CH649080A5 - 5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. - Google Patents
5h-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamide als mittel zur prophylaxe und behandlung von zerebraler leistungsinsuffizienz. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonamide als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von zerebraler Leistungsinsuffizienz, insbesondere von Gedächtnisstörungen, sowie pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten.
Als Nootropicum, z.B. zur Behandlung des hirnorgani-schen Psychosyndroms und von Folgezuständen von Hirntraumen oder Apoplexie, hat Piracetan (BAN, DCF, chemische Bezeichnung 2-Oxo-l-pyrrolidinacetamid), grosse medizinische Bedeutung erlangt. Derivate und weitere Verwandte von Piracetam befinden sich in klinischer Prüfung. Eine der auffälligsten Wirkungen von Nootropica vom Typus des Piracetam im Rahmen der für die Auffindung solcher Stoffe (Screening) üblichen Tierversuche ist ihre Fähigkeit, frisch erworbene Informationen gegen die amnesiogene Wirkung von zerebralem Elektroschock schützen zu können. Piracetam wie auch alle Derivate, die bis jetzt in klinische Prüfung gelangten, besitzen diese Fähigkeit.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Carbamazepin (BAN usw., chemische Bezeichnung 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid) und verwandte Verbindungen sowohl in Dosen, welche die durch den Elektroschock ausgelösten Konvulsionen zu 100% verhindern (ED100), als auch in niedrigeren Dosierungen, z.B. entsprechend der ED50 oder auch darunter, die amnesiogene Wirkung des Elektroschocks in mindestens ähnlichem oder sogar stärkerem Ausmass zu vermindern vermögen als Piracetam. Hierbei ergibt sich z.B. für Carbamazepin zu Piracetam ein günstiges Äquivalentdosen-Verhältnis von etwa 1 zu 10, während das Verhältnis der bisher in der Praxis, im Falle von Carbamazepin für die Behandlung von Epilepsie oder Trigeminus-Neuralgie, verwendeten Dosen von Carbamazepin und Piracetam oral etwa 1 zu 4 beträgt.
Die vorstehend zusammengefassten Befunde können in folgendem Einstufen-Lerntest an Mäusen ermittelt werden:
Die Testvorrichtung besteht aus einer grossen Box (35 x 20 x 10 cm), die durch eine Schiebetür mit einer kleinen Box (10 x 10 x 10 cm) verbunden ist. Während die kleine Box durch eine 100 Watt Lampe von oben hell erleuchtet wird, 5 ist die grosse Box dunkel. Der Boden beider Abteile besteht aus einem elektrifizierbaren Gitterrost.
Zum Training werden die Mäuse einzeln in die hell erleuchtete kleine Box gestellt. Da Mäuse eine Spontanpräferenz für Dunkel haben, gehen die meisten innerhalb von 30 io Sekunden ins dunkle Abteil. Sobald sie dieses vollständig betreten haben, wird die Schiebetür geschlossen und ein Fussschock (1 mA, 5 Sekunden) verabreicht. Die Tiere werden darauf sofort aus der Vorrichtung entfernt.
Zur Prüfung des Lerneffektes (Retest) werden die Mäuse 15 nach 24 Stunden wiederum einzeln ins helle Abteil gesetzt und die Latenz, bis sie ganz im Dunkeln sind, gemessen. Üblicherweise bleiben nun die meisten Tiere über die ganze Beobachtungszeit von 150 Sekunden im hellen Abteil.
Der Lerneffekt wird weitgehend aufgehoben bzw. die Er-20 innerung an den Fussschock mindestens partiell ausgelöscht, wenn als amnesiogene Behandlung unmittelbar anschliessend an den Fussschock des Trainingsdurchgangs eine temporale Elektroschockbehandlung angeschlossen wird. Parameter des Elektroschocks: 14 mA, 0,2 Sekunden, 150 Hz. 25 Zur Prüfung und zum Vergleich ihrer Schutzwirkung gegenüber der amnesiogenen Wirkung des Elektroschocks werden die Testsubstanzen jeweils 30 Minuten vor dem Training als Suspension in Methocel intraperitoneal verabreicht und die Tiere unmittelbar nach dem Training der Elektroschock-30 behandlung unterzogen. 24 Stunden später wird anhand der Verweildauer in der beleuchteten Box das Ausmass des noch erhalten gebliebenen Lerneffektes gemessen und mit demjenigen der anderen Testsubstanzen wie auch von Kontrolltieren mit blosser Methocel-Verabreichung und Training ohne, 35 wie auch solchen mit anschliessender Elektroschockbehandlung, verglichen. Die oben erwähnten Befunde wurden bei Verabreichung folgender Dosen erhoben: Piracetam 100 mg/ kg, Carbamazepin 30 mg/kg und 10 mg/kg, 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-carboxamid 10 mg/kg, 40 10,11 -Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-carbox-amid 10 mg/kg.
Als Literatur über ähnliche Versuche seien genannt: SJ. Sara, and D. Lefevre, Psychopharmalogia 25, 32-40 (1972), Hypoxia-induced amnesia in one-trial learning and pharma-45 cological protection by piracetam. Boggan, W.O., and Schlesinger, K., in Behavioral Biology 12,127-134 (1974).
Anticonvulsiva bzw. Antiepileptica von anderer chemischer Konstitution Hessen in der gleichen Versuchsanordnung bei Verabreichung der die Konvulsion zu 100% verso hindernden Dosis (ED100) keine oder fast keine Verminderung der amnesiogenen Wirkung des Elektroschocks erkennen, so dass angenommen werden kann, die festgestellte Wirkung von Carbamazepin und verwandten Verbindungen sei keine allgemeine Folge der Verhinderung der Konvul-55 sion, sondern beruhe auf einer spezifischen Eigenschaft der durch die allgemeine Formel I definierten Stoffgruppe.
Gegenstand des vorliegenden Patentes sind nun Verbindungen der allgemeinen Formel I
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CO-NH.
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in welcher Xj Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder Cyan, und zugleich X2 und Y zusammen eine zusätzliche Bindung, oder X, und X2 zusammen den Oxorest oder X] und X2 Wasserstoff und zugleich Y Wasserstoff bedeutet als Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von zerebraler Lei-stungsindussizienz, insbesondere von Gedächtnisstörungen verschiedener Genese, wie senile Demenz, Multi-infarkt-Demenz oder Demenz vom Alzheimer-Typ, ferner von Folgezuständen von Hirntraumen oder Apoplexide für die orale oder rektale Verabreichung. Bevorzugte Wirkstoffe sind das 10,11 -Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbox-amid, insbesondere das 10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz-[b,f]azepin-5-carboxamid und vor allem das Carbamazepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid). Die Dosierung richtet sich nach der Art der Störung, dem individuellen Zustand, Alter und Gewicht des Patienten und der Dauer der Behandlung und liegt insbesondere zwischen etwa 2 und 17 mg/kg pro Tag bzw. etwa 150 bis 1200 mg pro Tag für erwachsene Personen von normalem Gewicht von etwa 70 kg. Bezogen auf die einzelnen Verbindungen der allgemeinen Formel I, beträgt die Tagesdosis im allgemeinen nur etwa i/3 bis Vi der für die Behandlung von Epilepsie oder Trigemi-nusneuralgie erforderlichen Dosen, wodurch eine gute bis sehr gute Verträglichkeit der verabreichten Verbindungen gewährleistet ist.
Pharmazeutische Präparate können einzeldosierte Arzneiformen, d.h. Doseneinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Dragées oder Kapseln, oder zur rektalen Verabreichung wie Suppositorien, oder nicht-einzeldo-sierte Arzneiformen zur oralen Verabreichung, wie Sirups, sein. Doseneinheitsformen enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge, die für die Einnahme der obengenannten Tagesdosis bei einer ein- oder mehrmaligen, vorzugsweise höchstens dreimaligen, insbesondere zweimaligen Verabreichung von jeweils vorzugsweise einer oder zwei Doseneinheiten geeignet ist. d.h. die gesamte bzw. ein Drittel oder insbesondere die Hälfte einer Tagesdosis, bzw. die Hälfte, ein Sechstel oder ein Viertel, entsprechend etwa 25 bis etwa 600 mg, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 mg. Anstelle einer einzigen Verbindung der allgemeinen Formel I können auch mehrere gemeinsam verabreicht werden, wobei die Gesamtdosen und -mengen ebenfalls im oben für Einzelverbindungen angegebenen Bereich bleiben.
Teilbare Doseneinheitsformen, wie brechbare Tabletten, und solche mit verzögerter Wirkstoffabgabe können auch höhere Wirkstoffmengen enthalten und anderseits Doseneinheitsformen zur Verabreichung an Kinder auch entsprechend niedrigere Wirkstoffmengen.
Nichteinzeldosierte orale Arzneiformen, wie Sirups, enthalten denjenigen von einzelnen Doseneinheiten entsprechende Mengen der Wirkstoffe in passenden Mengen bzw. Volumeneinheiten von z.B. 2,5, 5 oder 10 ml.
Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate enthalten eine oder gegebenenfalls mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen, die sich zur enteralen, z.B. oralen Verabreichung eignen. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragée-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen pulverförmi-gen Trägerstoffen, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Man-nit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleit- und Schmiermitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, gegebenenfalls unter Zusatz von Bindemitteln, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarb-oxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und,
wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. wiederum Stärken,
Agar, Alginsäure oder Salze davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leicht-flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie z.B. Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als nicht einzel-dosierte Arzneiformen kommen insbesondere in üblicher Weise hergestellte Sirups, welche einen Wirkstoff der allgemeinen Formel I vorzugsweise in suspendierter Form enthalten, in Betracht.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier- oder Lösungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 10 bis 100%, insbesondere von etwa 20 bis 80%, einer oder gegebenenfalls mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiel 1 :
Tabletten, enthaltend je 50 mg 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)
5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid 500,0 g
Lactose 500,0 g
Kartoffelstärke 352,0 g
Gelatine 8,0 g
Talk 60,0 g
Magnesiumstearat 10,0g
Siliciumdioxid (hochdispers) 20,0 g
Äthanol q.s.
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und dem oben angegebenen Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Beispiel 2:
Lacktabletten, enthaltend je 100 mg 5H-Dibenz[b,f]aze-pin-5-carboxamid, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten) 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid 100,00 g
Lactose 100,00 g
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Maisstärke 70,00 g
Talk 8,50 g
Calciumstearat 1,50 g
Hydroxypropyl-methylcellulose 2,36 g
Schellack 0,64 g
Wasser q.s.
Methylenchlorid q.s.
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen) befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpresst und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283 mg.
Als Wirkstoffe der allgemeinen Formel I eignen sich in obigen Beispielen und allgemein neben Carbamazepin (5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid) z.B. 10-0xo-10,l 1-dihy-dro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (vgl. US-PS 3 643 775) und 10-Hydroxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-carboxamid (vgl. US-PS 3 637 667), sowie auch 10-Fluor-, 10-Chlor- und 10-Brom-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (vgl. US-PS 4 076 812), und 10-Cyano-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (vgl. Eu-Anmeldung 11 603).
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Claims (5)
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- 2. 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid als Verbindung nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel Ivv\ X N /'/ v i ». s» i a),iC0-NH2in welcher X1 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder Cyan, und zugleich X2 und Y zusammen eine zusätzliche Bindung, oder X! und X2 zusammen den Oxorest oder X, Hydroxy und X2 Wasserstoff und zugleich Y Wasserstoff bedeutet, als Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von zerebraler Leistungsinsuffizienz.
- 3.10,1 l-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbox-amid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4.10,1 l-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid als Verbindung nach Anspruch 1.
- 5. Pharmazeutische Präparate zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Prophylaxe und Therapie von zerebraler Leistungsinsuffizienz, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.
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| BE892882A (fr) | 1982-10-18 |
| AU8263382A (en) | 1982-10-21 |
| PH17334A (en) | 1984-08-01 |
| IT8248224A0 (it) | 1982-04-14 |
| IT1147841B (it) | 1986-11-26 |
| US4409212A (en) | 1983-10-11 |
| JPS57181013A (en) | 1982-11-08 |
| ZA822568B (en) | 1982-12-29 |
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