CH648023A5 - 4'-(9-acridinylamino)methansulfon-m-anisidid-gluconat und dieses enthaltende mischungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gluconatsalz von 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m-anisidid und dieses enthaltende Mischungen. Sie besitzen die vorteilhafte Hemmwirkung auf das Tumorwachstum der freien Base und sind dazu unerwartet gut wasserlöslich, wodurch die Herstellung von Dosisformen ermöglicht wird, die geeignet sind zur intravenösen Verabreichung.
Das Acridin-Derivat 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon--m-anisidid wurde beschrieben durch Cain, et al. in Europ. J. Cancer 10; 539-549 (1974) als Verbindung mit signifikanter Hemmwirkung auf das Tumorwachstum bei tierischen Tumorsystemen. In der Zwischenzeit wurde diese Verbindung der klinischen Prüfung unterzogen und ergab bisher vielversprechende Resultate. Der Einfachheit halber wird die Verbindung in der nachstehenden Beschreibung mit der Abkürzung m-AMSA bezeichnet.
Wenn ein Mittel mit Antitumorwirkung wie m-AMSA zur Verabreichung am Menschen verwendet wird, so besteht die hauptsächliche Einschränkung meistens in der Löslichkeit des Wirkstoffs, welche dadurch primär bestimmend ist für die Verabreichungsart. So kann z.B. eine wasserlösliche Verbindung intravenös verabreicht werden, während eine wasserunlösliche Verbindung auf andere Formen paranteraler Verabreichung, wie intramuskulär oder subcutan limitiert ist. Ein therapeutisch wirksames Mittel mit Wasserlöslichkeit erleichtert ebenfalls die Herstellung von oral und nicht-intravenös parenteral zu verabreichenden Dosierungen für den Menschen. Es ist demzufolge ein entscheidender Vorteil,
wenn ein therapeutischer Wirkstoff wasserlöslich ist, insbesondere wenn mani berücksichtigt, dass der direkteste Weg zum Erreichen therapeutisch wirksamer Konzentrationen eines Wirkstoffs im Blut in der intravenösen Verabreichung besteht.
Die freie Base von m-AMSA ist in Wasser nur sehr begrenzt löslich und kann demzufolge nicht als solche für intravenöse Verabreichung verwendet werden. Es werden Versuche unternommen, um Säureadditionssalze herzustellen zur Überwindung dieser Löslichkeitsprobleme, die beschriebenen Monohydrochloride und Monomethansulfonate erwiesen sich jedoch ebenfalls als ungenügend wasserlöslich für klinische Verwendung. Die Formulierung, die heute klinisch verwendet wird, besteht in zwei sterilen Flüssigkeiten, die unmittelbar vor Verwendung gemischt werden. Eine Lösung von m-AMSA in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid ist in einer Ampulle enthalten. Eine weitere Ampulle enthält eine wässerige Lösung von Milchsäure als Verdünnungsmittel. Nach Mischen wird die erhaltene m-AMSA-Lösung intravenös durch Infusion verabreicht.
Die heute verwendete klinische Formulierung kann intravenös verabreicht werden, sie weist jedoch einige Nachteile auf. Zusätzlich zu den Schwierigkeiten bei Herstellung und Verabreichung der Dosierungsform enthält sie Dimethyl-acetamid als Trägerstoff. Dimethylacetamid zeigte jedoch in Tierversuchen verschiedene toxische Symptome und kann demzufolge als pharmazeutischer Trägerstoff ungeeignet sein.
Es ist deshalb Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wasserlösliche, stabile, therapeutisch verwendbare Formen von m-AMSA zur Verfügung zu stellen, welche intravenös (und auch auf anderen Verabreichungswegen) verabreicht werden können und welche keine Verwendung von Dimethylacetamid als pharmazeutischen Trägerstoff notwendig machen. Diese Aufgabe wird durch das kristalline Gluconatsalz von
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m-AMSA und durch dieses enthaltende wasserlösliche Gemisch gelöst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit das kristalline Gluconatsalz von m-AMSA. Dies ist ein neues wasserlösliches Säureadditionssalz von m-AMSA, welches nach Rekonstitution mit sterilem Wasser oder einem sterilen wässerigen Träger intravenös verabreicht werden kann und welches keine der bekannten Nachteile aufweist, wie sie in den bisherigen intravenösen Formen dieses Wirkstoffs vorhanden waren. Vorzugsweise handelt es sich dabei um das kristalline Monogluconatsalz von m-AMSA.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein stabiles, festes, wasserlösliches Gemisch zur Rekonstitution einer stabilen Lösung von m-AMSA mit Wasser oder einem wässerigen Träger, enthaltend ein Gemisch von 1 mol m-AMSA-Gluconatsalz pro 1-3 mol einer organischen Verbindung aus der Gruppe von Gluconsäure, Gluconolacton oder Gemischen davon.
Ebenfalls umfasst werden die in den Ansprüchen 4-15 beschriebenen Verfahren zur Herstellung des oben beschriebenen Säureadditionssalzes und des Gemisches.
Von den angefügten zwei Figuren bedeutet Fig. 1 das Infrarotspektrum des kristallinen Gluconatsalzes in der KBr-Tablette. Fig. 2 zeigt das Infrarotspektrum eines typischen wasserlöslichen Gemischs in der KBr-Tablette.
Viele herkömmliche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von m-AMSA sind nur schwach wasserlöslich und deshalb für intravenöse Verabreichung beim Menschen ungeeignet. Dies geht aus Literaturzitaten für Hydrochlorid und Methansulfonat hervor, sowie aus Löslichkeitsversuchen, wie sie von uns mit Salzen wie Levulinat, Citrat und Lacto-bionat durchgeführt wurden.
Bei Untersuchen der Löslichkeitseigenschaften von m-AMSA-Säureadditionssalzen wurde unerwarteterweise gefunden, dass ein bestimmtes kristallines Salz von m-AMSA eine signifikant vergrösserte Wasserlöslichkeit bei Zimmertemperatur aufwies und demzufolge für intravenöse Dosisformen geeignet war. Das neue Monogluconat-Salz von m-AMSA der vorliegenden Erfindung weist eine Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur von ca. 25 mg/ml auf. Dieses Gluconat-Salz weist ebenfalls annehmbare Stabilität auf sowohl als kristalliner Feststoff wie als wässerige Lösung nach Rekonstitution.
Die erfindungsgemässe Herstellung des kristallinen Gluconatsalzes von m-AMSA erfolgt nacheinander durch
(a) Bilden einer Lösung von m-AMSA und einer organischen Säure oder einem Vorläufer davon, aus der Gruppe von Gluconsäure (D-Gluconsäure), Gluconolacton (D-Glu-consäure-5-Iacton) und Gemischen davon in einem inerten wässerigen polaren organischen Lösungsmittel, wobei das molare Verhältnis von organischer Säure zu m-AMSA von 1:1 bis 2:1 beträgt; und
(b) Kristallisieren des gewünschten Gluconat-Salzes aus der so hergestellten Lösung.
Die Wahl des inerten polaren organischen Lösungsmittels zur Solubilisierung von m-AMSA-Base ist nicht kritisch und Beispiele für geeignete Lösungsmittel liegen für den Fachmann auf der Hand. Bevorzugt werden polare Alkohole und Ketone wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Aceton, n-Butanol, 2-Butanon, n-Pentanol, n-Hexanol, Di-äthylenglykol, Methylisobutylketon, 3-Pentanon, usw. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Äthanol. Das Lösungsmittelsystem sollte einen kleinen Anteil Wasser (z.B. ca. 0,5 %) enthalten, welches entweder zum organischen Lösungsmittel gegeben werden kann oder in Form von wässeriger Gluconsäure- oder Gluconolacton-Lösung zugefügt wird.
Zur Salzbildung wird Gluconsäure an sich oder Gluconolacton verwendet, welches in wässeriger Lösung zu Gluconsäure hydrolysiert. Gluconsäure ist in einer gut definierten kristallinen Form schwer herstellbar und deshalb wird Gluconsäure meistens in Form von 50% wässeriger Lösungen in s den Handel gebracht. Andererseits ist Gluconolacton ein gut definiertes kristallines Material, welches in wässeriger Lösung leicht zu Gluconsäure hydrolysiert.
Da kristallines Gluconolacton leicht erhältlich ist, wird es bevorzugt für die Herstellung des Gluconat-Salzes ver-io wendet. Das Gluconolacton kann zu einer wässerigen Lösung des polaren organischen Lösungsmittels zur Bildung der Gluconsäure gegeben werden, oder es kann in Form einer wässerigen Lösung zum organischen Lösungsmittel gegeben werden.
is Die Wahl einer geeigneten Temperatur zur Auflösung ist nicht kritisch und kann zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittelsystems liegen. Vorzugsweise liegt die Temperatur in der Gegend von Zimmertemperatur oder höher. Es wurde gefunden, dass die Löslichkeit 2o am grössten ist bei Rückflusstemperatur.
Die Gluconsäure oder das Gluconolacton wird im molaren Verhältnis von 1-2 Molen pro Mol m-AMSA-Base verwendet werden. Die beste Qualität des Produkts erhielt man jedoch bei Verwendung von äquimolaren Anteilen von 25 m-AMSA und organischer Säure.
Nach Bilden einer Lösung von m-AMSA und der Säure wird vorzugsweise vor der Kristallisation filtriert. Anschliessend wird in herkömmlicher Weise kristallisiert, um das gewünschte Gluconat-Salz zu erhalten. Impfkristalle des Glu-3o conatsalzes können zum Reaktionsgemisch gegeben werden, um die Kristallisation zu starten und/oder die Ausbeute zu vergrössern. Nach Abtrennen wird das kristalline Salz gewaschen (z.B. mit Äthanol) und in herkömmlicher Weise getrocknet. Durch Umkristallisieren (z.B. aus Äthanol), erhält 35 man ein Produkt in hochreiner Form.
Ein erfindungsgemässes stabiles, festes, wasserlösliches Gemisch, geeignet zur Rekonstitution von stabilen Lösungen von m-AMSA, mit Wasser oder einem wässerigen Träger, enthält 1 mol m-AMSA Monogluconatsalz pro 1-3 molen 40 organischer Verbindung aus der Gruppe von Gluconsäure, Gluconolacton oder Gemischen davon.
Das beschriebene Gemisch kann in Form eines getrockneten oder lyophilisierten Produktes verwendet werden, vorzugsweise jedoch als lyophilisiertes Gemisch. Das Gemisch 45 kann leicht und schnell mit sterilem Wasser oder einem sterilen wässerigen Träger rekonstituiert werden und liefert eine Lösung von 1 m-AMSA zu mindestens 5 mg/ml mit ausgezeichneter Stabilität.
Die Herstellung eines wasserlöslichen Gemischs erfolgt so vorzugsweise durch herkömmliche Lyophilisation. Auf diese Weise wird eine wässerige Lösung von m-AMSA und einem Überschuss Gluconsäure oder einer Quelle von Gluconsäure (d.h. eine organische Säure, welche in Wasser zu Gluconsäure hydrolysiert) gebildet und diese Lösung wird dann in 55 herkömmlicher Weise lyophilisiert, wobei das gewünschte feste Produkt erhalten wird.
Die Gluconsäure (oder Äquivalent) wird in einem molaren Verhältnis von 2-4 Molen (insbesondere von ca. 2,5 Molen) pro Mol m-AMSA-Base verwendet. Da Gluconsäure 60 in gut definierter kristalliner Form nicht erhältlich ist, wird vorzugsweise kristallines Gluconolacton verwendet. Das Gluconolacton hydrolysiert in Wasser rasch zu freier Gluconsäure. Während dem Lyophilisieren wird Gluconsäure mindestens teilweise in Gluconolacton umgewandelt. Das lyo-65 philisierte Produkt enthält demzufolge ein Gemisch des Monogluconat-Salzes von m-AMSA mit 1-3 Molen überschüssiger Gluconsäure, wobei diese Gluconsäure teilweise als solche und teilweise in Form von Gluconolacton vorliegt.
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Nach Bilden der wässerigen Lösung von m-AMSA und Säure wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise vor Lyophili-sieren filtriert. Die Lyophilisation kann dann in herkömmlichen Lyophilisatoren durchgeführt werden. Bevorzugte Parameter für die Lyophilisation sind die folgenden:
Vorgefrieren bei —55°C;
Einfrieren bei —50°C während 2 Stunden;
Sublimation bei —40°C während ca. 68 Stunden bei einem Druck von ca. 4 X 10~2 mm Hg; Trocknen bei +30°C während ca. 48 Stunden.
Das kristalline Gluconat-Salz und das wasserlösliche Gemisch der vorliegenden Erfindung weisen im wesentlichen dieselben Antitumor-Eigenschaften wie die bekannten m--AMSA-Formen auf. Infolge ihrer hohen Wasserlöslichkeit sind sie jedoch geeignet für die Herstellung von Dosierungsformen für intravenöse Verabreichung, welche nicht unerwünschte pharmazeutische Trägerstoffe wie Dimethylacetamid enthalten. Das Salz und das Gemisch können ferner verwendet werden zur Herstellung von trocken-gefüllten oder mit lyophilisiertem Produkt gefüllten Ampullen zur Rekonstitution mit sterilem Wasser oder sterilem wässerigem Träger. Ein bevorzugter Träger für Rekonstitution des Gluco-nat-Salzes ist wässerige Gluconsäure.
Das m-AMSA-Salz und das Gemisch der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung oraler oder nicht-intra-venöser parenteraler Dosierungsformen ebenso verwendet werden wie zur Herstellung der bevorzugten intravenös verabreichbaren Produkte. Salz und Gemisch weisen gute Stabilität auf sowohl in fester Form als in wässeriger Lösung und sind genügend wasserlöslich, um die Verabreichung einer wirksamen Dosis von m-AMSA in relativ kleinem Volumen von parenteraler Lösung zu ermöglichen (bolus i.V. Injektionen).
Bei der Behandlung von Mammatumoren können Salz und Gemisch der vorliegenden Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden, bevorzugt jedoch parenteral in Dosierungen (eingestellt auf Anteil m-AMSA-Base) und Verabreichungszeiten wie sie in der Literatur beschrieben werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung mehr erläutern.
Beispiel 1
Herstellung von m-AMSA Monogluconat-Salz
Delta-gluconolacton (0,89 g; 0,005 Mol) wurde gelöst in 0,5 ml Wasser. m-AMSA-Base (1,95 g; 0,005 Mol) und 100 ml Äthanol wurden zugegeben und das Gemisch wurde dann während kurzer Zeit rückflussiert, d.h. ca. 5-10 Minuten. Die resultierende Lösung wurde über Nacht stehen gelassen, wobei sich ein kristalliner Feststoff ausschied. Das Produkt wurde aus 100 ml Äthanol umkristallisiert und man erhielt 1,10 g kristallines m-AMSA-Monogluconat-Salz.
Eigenschaften des Gluconat-Salzes: m-AMSA-Gehalt durch U.V. = 62,6% (theoretischer Gehalt ist 66,6%);
Gluconsäure-Gehalt durch U.V. = 36,9%; Gluconolacton-Gehalt durch U.V. = 1,1%.
Löslichkeit in Wasser: 30 mg/ml bei 50-60°C;
25 mg/ml bei Zimmertemperatur.
Bei Auflösung in Wasser in einer Konzentration von 7,1 Hg/ml, zeigte das Gluconat-Salz Ultraviolett-Absorptions-banden bei 208 nm (O.D. = 0,527), 247,5 nm (O.D. = 0,567), 263 nm (O.D. = 0,425) und 412 nm (O.D. = 0,121).
Fig. 1 zeigt das Infrarotspektrum des Gluconat-Salzes bei Tablettieren in KBr.
Beispiel 2
5 Herstellung von m-AMSA, wasserlösliches Gemisch (zur Herstellung von 75 mg m-AMSA Ampullen).
10
15
Formel pro Phiole pro Liter Ansatz m-AMSA-Base
75 mg
5 g
Gluconolacton
(Gluconsäure-8-lacton
93,46 mg
6,23 g
Wasser für Injektion q.s. auf 15 ml q.s. auf 1 lit.
20 1)
25
2) 30 3)
4)
35
40
45
50
Herstellungsvorschriften (für 1 Liter Ansatz): Herstellung einer 10% Lösung von Gluconolacton:
— Abwägen von 10 g Gluconolacton.
— Unter Umrühren Zugabe des Lactons in einen Glasbehälter, enthaltend 80 ml Wasser zur Injektion. Rühren bis zur vollständigen Auflösung.
— q.s. auf 100 ml mit Wasser zur Injektion.
— Rühren während 5 min.
Diese Lösung wird nach 24 Std. Stehenlassen bei Zimmertemperatur weiter verwendet.
Abwägen von 5 g m-AMSA-Base.
In einem geeigneten Glasbehälter, enthaltend 600 ml Wasser zur Injektion werden unter Umrühren 25 ml der 10% Gluconolacton-Lösung zugegeben.
Unter kräftigem Umrühren werden langsam 5 g m-AMSA-Base in den Glasbehälter gegeben. Es wird während 30 min weitergerührt.
Unter Umrühren werden 20 ml der 10% Glucono-lacton-Lösung zum Reaktionsgemisch gegeben und während 30 min weitergerührt.
Schliesslich wird der Rest (17,3 ml) der 10% Glucono-lacton-Lösung zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses bis zur vollständigen Auflösung weitergerührt, q.s. auf 1 Liter mit Wasser zur Injektion.
Filtrieren durch einen 0,22 [i-Filter mit Stickstoff-Druck. Abfüllen der Lösung in 30-38 ml grosse Ampullen (15 ml Lösung pro Ampulle). Teilweise Einfügen von roten Butyl-Lyophilisations-Zapfen.
Gefriertrocknen der Ampullen bei folgenden Parametern: bei — 55°C;
Vorgefrieren bei —50°C während 2 Stunden bei —40°C während ca. 68 Stunden und bei einem Druck von ca. 4X 10~2 mm Hg; bei +30°C während ca. 48 Stunden. Verschliessen und Versiegeln der Ampullen im Vakuum oder in Stickstoffatmosphäre.
Zur Rekonstitution werden 20 ml Wasser zur Injektion pro Ampulle verwendet.
5)
6)
7)
8)
9)
10)
Frieren Sublimation Trocknen
11)
55 12)
Eigenschaften des lyophilisierten Gemisches: Rekonstitutionszeit mit 20 ml Wasser = 4-5 min 60 pH der Lösung: 3,65
Analyse des lyophilisierten Produkts:
von 0,172 g Gesamtgewicht entfielen ca. 72 mg auf m-AMSA, ca. 93 mg auf die gesamte Gluconsäure (poten-tiometrisch), wovon ca. 40 mg in Form von S-Glucono-65 lacton vorlag (gaschromatographisch).
Verunreinigungen waren unterhalb der Erfassungsgrenze. % H20 (K.F.) = 0,8.
Die Stabilität von mit Wasser rekonstituiertem Produkt
5
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ist während 24 Std. befriedigend. Eine beeinträchtigte Wirksamkeit war kaum feststellbar und es konnten ebenfalls keine Verunreinigungen bemerkt werden.
Bei Auflösung in Wasser bei einer Konzentration von 12,17 ng/ml zeigte das lyophilisierte Gemisch Ultra- s violett-Absorptionsbanden bei 209 nm (O.D. = 0,607), 247,5 nm (O.D. = ,0,607), 266 nm (O.D. = 0,534), 413 nm (O.D. = 0,145) und 435 nm (O.D. = 0,143). Fig. 2 zeigt das Infrarotspektrum des lyophilisierten Gemischs, tablettiert in KBr.
v
2 Blätter Zeichnungen
Claims (15)
1. Das kristalline Gluconatsalz von 4'-(9-Acridinyl-amino)methansulfon-m-anisidid.
2. Stabiles, festes, wasserlösliches Gemisch zur Rekon-stitutioni einer stabilen Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid mit Wasser oder einem wässerigen Träger, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch 1 mol 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m-anisidid-gluconatsalz pro 1-3 molen einer organischen Verbindung aus der Gruppe von Gluconsäure, Gluconolacton oder Gemischen davon, enthält.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Gemisch nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 mol 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m-anisidid-gluconatsalz pro 1,5 mol organischer Verbindung enthält.
4. Verfahren zur Herstellung von kristallinem Gluconatsalz von 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m-anisidid gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nacheinander
(a) eine Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m--anisidid und einer organischen Verbindung aus der Gruppe von Gluconsäure, Gluconolacton oder Gemischen davon in einem inerten, wässerigen, polaren organischen Lösungsmittel herstellt, wobei das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu 4'-(9-Acridinylamino)methan-sulfon-m-anisidid von 1:1 - 2:1 beträgt; worauf man
(b) das gewünschte Gluconatsalz aus der so hergestellten Lösung kristallisiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete organische Verbindung Gluconolacton ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete organische Verbindung Gluconsäure ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 1 mol organischer Verbindung pro mol 4'-(9-Acridinyl-amino)methansulfon-m-anisidid verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Äthanol ist.
9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) bei Rückflusstemperatur durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (a) gebildete Lösung vor Kristallisation gefiltert wird.
11. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, festen, wasserlöslichen Gemisches zur Rekonstitution einer stabilen Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)methansulfon-m-anisidid mit Wasser oder einem wässerigen Träger gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine wässerige Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)methan-sulfon-m-anisidid und einer organischen Verbindung aus der Gruppe von Gluconsäure, Gluconolacton und Gemischen davon bildet, wobei das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu 4'-(9-Acridinylamino)methan-sulfon-m-anisidid von 2:1 - 4:1 beträgt; worauf man
(b) die so erhaltene wässerige Lösung lyophilisiert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Verbindung Gluconolacton ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von organischer Verbindung zu 4'-(9-AcridinyIamino)methansulfon-m-anisidid 2,5:1 beträgt.
14. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Lösung aus Schritt (a) vor Lyo-philisieren filtriert wird.
15. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Lösung im Schritt
(a) durch Umsetzen von 5 g 4'-(9-Acridinylamino)methan-sulfon-m-anisidid mit 6,23 g Gluconolacton pro 1 Lösung erhalten wird.
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