CH649549A5 - Derives de naphtyridine, leur preparation et medicaments les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des dérivés de l'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-l,5], leurs sels d'addans laquelle Ri et R2 ont les significations mentionnées plus haut.
Les composés (II) ont déjà été décrits dans la littérature, notamment par Taborsky R.G. et coll., « J. Med. Chem.», 7 (2), 135-41 (1964), par Hahn G. et coll., «Ber.», 71B, 2163-75 (1938), dans le 40 brevet français N° 2434165 et par la titulaire dans le brevet suisse No 622795.
Le procédé de l'invention consiste en la réduction des composés (II) selon une méthode classique, par exemple par traitement du composé (II) à l'aide d'un hydrure, tel que l'hydrure double de li-45 thium et d'aluminium, en présence d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium.
La réaction est effectuée à une température allant de —40 à +80° C, dans un solvant tel que l'éther anhydre.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
so Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
Exemple 1
Hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-l,5] 55 et son méthanesulfonate.
Dans un tricol de 11, on place 5,4 g (0,04 mol) de chlorure d'aluminium. On ajoute en un seul jet 50 ml d'éther anhydre. A la solution obtenue, on ajoute peu à peu 2,3 g (0,06 mol) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. On agite la suspension obtenue pendant 6o 10 min. On y ajoute peu à peu une suspension de 5,3 g (0,02 mol) de chlorhydrated'hexahydro-l,2,3,3a,4,5, 6H-indolo-[3,2,l-de]-[naph-tyridine-l,5]-one-6 dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite à température ambiante pendant 30 min. On refroidit ensuite dans un bain de glace et on ajoute lentement 10 ml d'eau. On agite 65 10 min, puis on ajoute successivement 10 ml de lessive de soude (d = 1,38), 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On agite 15 min. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 60 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont
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lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés au bain-marie sous vide. On obtient une huile qui est séchée par entraînement azéotropique au toluène. La base obtenue est pure en Chromatographie sur couche mince (ccm). Cette huile est solubilisée dans 80 ml d'éther anhydre. On ajoute une solution de 2 g (0,02 mol) d'acide méthanesulfonique dans 20 ml d'éthanol.
On agite 30 min à température ambiante. On filtre le précipité blanc obtenu. On le lave à l'éther et le sèche au dessiccateur.
Le sel est recristallisé dans 80 ml d'éthanol. F = 246-248° C.
Exemple 2
Chloro-10-hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphty-ridine-1,5] et son méthanesulfonate.
Dans un ballon tricol de 500 cm3, on place 2,25 g (0,0168 mol) de chlorure d'aluminium anhydre, 25 ml d'éther anhydre et 0,96 g (0,0252 mol) d'hydrure double de lithium et d'aluminium. A cette suspension on ajoute sous agitation une suspension de 2,5 g (0,0084 mol) de chlorhydrate de chloro-10-hexahydro-l,2,3,3a,4,5 6H-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-l,5]-one-6 dans 60 ml de tétrahy-drofuranne anhydre. A la fin de l'introduction, on obtient une solution grise et on agite pendant 1/2 h. On contrôle par ccm la disparition complète du produit de départ.
On détruit le complexe par addition lente de 5 ml d'eau puis par 15 ml de lessive de soude (d = 1,38). On dilue le milieu par 150 ml d'eau, puis on extrait 3 fois avec 70 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium. On filtre. Au filtrat on ajoute 0,9 g (0,0093 mol) d'acide méthanesulfonique en solution dans 2 ml d'acétate d'éthyle.
Le précipité formé est essoré. On le recristallise dans environ 50 ml de méthanol en présence de noir décolorant. On filtre à chaud. Le filtrat laisse déposer des cristaux. On essore et sèche. F = 275-278° C.
Dans le tableau sont représentés les composés de l'invention qui ont été préparés à titre d'exemples selon la méthode décrite ci-dessus.
Tableau
R
Composé
Ri r2
Base ou sel
F (°C)
1 (ex. 1)
H
H
m.s.
246-248
2
CHj-10
H
base
122-123
3
ch3o-io
H
m.s.
248-250
4
F-10
H
HCl
>300
5 (ex. 2)
Cl-10
H
base m.s.
142-143 275-278
6
H
CH3
m.s.
>260
7
Cl-9
H
m.s.
251-253
8
Br-10
H
m.s.
265
9
ch3o-9
H
m.s.
214-216
(m.s. = méthanesulfonate)
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude pharmacolo-gique.
1. Toxicité
La dose létale 50 (DL50) des composés est déterminée chez des souris de souche CD1 par méthode graphique. La DL50 est de 120 à 500 mg/kg par voie i.p.
2. Hypoxie hypobare
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 min avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100%, est déterminée graphiquement. La DAM est de 10 à 15 mg/kg.
3. Action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium
Cette action a été déterminée par l'influence d'un composé sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Charles River de 200 + 20 g. Les animaux, curarisés par l'alloférine à raison de 1 mg/kg par voie i.p., sont placés sous respiration artificielle à l'aide d'un masque appliqué sur le museau (fréquence respiratoire = 50/min; volume respiratoire: 14 cm3).
L'œsophage est préalablement ligaturé afin d'éviter l'entrée de l'air dans l'estomac.
Des électrodes corticales front-pariétales et occipitales permettent l'enregistrement de l'activité électrocorticographique sur un po-lygraphe Grass modèle 79 P à la vitesse de 6 mm/s.
La préparation de l'animal est effectuée sous anesthésie locale (Xylocaine à 2%). Les rats sont maintenus tout au long de l'expérience à température constante (37,5° C). 10 min après la fin de la préparation du rat, une dose de 200 mg/kg de 4-hydroxybutyrate de sodium est injectée par voie intraveineuse au niveau de la queue.
Une dose de 10 mg/kg du composé à étudier est administrée par voie intrapéritonéale 3 min après l'administration du 4-hydroxybutyrate de sodium.
L'évaluation des tracés s'effectue par périodes de 15 min durant 75 min après l'injection de GHB. Durant cette période d'analyse, la durée totale du sommeil est déterminée. Une série de 15 témoins permet de préciser la durée du sommeil GHB.
L'analyse statistique des résultats est réalisée à l'aide du test U de Mann-Whitney.
La diminution de la durée du sommeil est de 25 à 40%.
L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'hypoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action significative éveillante dans le test du sommeil induit par le 4-hydroxybutyrate de sodium.
Les composés de l'invention, possédant une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.
Les voies d'administration peuvent être les voies orales et parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 10 à 100 mg. Les unités de prise peuvent donc être dosées par exemple de 2 à 50 mg de substance active associée à des excipients usuels, et peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, gélules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc.
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Claims (14)
- 649 5492REVENDICATIONS1. Composés dérivés de l'indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-l,5], sous forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule:dans laquelle et R2 ont les significations données dans la revendication 1.
- 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise pour la réduction un hydrure métallique en présence d'un acide de Lewis.
- 11. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une des revendications 1 à 8.
- 12. Médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une des revendications 1 à 8 en association avec un ou des excipients appropriés.
- 13. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le composé spécifié dans la revendication 5.
- 14. Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il contient le composé spécifié dans l'une des revendications 6, 7 ou 8.dition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et un médicament les contenant.Les composés de l'invention répondent à la formule générale:(D(I)dans laquelle R, est en position 9 ou 10 et représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical CM alkyle ou CM al-coxy et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical CM alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
- 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Ri conserve la signification indiquée et R2 représente un radical alkyle en Q-G,.
- 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R] représente un atome d'halogène ou un radical CM alkyle ou CM alcoxy et R2 conserve la signification indiquée.
- 4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels Rj représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor ou le radical méthyle ou méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.
- 5. L'hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-1,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1 .
- 6. La chloro-10 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 1 H-indolo-[3,2,1 -de]-[naphtyridine-1,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables, [en tant que composés selon la revendication 1],
- 7. La fluoro-10 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-1,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables, [en tant que composés selon la revendication 1],
- 8. La bromo-10 hexahydro-2,3,3a,4,5,6 lH-indolo-[3,2,l-de]-[naphtyridine-1,5] et ses sels pharmaceutiquement acceptables, [en tant que composés selon la revendication 1].
- 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule:(II)dans laquelleR, est en position 9 ou 10 et représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical CM alkyle ou CM alcoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical CM alkyle. 15 Ces composés comportent un carbone asymétrique en position 3a. Les racémates et les isomères optiquement actifs des composés font donc partie de l'invention.Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R, représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, 20 ou le radical méthyle ou méthoxy, et R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle.Les composés plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R! est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, et R2 est un atome d'hydrogène.25 Les composés (I) de l'invention sont préparés par réduction des composés de formule générale:30(II)
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