CH648826A5 - Verfahren zur herstellung von kristallinem prostaglandin f2alpha von einem schmelzpunkt ueber 35 c. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von kristallinem prostaglandin f2alpha von einem schmelzpunkt ueber 35 c. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem, stabilem Prostaglandin f2„ mit einem Schmelzpunkt über 35°C aus verunreinigtem Prostaglandin mit einem Prostaglandin Gehalt von 50-98%.
Prostaglandin F2fi (weiterhin als PGF2„ benannt) ist als ein in der Funktion des lebenden Organismus eine bedeutende Rolle spielender Naturstoff bekannt und ist dadurch ein wichtiger Arzneimittelgrundstoff. Die Totalsynthese des Stoffes ist seit langem bekannt (J. Am. Chem. Soc. 93, 7319 [1971]). Zur Zeit der ersten Synthese war der hergestellte Stoff noch ein farbloses Öl. Seitdem wurden auch andere Verfahren zur Herstellung des Stoffes ausgearbeitet.
Das durch verschiedene Verfahren hergestellte PGF2,( ist ein farbloses Öl, eine Wachs-artige Masse, die aus Äther schwer zu kristallisieren ist. Das so erhaltene kristalline PGF,.. schmilzt bei 30-35°C (J. Org. Chem. 34, 3552 [1969]). Der Stoff ist aber stark hygroskopisch und geht bei Raumtemperatur in einem offenen Gefäss leicht in eine Schmelze hinüber.
PGF2a wird in der Therapie weltweit in Form einer Injektionslösung verwendet, zur weiten therapeutischen Verwendung ist die Injektionsform an sich nicht genügend. Es wurde notwendig, auch andere feste Arzneimittelpräparatformen auszuarbeiten. Diese Arbeit v/ar aber stark gehindert durch die Tatsache, dass'PGF^ während Arzneimittelformulierungsoperationen ein schwer zu behandelndes Öl oder ein wachsartiger Stoff ist, dessen biologische Aktivität schon bei Raumtemperatur schnell vermindert wird; der Stoff ist also unstabil.
Das Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung eines Verfahrens, durch welches aus einem 50-98% Prostaglandin F2a enthaltenden verunreinigten PGF2a ein stabiles, in der pharmazeutischen Industrie verwendbares PGF2a hergestellt werden kann. Es wurde nun überraschend gefunden, dass gemäss unserer Erfindung nicht nur die Verunreinigungen in dem Ausgangsstoff einfach entfernt werden konnten, sondern auch eine neue Kristallmodifikation des PGF2c[ mit einem Schmelzpunkt über 35°C (etwa 50-51 °C) hergestellt werden konnte. Diese neue Kristallmodifikation war überraschenderweise viel stabiler als die bisher bekannte Kristallmodifikation des PGF2(Z, das bei 30°C schmilzt und es wurde ermöglicht, durch die Verwendung des neuen PGF2a eine stabile entweder feste oder flüssige Arzneimittelform durch in der Arzneimittelherstellung übliche Methoden herzustellen.
Gemäss der Erfindung geht man so vor, dass man das 50-98% Prostaglandin F2a enthaltende verunreinigte PGF2tt in — auf das Gewicht des zugegebenen verunreinigten PGF2ci berechnet — 3-7 Gewichtsteilen, 1-1,5 Äquivalente von Alkali-Hydroxid, -Carbonat, -Bicarbonat enthaltendem Wasser löst,
die erhaltene wässrige Lösung zwecks Entfernung der nicht saueren Verunreinigung mit einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel extrahiert,
die extrahierte wässrige Lösung mit Wasser auf 1,25-30 g Prostaglandin F2a/Liter Konzentration verdünnt, den pH der Lösung durch die Zugabe einer Säure oder eines sauren Salzes einer mehrbasigen Säure auf 4-6 einstellt und die ausgeschiedenen Verunreinigungen entfernt,
in der erhaltenen wässrigen reinen Lösung pro Liter 0,05-0,2 kg Natrium-chlorid löst, den pH der Lösung durch die Zugabe einer Säure oder eines sauren Salzes einer mehrbasigen Säure auf 2-4 einstellt und die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert,
aus dem organischen Extrakt das Wasser entfernt und das Gemisch einengt,
den eingeengten Rückstand in einem wasserfreien niederen Alkanol löst, dann bis zu 5-20% Alkanol-Gehalt einengt und kristallisiert, die erhaltene Kristallmasse in einem niederen Äther, Ester, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, bzw. in einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff suspendiert, dann die Kristalle in einer Menge von höchstens 50% des PGF2ct Gehaltes der Lösung von der Mutterlauge trennt.
Bei der Lösung des verunreinigten PGF2ft verwendet man 1-1,5 Äquivalente von Alkali-hydroxid, -Carbonat, oder -Bicarbonat, vorzugsweise die entsprechenden Natriumderivate oder andere Alkaliverbindungen wie z.B. Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, usw.
Die nicht sauren Verunreinigungen werden aus der erhaltenen wässrigen Lösung durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel entfernt. Zur Extraktion werden als organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel verschiedene Lösungsmittel s
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eingesetzt, wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, oder ein beliebiges Gemisch derselben, wie Petrol-äther, Benzin, Benzol oder halogenierte Derivate derselben wie Dichlormethan, Chloroform, oder Chlorbenzol, Äther wie Diäthyläther, Ester wie Äthylacetat. Jedes organische Lösungsmittel ist geeignet, das mit Wasser nicht unlimitiert mischbar ist und das unter den Bedingungen der Extraktion — also unter milden basischen Umständen in Gegenwart von Wasser — stabil ist und mit dem PGF2tt nicht reagiert.
Die extrahierte wässrige Lösung wird mit Wasser auf eine Konzentration von 1,25-30 g Prostaglandin F2a/Liter verdünnt und der pH der Lösung wird durch die Zugabe von einer Säure oder eines sauren Salzes einer polybasi-gen Säure auf 2-4 eingestellt. Obwohl nach unseren Untersuchungen der oben angegebene ganze Konzentrations- und pH-Bereich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeignet ist, ist es vorteilhaft, eine Konzentration von etwa 5 g Prostaglandin F2n/Liter und einen pH-Wert von 5-5,3 einzustellen. Zur Einstellung des pH-Wertes, also zur Ansäuerung des Reaktionsgemisches können Säuren oder saure Salze von mehrbasigen Säuren eingesetzt werden. Als Beispiel können Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure bzw. saure Salze der Schwefelsäure und Phosphorsäure wie Natrium- und Kalium-bisulfat und Ka-lium-di-Wasserstoff-phosphat erwähnt werden. Man kann aber alle solche saure Reagenzien verwenden, die stark sauer und im Wasser gut löslich sind und mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln aus wässriger Lösung nicht extrahierbar sind. Diejenigen sauren Reagenzien, die zwar den obigen Kriterien entsprechen aber das PGF2a angreifen, z.B. die Doppelbindung oder die Hydroxygruppen oxydieren, können in dem erfindungsgemässen Verfahren nicht verwendet werden. Falls die extrahierte wässrige Lösung mehr als auf 5 g/Liter verdünnt wird, erhält man zwar ein reines Produkt aber das Verfahren ist mit grossem Materialverlust verbunden. Über einer Konzentration von 5 g/ Liter werden zwar die Verluste vermindert, aber die Reinheit des Produktes wird verschlechtert.
Infolge der Ansäuerung scheiden sich aus der früher homogenen Lösung die saueren Verunreinigungen in Form einer festen Phase aus. Diese werden von der wässrigen Phase durch Sedimentierung, Filtrierung oder Schleuder-verfahren zweckmässig getrennt. Vorteilhaft trennt man die Phasen durch Filtrierung, die durch ein Vakuumfiltrierappa-rat oder durch Pressfilter mit Verwendung von Überdruck durchgeführt werden kann.
In der von den ausgefallenen Verunreinigungen befreiten wässrigen Lösung wird Natriumchlorid gelöst und der pH wird wie oben angegeben mit sauren Reagenzien auf 2-4 eingestellt. Infolge der Ansäuerung scheidet sich aus der Lösung reines PGF2a aus. Das reine PGF2l( wird vorteilhaft so isoliert, dass man das heterogene Reaktionsgemisch mit dem oben beschriebenen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert und der Extrakt von Wasser befreit und das Lösungsmittel wird bevorzugt in Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird zur Herstellung von kristallinem PGF2ri von hohem Schmelzpunkt in einem wasserfreien niederen Alkanol gelöst, die erhaltene Lösung wird bis zum 5-20% Alkanol-Gehalt eingeengt, und die Lösung wird gegebenenfalls aus einem niederen Äther, Ester, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder halogenierten Derivaten derselben in einer Menge von höchstens 50% des PGF2f(-Gehaltes der Lösung kristallisiert.
Als wasserfreie niedere Alkanole kommt jeder Alkanol mit einer 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe in Frage. Man kann z.B. in Methanol, Äthanol, n- und iso-Propanol, n-, sec.-, i.-, und tert. Butanol arbeiten. Bevorzugt kristallisiert man aus Äthanol. Als niedere Äther, Ester, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und deren halogenierte Derivate verwendet man bevorzugt Verbindungen mit 1-4 Kohlenwasserstoffatome enthaltenden Alkylgruppen- bzw. Benzolring. Als Beispiel können Diäthyläther, Äthylacetat, Petroläther, Benzol, Toluol, Dichloräthan, Chloroform, Chlorbenzol usw. erwähnt werden. Die Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen können wie oben angegeben werden.
Die eingedampfte alxanolische Lösung kann bei — 15°C bis +30°C kristallisiert werden. Die Kristallisierung kann injiziert werden also Kristallzuwächse können bei niedriger Temperatur gebildet werden und um die Kristallisierung zu beschleunigen wird die eingeengte alkanolische Lösung auf eine höhere Temperatur erhitzt und die Kristallisierung so beendet.
Der Bildung der Kristallzuwächse kann durch das mechanische Schütteln, Rühren und/oder Einführung von Kristallkeimen beigetragen werden. Die ausgefallenen PGF2a Kristalle mit hohem Schmelzpunkt können durch an sich bekannte Methoden wie durch Filtrieren oder Schleuderverfahren getrennt werden.
In dem erfindungsgemässen Verfahren entstehen ausser dem Endprodukt PGF2a enthaltende Mutterlaugen, filtrierte feste Verunreinigungen und wässrige Lösungen. Ein Vorteil des Verfahrens ist die Möglichkeit der Rückgewinnung von dem wertvollen PGF2f; aus den obigen Nebenprodukten, und die Herstellung von PGF2a gleicher Qualität mit hohem Schmelzpunkt durch Isolierung des PGF2rx in Form des verunreinigten PGF2k und durch Wiederholung des erfindungsgemässen Verfahrens mit diesem verunreinigtem Produkt. In dieser Weise kann praktisch der ganze PGF2„ Gehalt des Ausgangsstoffes in das gewünschte Endprodukt überführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellte PGF2,( Kristallmodifikation mit hohem Schmelzpunkt (Schmp.: 50-51 °C) und die bekannte PGF2-< Kristallmodifikation mit einem Schmelzpunkt von 30-35°C wurden Röntgendiffraktions-Untersu-chung untergeworfen. Die Untersuchung wurde durch De-bye-Scherrer Methode, CuKf, Bestrahlung (Lambda: 2 154, 18 pm), 30 kV und 20 mA Erregung durchgeführt. Aufnahmezeit: 3-24 Stunden. Angaben der erhaltenen Pulverdiasramme waren wie folgt:
1
Schmp.:
52°C
Schmp.:
30-35°C
Interferenz
relativ relativ
dhki Pm
dhki Pm
Zahl der
Inten
Inten
Linien
sität
sität
1
1524
100
2045
80
2
1235
10
1028
50
3
904
20
903
10
4
568
20
709
5
5
476
40
563
10
6
454
40
505
80
7
419
90
484
100
8
385
60
396
30
9
353
20
360
20
10
339
10
310
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648826
Aus den Angaben der Untersuchimg geht es hervor, dass die kristallographischen Angaben des PGF2a von den Angaben des bekannten PGF2a mit dem Schmelzpunkt von 30-35°C verschieden sind. Es kann also festgestellt werden,
dass eine neue Kristallmodifikation hergestellt wurde.
Auch die Schmelzwärme des neuen PGF2a mit einem Schmelzpunkt über 35°C und die des bekannten PGF2a von 30-35°C ist unterschiedlich. Die Schmelzwärme des erfin-dungsgemäss hergestellten PGF2a ist 79-88 mJ/mg und die Schmelzwärme des bekannten PGF2a beträgt 10-50 mJ/mg.
Ein günstiger Unterschied kann in der Hygroskopizität der beiden Kristallmodifikationen festgestellt werden. Die bekannte Kristallmodifikation wird bei Raumtemperatur bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75 % binnen 60 Sekunden verflüssigkeit, wogegen das erfindungsgemäss hergestellte PGF2ct unter gleichen Bedingungen binnen etwa 900 Sekunden flüssig wird. Dadurch wird es ermöglicht, aus der neuen Modifikation durch die konventionellen Formulierungsmethoden pharmazeutische Präparate herzustellen. Auch die Stabilität des erfindungsgemässen PGF2a übertrifft die Stabilität des bekannten PGF2tt. Die bekannte Modifikation zeigt in einem hermetisch geschlossenen Gefäss in 6-8 Monaten eine Verminderung des Wirkstoffgehaltes von etwa 10%. Das erfindungsgemäss PGF2a demgegenüber zeigt unter gleichen Umständen keine Verminderung des Wirkstoffgehaltes. Obwohl die zwei Kristallmodifikationen so unterschiedliche physikalische und Stabilitäts-Eigenschaf-ten zeigen, konnte kein Unterschied in der biologischen Wirksamkeit beobachtet werden, die erfindungsgemässe Kristallmodifikation kann deshalb ebenso gut zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden wie die bekannte Modifikation ohne die nachteiligen Eigenschaften der letzten zu zeigen.
Weitere Einzelheiten der Erfindung können den nachstehenden Beispielen entnommen werden, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
330 g öliges, etwa 90% PGFa„ enthaltendes verunreinigtes PGF2(( werden in 1,65 Liter 0,8 molaren Natriumbicar-bonat-Lösung gelöst und die erhaltene Lösung wird zweimal mit 1,65 Liter Äthyl-acetat extrahiert. Die extrahierte wässrige Lösung wird mit Wasser auf 66 Liter verdünnt. Der pH wird durch die Zugabe von 0,45 Liter 2 N Na-trium-bisulfat-Lösung auf 5,17 eingestellt. Die stark opale Lösung wird nach 4 Stunden Stehen durch einen Pressfilter durch zwei Schichten Seitz-Filter filtriert. Man erhält ein reines Filtrat. In dem Filtrat löst man 7 kg Natriumchlorid, worauf die Lösung mit 0,38 L 2 N Natriumbisulfat-Lösung auf pH = 3 angesäuert wird. Als ölige Phase scheidet sich das reine PGF2t[ aus. Das zweiphasige System wird zweimal mit 7 Liter Äthyl-acetat extrahiert, das Wasser wird entfernt und das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 260 g Rückstand.
100 g des Rückstandes werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung lässt man 1 Stunde stehen, und man destilliert in Vacuum so viel Äthanol ab um einen Rückstand von 115 g zu erhalten. Der Rückstand wird mit einem PGF2/i Kristallen mit hohem Schmelzpunkt eingeimpft und die Lösung lässt man bei + 10°C 24 Stunden lang kristallisieren. Im allgemeinen übergeht die Hälfte der Lösung in eine Kristallmasse. Falls noch weniger Kristalle im System vorhanden sind, so kann man bei + 10°C weiter kristallisieren. Nach Kristallisieren von etwa der Hälfte der Lösung kristallisiert man weiter bei 25°C bis zur vollkommenen Ausscheidung der Kristalle. Die erhaltene Kristallmasse wird in 300 ml wasserfreiem Diisopropyläther suspendiert, die Suspension lässt man bei 0°C 1 Tag stehen, unter wasserfreien Umständen filtrieren und trocknen. Man erhält 85 g weisses, kristallines PGF2o. Schmp.: 50°C.
Die Mutterlauge und die Diisopropyläther-Lösungen enthalten weitere PGF2a Mengen. Nach Einengen in Vacuum erhält man weitere Menge von verunreinigtem PGF2(l in öliger Form, das wie oben beschrieben zur Herstellung von kristallinem PGF2(i verwendet werden kann.
Beispiel 2
60 g öliges, etwa 50% PGF2tt enthaltendes, verunreinigtes PGF2,( werden in 0,3 Liter 0,8 molaren Kalium-hydroxyd-Lösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit 0,3 Liter Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Wasser auf 11 Liter verdünnt, und der pH mit 2 N Salzsäure auf 5,1 eingestellt. Die stark opale Lösung wird filtriert und das Filtrat wird durch die Zugabe von weiterer Salzsäure auf pH = 5,1 angesäuert und wieder filtriert. In dem erhaltenen reinem Filtrat werden 1,2 kg Natriumchlorid gelöst, und der pH der Lösung wird mit Salzsäure auf 3 eingestellt. PGF2a scheidet sich als ölige Phase aus der Lösung aus. Diese ölige Phase wird durch zweimalige Extraktion mit 1,2 Liter Äthylacetat entfernt, die Extrakte werden vereinigt, das Wasser wird entfernt und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Man erhält 25,6 g PGF2h als Rückstand.
Aus dem Rückstand erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode noch 21,3 g PGF2a mit einem Schmelzpunkt von 51°C.
Beispiel 3
Man geht vor wie in Beispiel 1 beschrieben mit dem Unterschied, dass die eingeeengte äthanolische Lösung bei 0°C kristallisiert wird. Man erhält 87 g PGF2fj, Schmelzpunkt: 50,5°C.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem, stabilem Prostaglandin von einem Schmelzpunkt über 35°C aus verunreinigtem Prostaglandin F2o mit 50-98% Prostaglandin F2(t-Gehalt, dadurch gekennzeichnet, dass man das 50-98 % Prostaglandin F2r, enthaltende verunreinigte Prostaglandin F2<j in — auf das Gewicht des zugegebenen PGF2a berechnet — 3-7 Gewichtsteilen 1-1,5 Äquivalente Alkali-hydroxid, -Carbonat, -Bicarbonat enthaltendem Wasser auflöst,
die wässrige Lösung zwecks Entfernung der nicht sauren Verunreinigungen mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert,
die extrahierte Lösung mit Wasser auf eine Konzentration von 1,25-30 g Prostaglandin F2n/Liter verdünnt, den pH der Lösung durch die Zugabe einer Säure oder eines sauren Salzes einer mehrbasigen Säure auf 4-6 einstellt und die ausgeschiedenen Verunreinigungen entfernt,
in der erhaltenen reinen wässrigen Lösung pro Liter 0,05-0,2 kg Natriumchlorid auflöst, den pH der Lösung durch die Zugabe einer Säure oder eines sauren Salzes einer mehrbasigen Säure auf 2-4 einstellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert,
den organischen Extrakt vom Wasser befreit und einengt,
den eingeengten Rückstand in einem wasserfreien niederen Alkanol löst, dann bis zu 5-20% Alkohol-Gehalt einengt und kristallisiert, die erhaltene Kristallmasse in einem niederen Äther, Ester, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, bzw. in einem halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff suspendiert, dann die Kristalle in einer Menge von höchstens 50% des PGF2ti Gehaltes der Lösung von der Mutterlauge trennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel extrahierte wässrige Lösung mit Wasser auf eine Konzentration von 5 g Prostaglandin F2a/Liter verdünnt und den pH derselben auf 5,1 einstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den durch das Einengen des wasserfreien organischen Extraktes erhaltenen Rückstand in Äthanol löst.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingeengte alkanolische Lösung bei —15 bis +30°C kristallisiert.
5. Kristalline, stabile, über 35°C schmelzende Prostaglandin F2., Kristallmodifikation, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
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