CH649215A5

CH649215A5 - Pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH649215A5
Application number: CH2363/82A
Authority: CH
Inventors: William Joseph Mergens; Harold Leon Newmark; Prabhakar Ranchhordas Sheth; Jacques Levon Tossounian
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-04-29
Filing date: 1982-04-19
Publication date: 1985-05-15
Also published as: IT8220999A0; JPS57183718A; FR2504802A1; IT1195924B; DE3215086A1; GB2097676B; GB2097676A; FR2504802B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einer in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Präparate in der Verhütung der Bildung von Nitrosami-nen und Nitrosamiden im Magen.

Nitrosamine und Nitrosamide haben verschiedenartige Molekularstrukturen und sind oft toxisch für Tiere und Menschen. Von den meisten Nitrosaminen und Nitrosamiden ist zudem bekannt, dass sie karzinogen und gelegentlich mutagen sein können.

Unter den im Magen von Säugetieren herrschenden pH und Temperaturbedingungen können Nitrite mit sekundären und tertiären Aminen Nitrosamine bilden. Dies ist von potentieller Gefahr für Menschen, da viele Lebensmittel, insbesondere geräuchertes Fleisch Natriumnitritzusätze enthalten und viele häufig verwendete Lebensmittel und Arzneimittel sekundäre und tertiäre Amine enthalten. Als Beispiele von Arzneimittel, welche derartige Amine enthalten, können folgende genannt werden: Piperazine, Phenmetrazin, Aminopy-rin, Primachin, Pemachin, Physostigmin, Synephrin, Sulfa-nilharnstoff, Neohydrin, Oxytetraclin und dergleichen.

Lebensmittel können natürlich vorkommende Amine enthalten wie Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Pyrrolidon, Piperidin, Prolin, Hydroxyprolin, Arginin, 2-Di-methylaminoäthylacetat, 2-Dimethylaminoäthanol, Methylester von N, N-Diäthylglycin, N,N-Dimethylglycin und dergleichen.

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Ähnliche Nitrosierungsreaktionen können auftreten mit Amiden, insbesondere mit sekundären Amiden, wobei N-Nitrosamide gebildet werden, von welchen bekannt ist, dass die meisten karzinogen oder mutagen oder beides sind, s Nitrite können ebenfalls gebildet werden durch die in vivo Reduktion von Nitraten. Nitrite und Nitrate in Verbindung mit sekundären und tertiären Aminen werden somit als potentielle Vorgänger in der Bildung von Nitrosaminen und Nitosamiden betrachtet. Nitrate sind natürliche Bestandteile xo von Pflanzen und kommen in grösseren Mengen in vielen Gemüsearten vor. Gewisse Wasserzusätze enthalten ebenfalls hohe Nitratkonzentrationen.

Nitrite entstehen ebenfalls im menschlichen Mund durch die reduzierende Wirkung von Bakterien auf Nitrate. Diese 15 Nitritbildung kann mehrere Stunden fortdauern im Hinblick auf die Recyclisierung von mit der Nahrung aufgenommenem Nitrat im Speichel. Nitrite können schliesslich auch aus Nitraten in vivo im Magen selbst entstehen durch Aktion der Bakterienflora, wenn der pH im Magen während längerer 20 Zeit ansteigt. Ein derartiger pH-Anstieg im Magen, oder Achlorhydria, kann das Resultat von Erkrankungen sein (z.B. perniziöse Anämie, chronische atropische Gastritis, usw.) oder von Arzneimitteln hervorgerufen werden (z.B. Cimetidin). Es ist somit ersichtlich, dass eine beachtliche Men-25 ge Nitrit während einer 24-Stunden-Periode in den Magen gelangen kann.

N-Nitrosoverbindungen (Nitrosamine und Nitrosamide) stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen dar, welche hoch aktive karzinogene Substanzen sind. Wenn sie ein-30 mal in vivo gebildet wurden, sind diese N-Nitrosoverbindungen nicht leicht in ihre Vorstufen zurückzubilden. Vielmehr werden sie in vivo metabolisiert oder auf sonstige Art zu Al-kylierungsmitteln übergeführt, welche die karzinogenen Verbindungen oder Vorstufen hiervon darstellen. Die Kontrolle 35 von N-Nitrosoverbindungen war bis jetzt abhängig von der Verwendung von Blockierungsmitteln, welche deren Bildung verhindern, z.B. vorzugsweise durch Reaktion mit dem Ni-trosierungsmittel. Wie vorhergehend erwähnt, sind Nitrite im Magen, beispielsweise aus Lebensmittelzusätzen durch 40 mikrobiologische oder enzymatische Umwandlung von Nitraten im Speichel oder im Magen selbst, eine potentielle Quelle für Nitrosierungen von gegebenenfalls vorhandenen Aminen oder Amiden zwecks Bildung im Magen von N-Nitrosoverbindungen.

45 Die vorliegende Erfindung betrifft nun Präparate zur Verhütung der in vivo Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden im Magen. Zu diesem Zweck jedoch müssen die präventiven Formulierungen im Magen zurückbehalten werden, und der Wirkstoff - ein N-Nitrosoverbindungen so blockierendes - Agens muss langsam während einer längeren Zeitdauer im Magen abgegeben werden.

In den meisten bekannten Präparaten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ist der aktive Bestandteil entweder mit einem verhältnismässig schwerlöslichen Material verschiede-55 ner Dicke umhüllt oder ist in eine feste Matrix von harzigem Material eingebettet. Bei solchen Präparaten liegt der Zweck darin, den Wirkstoff kontinuierlich in den Blutstrom abzugeben während das Präparat durch den gastrointestinalen Trakt des Patienten durchgeht.

éo Derartige konventionelle Formulierungen, welche nicht speziell im Magen zurückbehalten werden und welche den Wirkstoff im Darm oder beim Durchgang im gesamten gastrointestinalen Trakt abgeben, sind für den Zweck der vorliegenden Erfindung nicht geeignet, da hierin der aktive Be-65 standteil im Magen während längerer Zeit zurückbehalten werden muss.

Die erfindungsgemässen Formulierungen in Form von Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe

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verbleiben längere Zeit im Magen, wobei sie im Magensaft schwimmen und während dieser Zeit den Wirkstoff in den Magensaft abgeben.

Derartige Formulierungen, entweder in Form von Kapseln oder Tabletten, welche intakt und im Magensaft schwimmend während längerer Zeit verbleiben und hierbei den Wirkstoff langsam abgeben, sind bekannt und z.B. in den U.S. Patentschriften 4,126,672; 4,140,755 und 4,167,558 beschrieben.

Die Kapseln sind hydrodynamisch so ausgewogen, dass sie eine Bulkdichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen, wenn sie im Kontakt mit Magensaft sind und verbleiben somit im Magensaft schwimmend, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1, 004 und 1,010 aufweist. Diese Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein homogenes Gemisch eines oder mehrerer Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden. Nach Auflösung der Gelatinekapsel und Kontakt der Formulierung mit dem Magensaft bildet die Kapsel an ihrer Oberfläche eine weiche gelatinöse Masse unter Aufrechterhaltung der Form der Kapsel. Der Wirkstoff wird langsam von der Oberfläche der gelatinösen Masse abgegeben, welche infolge ihrer Dichte im Magensaft schwimmt. Letztlich nach Abgabe nahezu der gesamten Wirkstoffmenge löst sich die gelatinöse Masse auf.

Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettierungseinrichtungen hergestellt werden. Es ist jedoch unbedingt zu beachten, dass die Tabletten derart hart verpresst werden, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 im Kontakt mit Magensaft aufweisen. Jedoch Tabletten, welche ursprünglich eine grössere Dichte als 1 haben, werden ebenfalls im Magensaft schwimmen. Der Auftrieb hierbei stammt aus einer Kombination einer Vergrösse-rung des Bulkvolumens der Tablette im Kontakt mit dem Magensaft infolge Hydratation und Anschwellen der Hy-drokolloidpartikel auf der Oberfläche der Tablette und den inneren Hohlräumen im Tabletteninneren, welche trocken bleiben infolge der durch die Hydrokolloidpartikel gebildeten Grenzschicht. Es ist somit zu beachten, dass die Tabletten nicht derart verpresst werden, dass die Porosität aufgehoben wird und die Hydrokolloidpartikel an der Tablettenoberfläche so dicht gepresst sind, dass eine rasche Hydratation verlangsamt wird. Es ist versteht sich von selbst, dass die maximale Härte, zu welcher eine Tablette mit einer initialen Dichte grösser als 1 verpresst werden kann, von der initialen Dichte der Formulierung und der Grösse der Tablette abhängt. Die Härte jeder Tablette soll zwischen dem Maximum liegen, bei welchem eine schwimmende Tablette hergestellt werden kann und dem Minimum, welches nötig ist für die Tablette, um normalen pharmazeutischen Tests für Stabilität während dem Transport und dergleichen, zu genügen. Diese Spanne an Härte kann leicht festgestellt werden durch standardpharmazeutische Härtemessmethoden in Verbindung mit Tests der Schwimmfähigkeit von Proben von Tabletten verschiedener Härte im Magensaft. Derartige Tests sind jedem Fachmann geläufig.

Die hydratisierte Grenzschicht der äusseren hydrophilen Kolloide löst sich langsam auf, wobei der Wirkstoff abgegeben wird. Es besteht auch eine Abgabe an Wirkstoff durch Durchsickern an der Oberfläche der Masse. Sobald neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt ist, wird sie hydrati-siert, wobei die Wirkung der Grenzschicht aufrechterhalten wird. Dieser Prozess wird laufend fortgesetzt, bis nahezu der gesamte Wirkstoff abgegeben ist. Hierauf verbleibt die Matrix immer noch schwimmend im Magensaft, löst sich jedoch langsam auf und wird eliminiert. Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffabgabe und die resultierenden Blutspiegel, welche mit diesen hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe erzielt werden, Vorteile über andere Mechanismen der kontrollierten Abgabe aufweisen.

Zur Verhütung der Bildung von N-Nitroso karzinogenen 5 Verbindungen im Magen werden Blockierungsmittel verwendet. Diese Blockierungsmittel wirken primär entweder in der wässrigen Phase oder in der Lipidphase des Magensaftes. In der wässrigen Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Sulfite, Bisulfite, io Cystein, gewisse Phenole wie Gallensäure, Gerbsäure und dergleichen, Ascorbinsäure und deren Salze, Erythorbinsäu-re und deren Salze, und dergleichen. In der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Tocopherole, insbesondere a-Tocopherol (Vit-i5 amin E), Propylgallat, Ascorbylpalmitat, Ascorbinacetale von C-8 bis C-16-Aldehyden, Äthoxyquin, tert.-Butylhydro-xychinon, Nor-dihydroguajaretsäure (NDGA), 8-Hydroxy-chinolin und dergleichen.

Die Verwendung derartiger Materialien als Blockie-2o rungsmittel in der Verhütung der Bildung von N-Nitrosover-bindungen ist bekannt. Es wird hierbei auf folgende Literaturstellen verwiesen: Newmark, H.L. and Mergens, W.J., Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol as Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; Criteria 25 of Food Acceptance, ed. by J. Solms and R.L. Hall, Switzer-land, Forster Verlag AG/Forster Publishing Co., 1951;A1-pha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development ed. by M. Zedech and M. Lip-kin, New York, Plenum Press, 1981 (in press) and Douglas, 30 M.L. et al. The Chemistry of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, in J. Soc. Cosmet. Chem. 28, p 581, 1978.

Unter den Wirkstoffen, welche in den U.S. Patentschriften 4,126,672,4,140,755 und 4,167,558 als mögliche aktive 35 Ingredientien aufgeführt sind, zur Verwendung in Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, befinden sich die Vitamine, welche als Zusatz zur Nahrung verwendet werden. Es existiert jedoch keine Offenbarung von Formulierungen, enthaltend Kombinationen der spezifischen Vitamine C und 40 E als in wässriger Phase und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen für die Vermeidung der Bildung von N-Nitrosoverbindungen im Magen und es gibt auch keine Offenbarung für die Mengen und Mengenverhältnisse dieser Vitamine in den entsprechen-45 den Formulierungen.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die in vivo Bildung von Nitrosaminen oder Nitrosamiden aus der gleichzeitigen Anwesenheit von Nitriten und/oder Nitrate und sekundären Aminen, sekundären Amiden oder tertiären so Aminen signifikant verhindert werden kann, durch die orale Verabreichung von hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine Kombination einer in wässriger Phase und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitro-55 soverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

Diese Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase wirksamen Blockierungsmitteln, welche in einer kombinierten Aktion gegen die Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden resultiert, ist nötig, da Lebensmittelgemi-60 sehe, welche gewöhnlich im Magen vorhanden sind, sowohl wässrige als auch Lipidphasen aufweisen.

Von den bekannten Blockierungsmitteln sind Ascorbinsäure und deren Salze und a-Tocopherol (Vitamin E) bevorzugte Blockierungsmittel für Langzeitverabreichungen. Es 65 ist bekannt, dass diese Verbindungen bei langer Verabreichung und hohen Konzentrationen absolut sicher sind. Sie sind zudem in Lebensmitteln ohnehin vorhanden, jedoch in geringerer Menge und stellen somit natürliche Blockierungs

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mittel in frischen Lebensmitteln und insbesondere in ungekochten Lebensmitteln dar.

Die Verwendung von Vitamin C und Vitamin E in Kombination ist besonders bevorzugt. Ascorbinsäure (Vitamin C) wirkt primär in der wässrigen Phase während a-Tocopherol (Vitamin E) primär in der Lipidphase wirkt.

Diese hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein Gemisch der aktiven Bestandteile mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden.

Hydrokolloide, welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe verwendbar sind, umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte Cellulosesubstanzen oder Proteinsubstanzen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulo-se, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Bentonit, Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) und dergleichen. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung derartiger Materialien in der Galenik ist bekannt.

Die verwendeten Hydrokolloide müssen in wässrigem Medium hydratisieren, beispielsweise im Magensaft mit einem pH entsprechend etwa 0,1N Chlorwasserstoffsäure (pH von etwa 1,2). Weiterhin, obwohl die Bulkdichte der Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ursprünglich grösser als 1 sein kann, ist es wesentlich, dass die Formulierungen hydrodynamisch so ausgewogen sind, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, im Kontakt mit dem Magensaft, um die Schwimmfähigkeit zu gewährleisten. Es existieren eine Anzahl von Verfahren mittels welchen die Abgabe von Medikamenten aus Formulierungen mit verzögerter Abgabe eingestellt werden kann. Erstens kann die Wahl des spezifischen Hydrokolloids oder Gemisches von Hydrokolloiden die Abgabegeschwindigkeit beeinflussen; beispielsweise hydratisieren hochviskose Hydrokolloide wie Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) viel langsamer und bleiben eine weiche Masse während längerer Zeit als niedrig viskose Hydrokolloide wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (10 cps). Weiterhin können essbare, pharmazeutisch inerte Fette mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 zugesetzt werden zu den Formulierungen, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung herabzusetzen und somit die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele derartiger Materialien umfassen gereinigtes Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, Glyceride wie Glycerinester von Fettsäuren, beispielsweise Glycerinmono-stearat, Glycerindistearat, Glycerinester von hydriertem Baumwollsamenöl und dergleichen und Öle wie Mineralöl und dergleichen.

In diese Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch noch weitere essbare, nicht toxische Substanzen eingearbeitet werden, welche in der Galenik üblicherweise Verwendung finden, wie beispielsweise Puffermittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und dergleichen.

Die Menge an Hydrokolloid, welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, kann innerhalb weiter Grenzen variieren, beispielsweise von 5 Gewichtsprozent bis 90 Gewichtsprozent. Die Menge an Hydrokolloid wird sich ändern im Verhältnis zur Menge und den Eigenschaften der Eigenschaften der aktiven Bestandteile und der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe. Normalerweise wird die Menge an Hydrokolloid zwischen 15 Gewichtsprozent und 75 Gewichtsprozent liegen.

Wenn ein Fett oder ein Gemisch von Fetten in den Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, so ist dies in einer Menge von bis zu 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der totalen Formulierung enthalten. Normalerweise, wenn die Formulierungen ein Fett enthalten, ist dieses zugegen einer Menge von 5 Gewichtsprozent bis 30 Gewichtsprozent. Die Menge an Fett wird beein-flusst durch die Menge und physikalischen Eigenschaften sowohl des aktiven Bestandteiles als auch des Hydrokolloides, dies im Hinblick auf die Gewährleistung einer hydrodynamisch ausgewogenen Formulierung, d.h. einer Formulierung welche eine Bulkdichte von weniger als 1 im Magensaft aufweist.

Die Menge an essbaren, inerten pharmazeutischen Zusatzstoffen welche in den in Frage stehenden Formulierungen enthalten sein können, wird auch im Hinblick auf die Menge und physikalische Eigenschaften der anderen Ingre-dientien variieren. Derartige Materialien welche eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, beispielsweise Äthylcel-lulose oder andere Materialien mit einer niedrigeren Bulkdichte, verbessern die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Es ist möglich, durch Auswahl der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe die Abgaberate der Formulierungen zu beeinflussen. Beispielsweise werden lösliche Excipientien wie Lactose, Mannitol und dergleichen, die Abgabegeschwindigkeit erhöhen. Wenn derartige pharmazeutische Zusatzstoffe in den Formulierungen enthalten sind, ist dies in einer Menge bis zu 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der fertigen Formulierung. Normalerweise sind derartige herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe in einer Menge von 5 Gewichtsprozent bis 60 Gewichtsprozent der Formulierung enthalten. Die Zugabe und die Auswahl derartiger Zusatzmaterialien ist dem Fachmann geläufig.

Die Dosierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe sind besonders zweckmässig für die Administration von Medikamenten welche nur durch den Magen oder den oberen Teil des Darmes absorbiert werden, beispielsweise Eisensalze wie Eisenfumarat oder welche ihren therapeutischen Effekt im Magen entfalten, beispielsweise Antacida, wie etwa die Oxide, Hydroxide und Carbonate von Magnesium, Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilikate und dergleichen. Wenn derartige Substanzen Kohlendioxid abgeben, werden die Bläschen in der hydratisierten äusseren Schicht abgefangen womit die Schwimmfähigkeit der Tablette erhöht wird. Geringe Mengen an Kohlendioxid abgebende Basen können auch verwendet werden in nicht-antacidum Formulierungen um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen solange die resultierende Dichte der Dosierung nicht zu hoch ist.

Die Menge an aktiven Bestandteilen welche normalerweise vorhanden ist, liegt zwischen 10 Gewichtsprozent und 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Die Menge des bevorzugten aktiven Bestandteiles, d.h. die Kombination von Vitamin C und Vitamin E kann zwischen 20 Gewichtsprozent und 60 Gewichtsprozent liegen. Die Menge an aktiven Bestandteilen, welche in den Formulierungen vorhanden sind, werden bestimmt durch Faktoren wie die Menge welche nötig ist, um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitroso Verbindungen während einer spezifischen Zeit zu gewährleisten und im Hinblick auf die Formulierung selbst, in Bezug auf die Bulkdichte die hydrophilen oder hydrophobe Eigenschaften wie Stabilität und dergleichen. Die Feststellung all dieser Faktoren stellt für den Fachmann keinerlei Probleme dar.

Bei Verwendung in Kombination kann das Verhältnis von in der wässrigen Phase zur in der Lipidphase blockierenden Substanz ebenfalls variieren. Obwohl ein Verhältnis von 1:1 bevorzugt ist, kann das Verhältnis variieren von 10:1 bis

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1:10. Die gleichen Verhältnisse sind gültig für die Kombination von Vitamin C und Vitamin E.

Die wirklichen Mengen an Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase blockierenden Substanzen, welche täglich einem Patienten oral verabreicht werden, aus einer hydrodynamisch ausgewogenen Kapsel oder Tablette mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch innerhalb weiter Grenzen variieren und sind hauptsächlich abhängig von den benötigten Mengen um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen zu gewährleisten. Dies wiederum hängt ab von der Nitritkonzentration im Magen welche wiederum ändert in Abhängigkeit der Gehalte an Nitriten und Nitraten in Lebensmitteln, der Uberführung von Nitraten in Nitrite durch die orale Mikroflora im Speichel, von der mikrobiellen Konversion von Nitraten in Nitrite im Magen und dergleichen. Die Blockierungsreaktion gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere von der Nitritkonzentration und ganz besonders von Spitzen-Nitritkonzentrationen. Um vollen Schutz zu gewährleisten, sollten die Blockierungsmittel dauernd in genügender Konzentration vorhanden sein, um alle potentiellen Nitrosierungen einschliesslich derjenigen bei möglichen höchsten Nitritkonzentrationen zu gewährleisten. Die Menge an Kombination, welche täglich verabreicht wird, kann von je 25 mg bis etwa je 3500 mg liegen, wobei die bevorzugte tägliche Verabreichung etwa je 600 mg beträgt. Im Falle der bevorzugten Kombination von Vitamin C und Vitamin E beträgt die täglich verabreichte Menge von je etwa 25 mg bis etwa 2500 mg wobei die bevorzugte tägliche Menge bei etwa je 400 mg liegt.

Die hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. In den meisten Fällen ist es lediglich nötig, sämtliche Ingredientien gut zu mischen um eine homogene Mischung zu erhalten, diese zu mahlen um relativ feine Partikel zu erhalten, beispielsweise Partikel welche durch ein Hundertmaschensieb gehen. Das Mahlen des Gemisches zu sehr feinen Teilchen insbesondere mit den Hydrokolloiden, hat keinen schädlichen Einfluss auf die kontrollierte Wirkstoffabgabe, sondern hat im Gegenteil einen positiven Effekt hierauf. Das pulverisierte Gemisch wird sodann in Hartgelatinkapseln abgefüllt.

Unter gewissen Umständen kann es nötig sein, die konventionellen pharmazeutischen Technologien der Nassgra-nulierung oder des Auspressens anzuwenden, um die Kapseln zu füllen oder um Tabletten herzustellen. Bei all diesen Verfahren ist es jedoch von Bedeutung, dass das Hydrokolloid nicht in dem Granulat eingefangen wird um anschliessende Schwierigkeiten der Hydratation zu vermeiden wenn die Dosierungsform in Kontakt mit dem Magensaft kommt. Bei der Herstellung von Tabletten werden die Bestandteile vorzugsweise granuliert und die Komposition wird dann zu Tabletten mit annehmbarer Härte verpresst.

Da die hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten während längerer Zeiten im Magen verbleiben, ist die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in diesen Kapseln oder Tabletten bei der Verhütung der in vivo-Bildung von N-Nitrosoverbindungen gesteigert. Beispielsweise unter Verwendung eines simulierten Magens wurde die Verhütung der Nitrosamin- oder Nitrosamidbil-dung signifikant verlängert unter Verwendung von hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen im Vergleich zur Effektivität einer Kautablette, welche die gleichen Mengen an Vitamin C und Vitamin E enthielt.

Beispiel 1

Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt zwecks Verwendung in Studien betreffend die Verhinderung der Bildung von Nitrosaminen. Kautablette enthaltend Vitamin C und Vitamin E.

5 Ingredientien mg/Tablette

327,1 100,0 40,8 77,0 8,0 15,0 295,0 295,0 1,2

1162,1

Die mikrokristalline Cellulose, das Natriumascorbat, das Siliciumdioxid und der Farbstoff werden durch Mahlung vermischt. Dann werden diesem Gemisch d,l-a-Tocopherol und Ascorbinsäuren zugesetzt. Die Fruktose und Sorbitol werden gemahlen und zu dem vorhergehenden Gemisch gegeben. Schliesslich wird das Erdbeeraroma und Magnesium-stearat separat zugesetzt und das Ganze vermischt. Die Formulierung wird zu Tabletten verpresst.

Hydrodynamisch ausgewogene Tablette enthaltend Vitamin C und Vitamin E.

Ingredientien mg/Tablette

Ascorbinsäure 100

d,l-a-Tocopherol 40% trockenes Pulver 250

Magnesiumal uminiumsilikatkomplex 3 0

Carboxymethylcellulose 50

Alkohol q.s. zum Granulieren

Äthylcellulose 15

Carboxypolymethylen 15

Hydroxypropylmethylcellulose 145

Magnesiumcarbonat 38

Magnesiumstearat 3

Siliciumdioxid 2

Total 648

Die Ascorbinsäure, Tocopherol, Alluminiumsilikat, Carboxymetylcellulose, Äthylcellulose und Carboxypolymethylen werden vermählen, vermischt und mit Alkohol granuliert. Das Gemisch wird über Nacht bei 45 °C getrocknet. Die restlichen Bestandteile werden dazu gemischt und die resultierenden Formulierungen zu Tabletten mit einer Härte von 7 bis 14 SCU (Strong-Cobb Units) verpresst.

Beispiel 2

Dieses Beispiel illustriert die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln bei der Verhütung der Bildung von Nitrosaminen und vergleicht derartig hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit Standardkautabletten welche die gleiche Menge an aktiven Ingredientien enthalten.

Für diese Evaluation wurde ein simulierter Magenapparat vorbereitet. 200 ml simulierter Magensaft wurden in ein 500 ml Gefäss gegeben und bei 37 ± 1 °C gehalten unter Verwendung eines Wasserbades. Simulierter Magensaft wurde hergestellt durch Auflösen von 2 g Natriumchlorid und 3,2 g Pepsin in 7 ml Chlorwasserstoffsäure und genügend d,l-a-Tocopherol, 3373% trockenes Pulver Mikrokristalline Cellulose Ascorbinsäure 90%

io Natriumascorbat Erdbeeraroma Siliciumdioxid Fruktose Sorbitol

15 Farbstoff: Food, Drug and Cosmetic Red # 3 Magnesiumstearat Total

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Wasser um 1000 ml zu ergeben. Diese Flüssigkeit hat ein pH von etwa 1,2.

Während der Dauer der Evaluation wurden äquimolare Mengen von Natriumnitrit und Aminopyrin in das 500 ml Gefäss, welches den simulierten Magensaft enthielt, gepumpt. Die Aminopyrin-Nitritinteraktion ist eine sehr empfindliche Nitrosierung. Aminopyrin ist ein tertiäres Amin mit einer Dimehylaminohälfte welche rasch mit einem Nitro-sierungsmittel reagiert und zwar über einen weiten pH-Bereich zwecks Bildung von Dimethylnitrosamin (NDMA).

Ein Auslauf wird so eingestellt, dass dieser der Summe der Nitrit- und Aminzugabe entspricht und wobei demge-mäss ein konstantes 200 ml Volumen im Reaktionskessel während der Dauer der Evaluation verbleibt. Dies simuliert zudem den normalen Durchfluss von Flüssigkeit durch den Magen.

Der Ausfluss wird in vorgegebenen Zeitintervallen gesammelt, in Rührkesseln welche Ammoniumsulfamat enthalten. Ammoniumsulfamat wirkt als Reagens welches die Nitritamininteraktion abstoppt nachdem die Lösung den Magenapparat verlassen hat und vor der Analyse.

Um ein konstantes Volumen zu gewährleisten, wurden die Zugabe und der Ausfluss kontrolliert unter Verwendung einer Autoanalyzerpumpe und kalibrierten Zuleitungsroh-ren. Die Zugaberohre gaben 0,105 ml Natriumnitrit bzw. 3,4 ml Aminopyrin pro Minute zu. Sie sind an gegenüberliegenden Wänden des Reaktionsgefässes festgemacht wobei ihre s Spitzen gerade in die Flüssigkeit tauchen. Das Ausflussrohr (Ausflussmenge 3, 505 ml pro Minute) ist an der Wand des Gefässes festgemacht mit der Spitze am Boden des Gefasses.

Die zu evaluierenden Tabletten wurden in einen Korb gegeben welcher völlig in den 200 ml Magensaft eingetaucht io war. Der Korb wurde am Ende eines Rührarmes festgemacht und rotierte mit 100 Umdrehungen pro Minute um Auflösen und Dispersion zu erleichtern. Bei der Kontrolle d.h. wo kein Blockierungsmittel anwesend ist, wurde ein leerer, rotierender Korb verwendet um die Bedingungen gleich is zu halten.

Die genauen Mengen an zugegebenem Natriumnitrit und Aminopyrin sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammen-gefasst. Die Zugabegeschwindigkeit an Natriumnitrit betrug 2,04 mg pro Stunde oder das Äquivalent von 49 mg pro Tag. 20 Die ausgeflossenen Volumina wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Dimethylnitrosaminmessungen wurden mittels Gaschromatographie durchgeführt.

Tabelle 1

Konzentration Zugabe- Total Konzentration mg/ml geschwindigkeit mg/Stunde mM/Stunde ml/Minute

I. Natriumnitrit in Wasser 0,325 0,105 2,04 0,0296

II. Aminopyrin in Magensaft 0,0335 3,4 6,83 0,0296

Die N-Nitrosoinhibierende Aktion von Kautabletten enthal- 35 E. Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst als pro-

tend 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin E wurde vergli- zentuale Dimethylnitrosamininhibierung verglichen zur Ni-

chen mit derjenigen von hydrodynamisch ausgewogenen trosaminbildung in Abwesenheit eines Blockierungsmittels. Tabletten enthaltend 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin

Tabelle 2

Formulierung Vergangene Zeit % NDMA

in Stunden Inhibierung

Kautablette 1 100

2 100

3 73

4 44

Hydrodynamisch ausgewogene Tablette 1 100

2 100

3 99

4 97

55

60

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Claims

649 215 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einer in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosover-bindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipid-phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

2. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in wässriger Phase die Bildung von N-Nitroso-verbindungen blockierende Substanz Vitamin C und die in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz Vitamin E ist.

3. Präparate gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu Vitamin E in der Kombination von Vitamin C und Vitamin E zwischen 10:1 und 1:10 liegt.

4. Präparate gemäss Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu Vitamin E in der Kombination 1:1 beträgt.

5. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Kombination von in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz von 10 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 20 Gewichtsprozent bis 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung beträgt.