**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die 1 -Methyl- 1 H-tetrazol-5-ylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Methoxymethyl- oder Benzyloxymethylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassermenge 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wassermenge von 1,2 bis 2,5 Mol beträgt.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindungen der Formel IV Propylenoxid, Butylenoxid, Styroloxid, 1,2-Epoxy-3phenoxypropan, 1 ,2-Epoxy-3-(p-tolyloxy)-propan oder 1 ,2-Epoxy-3-(p-chlorphenoxy)-propan eingesetzt werden.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan ist.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel IV in einer Menge von 3 bis 7 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in einer Menge von 1 bis 15 Mol der Verbindung der Formel II verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von 50 bis 100"C durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von 713-Acylamino-3-heterocyclylthiomethyl- 7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurederivaten, welche wertvolle Antibiotika sind.
Die Entdeckung von Cephamycin C, welches durch Fermentieren verschiedener Mikroorganismen erhalten werden kann, führte zur Entdeckung eines weiten Bereiches von Cephalosporinderivaten, welche im Gegensatz zu den ersten entdeckten Cephalosporinderivaten eine Methoxygruppe anstelle des Wasserstoffatoms in der 7a-Stellung aufweisen.
Cephamycin C selbst entspricht der 7p-(D-5-Amino-5-carb- oxyvaleramido)-3 -carbamoyloxymethyl-7-a-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure. Um diese Verbindung in Antibiotika von besonders wertvollen Eigenschaften überzuführen, ist es erforderlich, die in der 3-Stellung vorhandene Carbamoyloxy methylgruppe in eine Heterocyclylthiomethylgruppe überzuführen und die in der 7,13-Stellung vorhandene 5-Amino-5carboxyvalerylgruppe durch verschiedene andere Acylgruppen zu ersetzen.
Im allgemeinen geschieht dieses Verfahren mittels der folgenden Reaktionsstufen, nämlich: (a) durch Schützen der Aminogruppe in der 7ss-Seiten- kette; (b) durch Überführung der Carbamoyloxygruppe in der Seitenkette in der 3-Stellung in eine Heterocyclylthiogruppe; (c) durch Verestern der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der 713-Seitenkette; und (d) durch Transacylierung des erhaltenen Produktes zwecks Überführung der so geschützten 5-Amino-5-carboxyvalerylgruppe in der 7ss-Seitenkette durch eine andere erwünschte Acylgruppe.
Dabei hat sich gezeigt, dass insbesondere die letzte Arbeitsstufe Schwierigkeiten mit sich bringt. So offenbart beispielsweise die japanische Patentanmeldung Nr. 105.687/75, welche der Öffentlichkeit zur Verfügung steht und durch die Firma Kokai eingereicht worden ist, die Transacylierung unter Verwendung eines Molekularsiebes oder Zeolit, während die japanische Patentanmeldung der Firma Kokai mit der Nr. 85.386/75 die Transacylierung nach erfolgter Silylierung offenbart und die japanische Patentanmeldung Nr.20.723/80 der Firma Kokai die Transacylierung ohne Zuhilfenahme einer solchen Silylierung oder eines Katalysators erwähnt. Bei der Durchführung dieser Transacylierungsreaktionen ist es nötig, die Carboxylgruppe des Cephamycinderivates zu schützen.
Die japanische Patentanmeldung Nr.20.723/80 der Firma Kokai erwähnt als bevorzugte Schutzgruppen die Phenacyl- und Benzhydrylgruppen. Nach erfolgter Umsetzung müssen dann diese Schutzgruppen beseitigt werden. Ein Weg zur Eliminierung der Phenacylschutzgruppe besteht darin, dass man die geschützte Verbindung mit einem Kalium- oder Natriumsalz von Thiophenol umsetzt. Befindet sich aber in der 3-Stellung des Cephamycinderivates eine Heterocyclylthiomethylgruppe, so führt diese Eliminierungsreaktion zu einer Verschiebung in der Stellung der Doppelbindung des Cephemsystems, wobei ein ausserordentlich hoher Anteil an 2-Cephemisomeren im Endprodukt gebildet wird. Verwendet man für die Eliminierung einer Phenacylschutzgruppe Zink und eine Säure, so bildet sich in beachtenswerten Mengen die entsprechende Exomethylenverbindung.
Demzufolge sind die Ausbeuten an erwünschter 3 -Cephem-4-carbonsäureverbindung bei diesen Arbeitsverfahren stark verringert. Hinzu kommt, dass es schwierig ist, den Benzhydrylester in grossem Massstab herzustellen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass, sofern man die Carboxylgruppen durch Überführung in Alkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylestergruppen schützt und die Transacylierungsreaktion unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittels, das eine gewisse Wassermenge enthält, in Gegenwart eines Epoxyds als säurebildendes Mittel durchführt, das gewünschte Produkt in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden kann.
Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel:
EMI2.1
worin R eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylgruppe oder das Wasserstoffatom bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte 1 H-Tetrazol-5-yl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl- oder lH-1,2,3- Triazol-5-ylgruppe darstellt und R5 eine Acylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen, bei welchen R das Wasserstoffatom darstellt Gemäss einem ersten Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
worin R" eine Acylamido-, Alkoxycarbonylamido-, Aralkyloxycarbonylamido- oder Phthaloylaminogruppe und R2 eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyloder Aralkyloxymethylgruppe bedeuten und R3 die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:
: R5-X (III) worin R5 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, welches mindestens 1 Mol Wasser pro Mol der besagten Verbindung der Formel II enthält, und in Gegenwart eines Epoxyds der Formel:
EMI3.2
worin R4 eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryloxyalkylgruppe bedeutet, um, wobei man zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin R eine Niederalkoxymethyl-, Niederalkoxycarbonylalkoxymethyl- oder Aralkyloxymethylgruppe bedeutet, gelangt. Das erhaltene Produkt behandelt man mit einer Säure, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen, worin R das Wasserstoffatom darstellt. Gewünschtenfalls wird die erhaltene Carbonsäure in ein Salz überführt, um auf diese Weise pharmazeutisch zulässige Salze solcher Verbindungen zu erhalten.
Die beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterial in Frage kommenden Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man die Aminogruppe an der Seitenkette in der 7-Stellung des Cephamycins C schützt, die Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung in die gewünschte Heterocyclylthiomethylgruppe überführt und die Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der Seitenkette in der 7-Stellung mit einer Allryloxymethylgruppe, worin die Alkylgruppe unsubstituiert sein kann oder einen Alkoxycarbonyl- oder Arylsubstituenten tragen kann, schützt.
Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt die kontinuierliche Umwandlung von Gruppen in den 3- und 7-Stellungen von Cephamycin C in andere erwünschte Gruppen, wodurch man zu Verbindungen mit stärkeren antibakteriellen Wirkungen gelangt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher von beträchtlichem wirtschaftlichem Wert. So hat sich beispielsweise die 7p-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy- 3-( 1 -methyl- 1 H-tetrazol- 5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car- bonsäure der Formel I, worin Rs eine Cyanomethylthioacetylgruppe, R3 eine I -NIethyl- I H-tetrazol-5-ylgruppe und R das Wasserstoffatom bedeuten, als äusserst wertvolles antibakterielles Mittel erwiesen, wie dies aus der britischen Patentschrift Nr. 1.449.420 zu erkennen ist.
Die in den Verbindungen der Formel II durch das Symbol R' wiedergegebene Gruppe ist eine geschützte Aminogruppe.
Die Schutzgruppen können Acylgruppen (wobei R' eine Acylamidogruppe darstellt), wie z. B. Benzoyl-,p-Nitrobenzoyl, 3,5-Dinitrobenzoyl-, Toluoyl-, p-Chlorbenzoyl-, 3,5- Di- chlorbenzoyl-, p-Brombenzoyl-, p-tert.-Butylbenzoyl- oder Acetylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen (wobei R' Alkoxycarbonylamido darstellt), wie z.B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen (wobei R' Aralkyloxycarbonylamido darstellt), wie z.B. Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, oder eine Phthaloylgruppe (wobei R' Phthaloylamino darstellt), sein. Die Aminogruppe besonders schützenden Gruppen sind die p-Nitrobenzoyl- und p-Chlorbenzoylgruppen.
Durch das Symbol R3 in den Verbindungen der Formeln 1 und II wiedergegebene bevorzugte Gruppen umfassen die 1 -Methyl- 1 H-tetrazol- 5-yl-, 1 -Dimethylaminoäthyl- I H- tetrazol-5-yl-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- und l-Methyl I H-1,2,3-triazol-5-ylgruppen. Bevorzugte Gruppen für R und R2 in den Verbindungen der Formeln I und 11 (mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, das durch R wiedergegeben wird) umfassen die Methoxymethyl-, Äthoxycarbonylmethoxymethyl-, Athoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrobenzyloxymethyl- und p-Chlorbenzyloxymethylgruppen. Von diesen Gruppen werden die Methoxymethyl- und Benzyloxymethylgruppen bevorzugt.
Die Veresterung der Carboxylgruppen in der 4-Stellung und in der Seitenkette in der 7,13-Stellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephamycin C oder von Derivaten davon lässt sich in an sich bekannter Weise durchführen, so z.B.
durch Vermischen des Ausgangsmaterials mit einem Chlormethylalkyläther oder einem Chlormethylaralkyläther und durch anschliessende Zugabe einer Base zum entstandenen Gemisch.
Beim erfindungsgemässen Verfahren lässt sich die Transacylierung der Acylgruppe in der 713-Stellung der Verbindungen der Formel II leicht durch Zusammenbringen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines Epoxyds der Formel IV in einem wässrigen halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel durchführen. Geeignete halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlor äthan und Trichloräthylen, wobei man vor allem 1 ,2-Di- chloräthan einsetzen wird. Die im Lösungsmittel vorhandene Wassermenge beträgt mindestens 1 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II. Vorzugsweise liegt sie zwischen 1,0 bis 3,0 Mol und noch lieber zwischen 1,2 und 2,5 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Für das erfindungsgemässe Verfahren als säurebindende Mittel geeignete Epoxyde der Formel IV sind Propylenoxid, Butylenoxid, Styroloxid, 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan, 1 ,2-Epoxy-3-(p-tolyloxy)-propan und 1 ,2-Epoxy-3-(p-chlor phenoxy)-propan. 1 ,2-Epoxy-3 -phenoxypropan wird besonders bevorzugt. Die Menge an zu verwendendem Epoxyd der Formel IV liegt vorzugsweise bei 3 bis 7 Mol pro Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich allgemein auf sämtliche Acylgruppen, wie sie durch R5 in der Formel I wiedergegeben sind, anwenden. Die Beschaffenheit der durch R5 wiedergegebenen Gruppe findet nur insofern eine Einschränkung, als sie davon abhängt, welche Acylgruppen letztendlich im Endprodukt erwünscht sind.
Die nachstehend erwähnten Beispiele solcher Acylgruppen haben lediglich erläuternden Charakter und sind in keiner Weise restriktiv zu bewerten. Beispiele geeigneter Gruppen, wie sie durch R5 in den Verbindungen der Formeln I und II wiedergegeben werden können, umfassen die Thienylacetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetylund Cyanomethylthioacetylgruppen. Bevorzugte Halogenatome, wie sie durch X in der Verbindung der Formel III wiedergegeben werden, sind Chlor- und Bromatome. Die Menge an verwendetem Säurehalogenid der Formel III liegt vorzugsweise zwischen 1 und 15 Mol und noch lieber zwischen 5 bis 12 Mol der besagten Verbindung der Formel II.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III beim erfindungsgemässen Verfahren erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50"C und 100 C. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Temperatur und den Reaktionsteilnehmern, doch ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Nach der Transacylierungsreaktion, d.h. der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III, lässt sich die gebildete Alkoxymethylestergruppe bzw. die substituierte Alkoxymethylestergruppe in der 4-Stellung leicht durch Abdestillieren des Lösungsmittels, durch Lösen des entstandenen Rückstandes in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, und durch anschliessende Behandlung der entstandenen Lösung mit einer Säure in die freie Säure überführen.
Die verwendete Säure ist vorzugsweise eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure. Die zu verwendende Säuremenge liegt vorzugsweise bei 0,2 bis 1,0 g pro g des Produktes der oben erwähnten Umsetzung. Die Spaltung der Estergruppe erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 C und 30"C, während die erforderliche Zeitdauer für diese Umsetzung im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 2 Stunden liegt.
Nach beendeter Umsetzung kann die Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsmedium gewonnen werden. So kann man beispielsweise das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren und den entstandenen Rückstand mit Diisopropyläther versetzen. Gewünschtenfalls kann man zusätzlich zur Zugabe von Diisopropyläther eine geeignete Base, z.B. Dicyclohexylamin, Dimethylbenzylamin, Picolin oder Lutidin, dem Gemisch zugeben, um die gewünschte Verbindung in Kristallform zu isolieren.
Die erfindungsgemässen Produkte können als Nebenprodukt eine Acylaminoadipinsäure enthalten, die man nicht in allen Fällen nach der oben vorgeschlagenen Methode zu entfernen braucht. Man wird aber vorzugsweise das erfindungsgemäss anfallende Produkt einer weiteren Behandlung unterwerfen, um eben dieses Nebenprodukt zu entfernen. Diese zusätzliche Behandlung kann vor, nach oder anstelle des oben vorgeschlagenen Rückgewinnungsverfahrens erfolgen.
Findet diese Weiterbehandlung nach dem oben erwähnten Rückgewinnungsverfahren statt, so werden die aus einer Verbindung der Formel I bestehenden Kristalle zuerst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, aufgelöst. Das Reaktionsgemisch oder die Lösung im organischen Lösungsmittel wird hierauf mit Methanol in Gegenwart einer Säure behandelt, um die als Nebenprodukt vorhandene Acylaminoadipinsäure in den entsprechenden Dimethylester überzuführen. Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden hierauf in basischen, wässrigen Lösungen isoliert, wobei der Dimethylester der Acylaminoadipinsäure in der organischen Phase verbleibt.
Die wässrige Lösung wird hierauf angesäuert, und die Verbindungen der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, werden dann mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert, wobei man die gewünschten Verbindungen in im wesentlichen reiner Form erhält. Das Lösungsmittel wird hierauf vorzugsweise aus diesem Extrakt abdestilliert, worauf man Diisopropyläther und gegebenenfalls eine geeignete Base, wie sie schon beschrieben worden ist, hinzugibt, um die gewünschten Verbindungen in Kristallform zu erhalten.
Gewünschtenfalls kann man das so erhaltene Produkt durch an sich bestens bekannte, verschiedenartige Techniken, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiterreinigen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, können durch übliche Salzbildungsmethoden in pharmazeutisch zulässige Salze übergeführt werden. Geeignete Salze sind die Metallsalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, die Ammoniumsalze und die Salze von organischen Aminen, z.B. die Cyclohexylammonium-, Diisopropylammoniumoder Triäthylammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel I, worin R eine Niederalkoxymethylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylalkoxymethylgruppe oder eine Aralkyloxymethylgruppe bedeutet, können gewünschtenfalls direkt ohne dazwischenliegende Reinigung als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Estern eingesetzt werden, wobei man sich der bestens bekannten Transveresterungstechniken bedient.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne indessen darauf beschränkt zu sein.
Beispiel I
Hestellung des Di-(methoxymethyl)-esters
3 g des Äthylacetat-Adduktes der 7ss-(D-5-Carboxy-5-p- nitrobenzoylaminovaleramido)-7a-methoxy-3 -(1 -methyl1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure wurden in 75 ml Aceton gelöst. Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad auf 3"C gekühlt und hierauf mit 0,7 ml Chlormethylmethyläther versetzt. Dann wurde die entstandene Mischung unter Rühren innerhalb von 20 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,16 ml Triäthylamin in 10 ml Aceton versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während weiteren 20 Minuten gerührt, worauf man das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernte. Der Niederschlag wurde mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck durch Eindampfen eingeengt. Der ent standene ölige Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch während ungefähr 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine geringe weitere Menge an ausgefälltem Triäthylaminhydrochlorid erhielt.
Der Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g des Di-(methoxymethyl)-esters des Ausgangsmaterials erhielt
Transacylierung
Die gesamte Menge an nach den obigen Angaben erhaltenem Di-(methoxymethyl)-ester wurde in 90 ml 1,2-Dichlor äthan, welches 120 mg Wasser enthielt, gelöst 3,2 ml 1 ,2-Epoxy-3-phenoxypropan und 4,5 ml Monochloracetylchlorid wurden der entstandenen Lösung hinzugegeben.
Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man es durch Eindampfen unter vermindertem Druck einengte. Der entstandene Rückstand wurde mit 60 ml Diisopropyläther versetzt und das Gemisch gerührt. Die obenauf schwimmende Flüssigkeit wurde abdekantiert. Der ölige Rückstand wurde mit 60 ml Aceton und 3,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch alsdann bei Zimmertemperatur während 45 Minuten gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitdauer gab man 20 ml Methanol hinzu und rührte die Lösung während einer weiteren Stunde, worauf man sie unter vermindertem Druck durch Eindampfen einengte. Der entstandene Rückstand wurde dann mit 40 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat versetzt.
Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von pulverigem Natriumbicarbonat unter Rühren auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde hierauf abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert. Der Extrakt wurde mit der wässrigen Schicht vereinigt.
Die vereinigte wässrige Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat versetzt und das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt. Dann wurde das Gemisch geschüttelt und hierauf die Äthylacetatschicht abgetrennt.
Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden der Äthylacetatschicht hinzugegeben. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt. Diisopropyläther wurde hierauf dem Rückstand zugegeben und das Gemisch gerührt, wobei man zu einem Pulver gelangte, das man durch Filtrieren sammelte, mit weiteren Mengen Diisopropyläther wusch und hierauf trocknete. Auf diese Weise erhielt man 1,5 g 75-Chloracetamido-7a-methoxy-3-(1- methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl- 3-cephem-4-carbon- säure.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton) 6 ppm: 3,5 (3H, Singulett); 3,67 (2H, Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,42 (2H, breites Singulett); 5,08 (1H, Singulett)
Beispiel 2
3,2 g des nach den Angaben gemäss Beispiel 1 synthetisierten Di-(methoxymethyl)-esters wurden in 90 ml 1,2-Di- chloräthan, welches 100 mg Wasser enthielt, gelöst. Hierauf wurde die so erhaltene Lösung mit 3,0 ml 1,2-Epoxy-3-(ptolyloxy)-propan und 5,0 ml Cyanomethylthioacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 2 Stunden und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das entstandene Produkt in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelte.
Auf diese Weise erhielt man 1,4 g 75-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1 -methyl- I H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (Deuteroaceton) Gppm: 3,50 (3H, Singulett); 3,60 (2H, Singulett); 3,5-3,7 (2H, Quartett); 3,70 (2H, Singulett); 3,98 (3H, Singulett); 4,3-4,6 (2H, Quartett); 5,10 (in, Singulett)
Beispiel 3
Herstellung des Di-(benzyloxymethyl)-esters
2,6 g des Äthylacetat-Addukts der 7B-(D-5-Carboxy-5- nitrobenzoylaminovaleramido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl- I H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 50 ml Aceton gelöst und diese Lösung hierauf unter Rühren im Eisbad mit 1,21 g Benzylchlormethyläther versetzt. Hierauf wurde eine Lösung von 1 ml Triäthylamin in 10 ml Aceton tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu der so entstandenen Lösung hinzugegeben.
Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf in gleicher Weise, wie dies in Beispiel 1 im Zusammenhang mit der Herstellung des Di-(methoxymethyl)-esters beschrieben worden ist, behandelt. Auf diese Weise erhielt man 3,12 g des Di-(benzyloxymethyl)-esters des Ausgangsmaterials.
Transacylierung
Die Gesamtmenge an nach obigen Angaben erhaltenem Di-(benzyloxymethyl)-ester wurde in 90 ml 1,2-Dichlor äthan, enthaltend 100 mg Wasser, gelöst. Dann wurde die entstandene Lösung mit 2,6 ml 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan und 3,9 ml Monochloracetylchlorid versetzt und das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 1,1 g 713-Chlor- acetamido-7o-methoxy-3-(l -methyl-l H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Dieses Produkt zeigte das gleiche magnetische Kernresonanzspektrum wie das Produkt gemäss Beispiel 1.