemisch wurde während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergab 1,8 g (50% Ausbeute) von 2-(3-N,N-

-dipropargylamino-2-methylpropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochino-lon vom Schmelzpunkt 139°C in Form von farblosen Prismen.

Elementaranalyse:

Berechnung für C25H24N20 = 368.481:

C 81.49 H 6.57 N 7.60 (%)

Befund: C 81.29 H 6.34 N 7.69 (%)

Beispiel 4

Ein Gemisch von 6,6 g 4-PhenyI-l(2H)-isochinoIon, 2,9 g 50% Natriumhydrid und 80 ml Dimethylformamid wurde bei 60-70°C während 3 h gerührt. 5,5 g Epichlorhydin wurden dann tropfenweise zur Reaktionslösung geben, wobei unter Abkühlung weitergerührt wurde und anschliessend wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur während 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Eis/Wasser gegossen und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die so erhaltenen Kristalle wurden dann in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 12 ml Diäthylamin wurden zum Gemisch gegeben und dieses während 5 h im verschlossenen Rohr auf 100°C erhitzt. Der erhaltene Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde in Diäthyläther gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und mit 5 % Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10% wässriger Lösung von Natriumhydroxid neutral gemacht, wobei Kristalle ausgeschieden wurden, welche anschliessend abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurden, wobei 6,5 (61% Ausbeute) von 2-(3-diäthylamino-2-hydroxypropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 106°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C22H26N202 = 350.465:

C 75.40 H 7.48 N 7.99 (%)

Befund: C 75.49 H 7.60 N 7.82 (%)

Beispiel 5

6,2 g 2-(3-chlor-2-methylpropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon und 7,4 ml Diallylamin wurden zu 60 ml Xylol gegeben und das Gemisch wurde während 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und Diäthyläther und 5 %ige Salzsäure wurden zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde geschüttelt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 5 %iger wässriger Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht, extrahiert mit Diäthyläther und der Äther-Extrakt wurde über Caliumcarbo-nat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch auf Silicagel aufgearbeitet, wobei 4,5 (60% Ausbeute) von 2-(3-N,N-diallyl-amino-2-methylpropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Form einer öligen Substanz erhalten wurden.

Empirische Formel: C25H28N20

Molekulargewicht: 372,507

Massenspektrum m/e: 372 (M+)

Kernresonanz Spektrum (CDC13) S 0.94 (3H, d, J=6Hz

CH3), 2.35 (2H, b C-CCH2N), 2.10-2.60 (1H, m C-CH-C), 2.90-3.30 (4H, m, allyl CH2) 3.72, 4.27 (2H, q, J= 13, 5Hz, CH2-C-C-N), 5.03 (2H, s, vinyl CH2), 5.17 (2H, d, J=8Hz, vinyl CH2), 5.60-6.10 (2H, m vinyl CH), 7.02 (1H, s, aromatisch C3-H), 7.20-7.70 (8H, m, aromatisch), 8.56 (1H, m, aromatisch C8. H).

Beispiele 6-14 Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in Beispielen 1-5 beschrieben hergestellt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 6

2-(2-N-methyl-N-benzylaminopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-iso-chinolon. Umkristallisiert aus Äthanol, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 149°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C26H2GN20 = 382.510:

C 81.64 H 6.85 N 7.32 (%)

Befund: C 81.77 H 6.80 N 7.38 (%)

Beispiel 7

2-(3-N,N-diisopropylamino-2-hydroxypropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-hydrochlorid. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 218°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C21H24N20,. HCl = 372.899:

C 67.64 H 6.76 N 7.51 (%)

Befund: C 67.36 H 6.64 N 7.43 (%)

Beispiel 8

2-(3-N,N-dibutylamino-2-hydroxipropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon-hydrochlorid. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 171CC.

Elementaranalyse: ■

Berechnung für C2SH34N202 . HCl = 443.034:

C 70.49 H 7.96 N 6.32 (%)

Befund: C 70.50 H 7.93 N 6.26 (%)

Beispiel 9

2-(3-N,N-disobutylamino-2-hydroxipropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 144,5°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C26H34N202. C4H404 = 522.647: C 68.94 H 7.33 N 5.36 (%)

Befund: C 69.15 H 7.34 N 5.19 (%)

Beispiel 10

2-(2-N-benzylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 118°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C25H24N20 = 368.483:

C 81.49 H 6.57 N 7.60 (%) Befund: C 81.44 H 6.56 N 7.52 (%)

Beispiel 11

2-(2-N-benzylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 161°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C25H24N20 . C4H404 = 484.557: C 71.88 H 5.82 N 5.78 (%) Befund: C 72.02 H 5.76 N 5.88 (%)

Beispiel 12

2-(2-N-aIlylaminopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-isochinolon. Farblose ölige Substanz, Siedepunkt 115°C/4 mmHg (Badtemperatur).

Elementaranalyse:

Berechnung für C21H22N20 = 318.422:

C 79.21 H 6.96 N 8.80 (%)

Befund: C 79.39 H 7.07 N 8.71 (%)

Beispiel 13

2-(2-N-allylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Plättchen, Schmelzpunkt 177°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C21H22N20 . C4H404 = 434.496: C 69.11 H 6.03 N 6.45 (%)

Befund: C 69.15 H 5.96 N 6.40 (%)

Beispiel 14

2-(2-N-äthyl-N-benzylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 106°C.

Elementarananalyse:

Berechnung für C27H23N20 = 396.537:

C 81.78 H 7.12 N 7.06 (%)

Befund: C 81.72 H 7.14 N 6.97 (%)

Beispiel 15

A. 29,8 g 2-(2-chlorpropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon wurden mit 20 ml Benzylamin gemischt und das Gemisch wurde im Stickstoffstrom durch Erwärmen zum Schmelzen gebracht. Nach beendigter Reaktion wurde das Gemisch in Methanol gelöst und die Lösung dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 30,2 g (82% Ausbeute) von 2-(2-benzylaminopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 118°C erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C25H24N20 = 368.483:

C 81.49 H 6.57 N 7.60 (%)

Befund: C 81.61 H 6.66 N 7.59 (%)

B. 36,8 g 2-(2-benzylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon, hergestellt wie oben beschrieben, 12 g 5 % Palladium auf Aktivkohle, 50 ml Eisessig und 200 ml Äthanol wurden gemischt und das Gemisch wurde unter Einleiten von Wasserstoffgas katalytisch reduziert bei 60-70°C. Nach beendigter Reduktion wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde vom Filtrat abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 5%iger Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit 10%iger wässriger Lösung von Natriumhydroxid neutral gemacht. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 20,9 g (75% Ausbeute) von 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 104°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C1sH18N20 = 278.357:

C 77.67 H 6.52 N 10.06 (%) Befund: C 77.79 H 6.57 N 10.01 (%)

C. 16 g Maleinsäure wurden zu 14 g 2-(2-aminopropyl)--4-phenyl-l(2H)-isochinolon, hergestellt wie oben beschrie-

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ben, in 80 ml Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde unter Erwärmen gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden nach Abkühlen abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 16,5 g 2-(2--aminopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-isochinolon-maleat vom Schmelzpunkt 187°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

Elementar analyse:

Berechnung für C18H18N20 . C4H404 = 394.431: C 66.99 H 5.62 N 7.10 (%)

Befund: C 67.07 H 5.58 N 7.01 (%)

Beispiel 16

4,2 g 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, 2,7 g Äthylchlorcarbonat, 4,1 g Kaliumcarbonat und 60 ml Äthanol wurden gemischt und gerührt bei Zimmertemperatur während 3 h. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Kristalle nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3 g (57 % Ausbeute) von 2-(2-äthoxicarbonylaminopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-iso-chinolon vom Schmelzpunkt 182°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C21H22N,0, = 350.421:

C 71.98 H 6.33 N 7.99 (%)

Befund: C 71.92 H 6.36 N 7.91 (%)

Beispiel 17

5 g 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, 1,2 g Methylisocyanat und 60 ml Toluol wurden gemischt und bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. 60 ml Petroläther wurden dann zum •Reaktionsgemisch gegeben, dieses wurde gründlich gemischt und anschliessend stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,1 g (80% Ausbeute) von 2-(2-N'--methylureidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon-monohy-drat vom Schmelzpunkt 180°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C,nH21N,0, = 353.425:

C 67.97 H 6.56 N 11.89 (%) Befund: C 68.02 H 6.54 N 11.70 (%)

Beispiel 18

Ein Gemisch von 5 g 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon, 10 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Eisessig wurde auf dem Wasserbad während 3 h erwärmt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in Eis/Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde nacheinander gewaschen mit einer 5% igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und mit Wasser und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Kristalle nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden umkristallisiert aus Äthanol, wobei 4,8 g (83 % Ausbeute) von 2-(2-acetamidopropyl)--4-phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 177°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C20H20N2O2 = 330.395:

C 74.98 H 6.29 N 8.74 (%)

Befund: C 75.10 H 6.31 N 8.71 (%)

Beispiel 19

A. Eine Lösung von 13,6 g Chloracetylchlorid in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 27,8 g 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, 150 ml s Dichlormethan und 100 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid unter Abkühlen auf 5°C und unter Umrühren gegeben. Nach 30 min wurde die Dichlormethan-phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abgetrennt io und die erhaltenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 30,5 g (86% Ausbeute) von 2-(2-chloracet-amidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 140°C in Form von farblosen Prismen erhalten wurden.

15 Elementaranalyse:

Berechnung für C20H19ClN2O2 = 354.840:

C 67.70 H 5.40 N 7.89 (%)

Befund: C 67.66 H 5.47 N 7.82 (%)

20 B. Ein Gemisch von 10 g 2-(2-chloracetamidopropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon, hergestellt wie oben beschrieben, 5 g Diäthylamin und 50 ml Äthanol wurde während 5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde 25 in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 5,7 (86% Aus-30 beute) von 2-(2-N,N-diäthylaminoacetamidopropyl)-4-phe-nyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 138°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

35 Berechnung für C24H29N302 = 391.518:

C 73.63 H 7.47 N 10.73 (%) Befund: C 73.69 H 7.52 N 10.75 (%)

Beispiel 20

40 5,2 g 2-(2-chloracetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochi-nolon wurden 100 ml Dichlormethan gelöst und eine Lösung von 0,46 g Natriummetall, gelöst in 10 ml N,N-diäthyl-aminoäthanol wurde dazugegeben, worauf das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt wurde. An-45 schliessend wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben und die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst. Die Lösung so wurde dann in 5 % Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase wurde mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid neutral gemacht. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 3 g (46% Aus-55 beute) von 2-(2-N,N-diäthylaminoäthoxiacetamidopropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 99 °C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Beispiel 21

7,1 g 2-(2-chloracetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon, 3,7 g Phthalimid und 3,7 g Kaliumcarbonat wurden zu 50 ml Dimethylformamid gegeben und das Gemisch wurde bei 80°C während 5 h gerührt. Das erhaltene ReakElementaranalyse:

so Berechnung für C^H^NgOj = 435.571:

C 71.70 H 7.64 N 9.65 (%) Befund: C 71.83 H 7.63 N 9.57 (%)

648022

8

tionsgemisch wurde- in Wasser gegossen und die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Kristalle und 2 g Hydrazinhydrat wurden zu 100 ml Äthanol gegeben und das Gemisch wurde während 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlenlassen des Gemischs wurden 5 ml konzentrierter Salzsäure dazugegeben und während 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abfiltriert und Wasser wurde zum Rückstand gegeben, worauf gründlich gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde mit 10%iger wässriger Lösung von Natriumhydroxid neutral gemacht. Der gebildete Niederschlag wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und die erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 2,3 g (34% Ausbeute) 2-(2-aminoacetamidopropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 141°C in Form von farblosen Nadeln erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C20H21N,O2 = 335.409:

C 71.62 H 6.31 N 12.53 (%) Befund: C 71.68 H 6.21 N 12.44 (%)

Beispiel 22

Ein Gemisch von 2,8 g 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, 1,9 g Diäthylcarbamoylchlorid und 1,1 g Pyridin wurde während 1 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen des Gemischs wurde Äthylacetat dazugegeben, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert, wobei 1,6 g (42% Ausbeute) 2-(2-N',N'-diäthylureidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon vom Schmelzpunkt 132°C in Form von blassgelben Prismen erhalten wurden.

Elementaranalyse:

Berechnung für C,,H„,N,02 = 377.491:

C 73.18 H 7.21 N 11.13 (%)

Befund: C 73.31 H 7.27 N 11.14 (%)

Beispiele 23-35 Die folgenden Verbindungen wurden wie in den Beispielen 15-22 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 23

2-(2-aminoacetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat. Umkristallisiert aus Äthanol, farblose Prismen, Schmelzpunkt 174°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C20H21N3O2. C4H404 = 451.483: C 63.85 H 5.58 N 9.31 (%)

Befund: C 63.96 H 5.51 N 9.20 (%)

Beispiel 24

2-[2-(4-morpholino)acetamidopropyl]-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat, farblose Prismen, Schmelzpunkt 189°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C,4H„N,0, = 405.501:

C 71.09 H 6.71 N 10.36 (%) Befund: C 71.24 H 6.79 N 10.41 (%)

Beispiel 25

2-(2- % -morpholino)acetamidopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-iso-chinolon-maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 122°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C24H2,N303. C4H404 = 521.575: C 64.48 H 5.99 N 8.06 (%)

Befund: C 64.41 H 5.92 N 7.93 (%)

Elementaranalyse:

Beispiel 26

2-(2-N,N-dimethylaminoacetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 164°C.

Berechnung für C22H25N302 = 363.463:

C 72.70 H 6.93 N 11.56 (%)

Befund: C 72.62 H 6.98 N 11.64 (%)

Beispiel 27

2-(2-N,N-dimethylaminoacetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon-maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen, Schmelzpunkt 148°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C^H^NjC^. C4H404 = 479.538: C 65.12 H 6.10 N 8.76 (%)

Befund: C 65.26 H 6.03 N 8.82 (%)

Beispiel 28

2-(2-N,N-diäthylaminoacetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon-maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 140°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C^H^N^. C4H404 = 507.592: C 66.26 H 6.55 N 8.28 (%)

Befund: C 66.35 H 6.55 N 8.15 (%)

Beispiel 29

2-(2-N,N-diäthanolaminoacetamidopropyl)-4-phenyI--l(2H)-isochinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat, farblose Prismen, Schmelzpunkt 129°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C24H29N304 = 423.516:

C 68.07 H 6.90 N 9.92 (%)

Befund: C 68.12 H 6.93 N 9.82 (%)

Beispiel 30

2-(2-N,N-diäthanolaminoacetamidopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-hydrochlorid. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose kristalline Masse, Schmelzpunkt 158°C.

El ementaranalyse:

Berechnung für C24H29N304 . HCl = 459.977:

C 62.67 H 6.57 N 9.14 (%)

Befund: C 62.70 H 6.55 N 9.07 (%)

Beispiel 31

2-(2-N,N-diallylaminoacetamidopropyl)-phenyl-l(2H)-iso-

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chinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, farblose Flocken, Schmelzpunkt 132°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C^H^NX), = 415.540:

C 75.15 H 7.03 N 10.11 (%) Befund: C 75.21 H 7.00 N 10.16 (%)

Beispiel 32

2-(2-N,N-diallylaminoacetamidopropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon-maleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 105°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C2CH29N302 . C4H404 = 531.614: C 67.78 H 6.26 N 7.90 (%)

Befund: C 67.91 H 6.20 N 7.95 (%)

Beispiel 33

2-[2-(4-methyl-l-piperazino)acetamidopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 186°C.

Elementar analyse:

Berechnung für C25H30N4O, = 418.543:

C 71.74 H 7.22 N 13.39 (%) Befund: C 71.78 H 7.15 N 13.41 (%)

Beispiel 34

2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)acetamidopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-dimaleat. Umkristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 183°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C25H30N4O2 . 2C4H404 = 650.692: C 60.91 H 5.89 N 8.61 (%)

Befund: C 61.04 H 5.96 N 8.46 (%)

Beispiel 35

2-(2-N,N-diäthylaminoäthoxiacetamidopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-hydrochlorid. Umkristallisiert aus Äthanol, farblose Nadeln, Schmelzpunkt 212°C.

Elementaranalyse:

Berechnung für C26H33N303. HCl = 472.032:

C 66.16 H 7.26 N 8.90 (%)

Befund: C 66.25 H 7.20 N 8.85 (%)

Die pharmakologischen Wirkungen, akute Toxizität und pharmazeutische Präparationen werden nachfolgend bezüglich typische Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I sowie von Säureadditionssalzen davon im Vergleich mit typischen bekannten Verbindungen genannt.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung

Verbindung A: 2-(2-N,N-diallylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-

-isochinolon-maleat (hergestellt in Beispiel 1)

Verbindung B: 2-(3-N,N-diallylamino-2-methylpropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon-hydrochlorid (hergestellt in Beispiel 5)

Verbindung C: 2-(2-aminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochino-lon-maleat (hergestellt in Beispiel 5).

Antiulkus-Wirkung

(1) Stress-Ulkus:

Die Testverbindung wurde oral bei männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 200-230 g) verabreicht und 30 min nachher wurden die Ratten mit Stahldraht in ein Gefäss mit Wasser von 23°C bis zur Höhe des Xiphisternum der Ratten eingetaucht. Nach Verweilenlassen der Ratten im Wasser während 7 h wurden die Ratten getötet und der Magen wurde extrahiert. 10 ml einer l%igen Formalinlösung wurde in den Magen eingespritzt und der ganze Magen wurde in eine l%ige Formalinlösung während 15 min eingetaucht, um halbwegs Erhärten zu bewirken. Danach erfolgte Exzision entlang der grossen Kurvatur und der generierte Ulkus in den Anteil der Korpus ventriculi wurde gemessen um den Ulkus-Index als totale Länge der Errosion in mm zu ermitteln. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, hemmen die Verbindungen A und B die Bildung von Ulcera verursacht durch Stress infolge Eintauchen in Wasser bei einer Dosis von 50 mg/kg.

TABELLE 1

Testverbindung

Dosis (mg/kg)

Anzahl Ratten

Ulkus-Index (mm)

Prozentuale Hemmung (%)

Kontrolle

6

26.3 ±11.54

Verbindung A

50

6

10.5 ± 6.22*

62.2

Verbindung A

ßO

6

6.8± 3.19*

75.5

Mittelwert ± Standardabweichung *p < 0.01

(2) Stress-Ulkus:

Die Testverbindung wurde oral an männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 180-200 g) verabreicht, welche 18 h vor dem Test fasten gelassen wurden. 30 min danach wurden die Ratten in einen Stresskäfig gebracht, der in Wasser bei 23°C bis zum Xiphisternum der Ratten eingetaucht wurde. Nach Verweilenlassen der Ratten im Wasser während 7 h wurden die Ratten getötet und der Magen extrahiert. Der Magen wurde anschliessend in gleicher Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet um den Ulkus-Index zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, weist die Verbindung C eine Hemmwirkung auf Stress-Ulkus auf, die vergleichbar ist mit derjenigen von Propanthelin-Bromid.

TABELLE 2

Testverbindung

Dosis (mg/kg)

Anzahl Ratten

Ulkus-Index (mm)

Prozentuale Hemmung (%)

Kontrolle

7

30.9 ±11.04

Verbindung C

25

7

14.6± 8.70*

52.8

Propanthelin-Bromid

25

7

14.9±10.67**

51.9

Mittelwert ± Standardabweichung, *p < 0.01, **p < 0.05

5

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25

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40

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50

55

60

65

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10

(3) Aspirin-Ulkus:

Der Pylorus von männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 230-250 g) welche 24 h gefastet wurden, wurde mit einer Ligatur versehen und unmittelbar darauf wurden die Testverbindungen in das Duodenum verabreicht. 15 h nachher wurde Acetylsalicylsäure (Aspirin) oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 7 h nach Verabreichimg der Acetylsalicylsäure wurden die Ratten getötet und der Magensaft wurde abgezogen, worauf der Magen in gleicher Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet wurde um den Ulkus-Index zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich ist, bewirkt die Verbindung A eine Hemmung von Aspi-rin-mduziertem Ulkus in einer Dosis von 10, 25, 50, mg/kg in einem von der Dosierung abhängigen Ausmass.

TABELLE 3

Testverbindung

Dosis (mg/kg)

Anzahl Ratten

Ulkus-Index (mm ± SE)

Prozentuale Hemmung (%)

Kontrolle

13

59.90±4.13

Verbindung A

10

6

42.28+2.56*

29.41

Verbindung A

25

6

34.15 ±4,37**

42.98

Verbindung A

50

6

25.44±3.41**

57.52

*p < 0.01, :Si:p < 0.001

Blutflusssteigemde Wirkung auf die muköse Membran des Magens

(Aminopyrin Clearance Methode)

Kardia und Pylorus von männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 250-300 g) welche 16 h vor abdominaler Sektion gefastet wurden, wurden unter Urethan-Anästhesie mit einer Ligatur versehen und eine Kanüle -wurde in den Preventri-culus eingeführt. Um den Magen im normalen Zustand zu behalten, wurde die Kanüle extern fixiert und das Abdomen" wurde wieder verschlossen. Daneben wurde eine mit Heparin gefüllte Kanüle in die Karotid-Arterie eingeführt.

Nach dieser Operation wurde die Innenseite des Magens gründlich mit warmer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen und 2 ml eines Magensafts (hergestellt durch Einstellen einer 5 %igen wässrigen Lösung von Mannitol auf einen pH-Wert von 3,5 mit 0,15 N Salzsäure) wurden in den Magen gegeben. Dann wurde Aminopyrin über eine femorale Vene in einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht und 30 min danach wurde Aminopyrin kontinuierlich in einer Rate von 6,6 mg/kg/h verabreicht. 45 min nach Beginn der kontinuierlichen Verabreichung von Aminopyrin wurden 2 ml des obengenannten Magensafts auf 37 °C gebracht und in den Magen eingeleitet und nach 15 min entnommen.

Das Entnehmen von Magensaft erfolgte in Intervallen von 15 min, wobei 2 ml jeweils zwischen zwei Entnahmen in den Magen gegeben wurden. Das Totalvolumen von entnommenem Magensaft betrug 5 ml; 2 ml wurden zuerst mit einer Injectionsspritze entnommen, 2 ml Magensaft wurden zuerst in den Magen gegeben und dann wieder entnommen und schliesslich wurden 1 ml in den Magen gegeben und dann entnommen. 2 ml des Magensafts (5 ml) wurden einer quantitativen Bestimmung unterworfen.

Sechzig Minuten nach Beginn der kontinuierlichen Verabreichung von Aminopyrin wurden 0,5 ml Blut aus der Karotid-Arterie entnommen. Danach wurden 0,5 ml Blut zwei Mal entnommen (während der kontinuierlichen Verabreichung von Aminopyrin und am Endpunkt davon).

Die Testverbindung wurde intravenös verabreicht unmittelbar nach der dritten Entnahme von Magensaft. Nach Entnahme des Magensafts und der Blutproben wurde der Magen extrahiert und gewogen, um das Totalgewicht von Magengewebe zu bestimmen.

Dann wurde der Anteil Aminopyrin in der Blutprobe und im Magensaft quantitativ bestimmt und das Volumen von Blutfluss in der mucosen Membran des Magens pro Gramm Magengewebe pro Minute wurde berechnet.

Als Ergebnis zeigte sich, dass die Verbindung A eine signifikante steigernde Wirkung auf den Blutfluss in der mucosen Membran des Magens 15, 30 und 45 min nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg aufwies. Die prozentuale Vergrösserung des Blutflusses erreichte ein Maximum nach 30 min und betrug ca. 50%.

Andererseits wurde Cetraxat-Hydrochlorid, eine Verbindung mit bekannter Blutfluss steigernder Wirkung in gleicher Weise wie oben beschrieben getestet und zeigte eine signifikante Blutfluss steigernde Wirkung nach 15 und 30 min nach intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 20 mg/kg.

Der prozentuale Anteil der Vergrösserung des Blutflusses betrug jedoch hier ca. 35 % nach 15 und nach 30 min.

Einfluss auf die Erholungszeit nach gesenkter Durchblutung in der mucosen Membran des Magens nach Blutentnahme.

Männliche Wistar-Ratten (Gewicht 250-280 g) wurden während 24 h gefastet und der Blutfluss in der mucosen Membran des Magens wurde nach der Aminopyrin-Clearance Methode wie oben beschrieben unter Urethan-Anästhesie ermittelt. Nach Bestimmung des Blutflusses wurde eine Blutprobe in einem Anteil, äquivalent zu 3 % Körpergewicht entnommen und 5 min später wurde die Blutprobe wieder zurückgeführt. Der Blutfluss wurde dann bestimmt in einem Intervall von 15 min. Die Testverbindung wurde intravenös 15 min nach 'der (Blutentnahme verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle 4 wiedergegeben.

Wie daraus ersichtlich ist, weist die Verbindung C eine signifikante Wirkung auf'.die Erholungszeit nach Senkung des Blutflusses in der mucosen Membran des Magens durch Blutentnahme auf.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11 648022

TABELLE 4

Wirkung auf die Erholungszeit nach Senkung des Blutflusses in der mucosen Membran des Magens durch Blutentnahme

Testverbindung Dosis Anzahl Blutfluss in der mucosen Membrane (%)

mg/kg Ratten 0 15 min 30 min 45 min 60 min

Kontrolle 3 ' 100 59,0+15,3 50,5+28,3 50,7+32,8 58,0+40,5

Verbindung C 10 3 100 88,4+36,9 92,7+23,5 98,2+10,2* 101,4+ 8,8

Mittel ± Standardwert *p < 0,05

Antihypertensive Wirkung

Katzen mit 3-5 kg Körpergewicht wurden durch intra- 15 peritoneale Verabreichung von Urethan in einer Dosis von 1,5 g/kg anästhesiert. Die Testverbindung wurde durch einen Katheter in eine femorale Vene verabreicht und der Blutdruck wurde gemessen mit einem Druckaufnehmer, welcher durch einen Katheter in die femorale Arterie eingeführt 20

wurde.

Jede der Verbindungen A und B weist Blutdruck senkende Wirkung in einem Ausmass von 50-70 mmHg bei einer Dosis von 5-10 mg/kg auf. Die Blutdruck senkende Wirkung dauert während mehr als 2 h an. 25

Einwirkung auf gastrische Sekretion

Der Pylorus von männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 180-200 g) welche während 24 h gefastet wurden, wurde unter Ätheranästhesie mit einer Ligatur versehen und unmittelbar danach wurden die Testverbindungen in das Duodenum verabreicht. 5 h nach dieser Verabreichung wurden die Ratten getötet und der Magensaft wurde entnommen. Das Volumen und der pH-Wert von Magensaft und das Ausmass von Säuresekretion wurde dann bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben. Wie daraus ersichtlich ist, weist die Verbindung C eine Hemmwirkung auf gastrische Sekretion auf die vergleichbar ist mit derjenigen von Prop-anthelin-Bromid, jedoch höher als diejenige von Cimetidin.

TABELLE 5

Hemmwirkung auf gastrische Sekretion

Testverbindung

Dosis mg/kg

Anzahl Ratten

Volumen des Magensafts (ml)

Prozentuale Anteil von Hemmung Sekretion [X Eq.

Prozentuale Hemmung %

Kontrolle

Verbindung C

Propanthelin-Bromid

Cimetidin

25

25 25

10 10

10 10

3,36+1,14 1,54+0,58**

54,2

288,1 + 12,69 126,0+ 40,42**

1,46+0,63*** 56,5 2,26+0,85 32,7

56,3

118,8+ 63,51** 58,8 136,6+ 74,19* 52,6

Mittelwert ± Standardabweichung **p < 0,01

*p < 0,05

Beispiele für Zubereitungen 1. Granulat

Verbindung A 200 mg

Lactose 500 mg

Mais-Stärke 280 mg

Hydroxypropylcellulose 20 mg

1000 mg pro Pack Dieses Granulat wurde in herkömmlicher Weise hergestellt.

60

Tabletten

Verbindung A

100

mg

Lactose

85

mg

Kristalline Cellulose

50

mg

Hydroxypropylcellulose

30

mg

Talk

4

mg

Magnesiumstearat

1

mg

270

mg

Die Tabletten wurden in herkömmlicher Weise hergestellt.

648022

12

3. Kapseln

Verbindung B 200 mg

Lactose 100 mg

Kristalline Cellulose 18 mg

Magnesiumstearat 2 mg

400 mg pro Kapsel Die Kapseln wurden in herkömmlicher Weise hergestellt.

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