CH649711A5 - Gewebeklebstoff. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft einen Gewebeklebstoff auf Basis von menschlichen oder tierischen Proteinen, enthaltend Fibrinogen und Faktor XIII.
Es ist seit langem bekannt, Blutgerinnungssubstanzen zur Stillung von Blutungen bzw. für Wundversiegelungen heranzuziehen. Nach den ersten derartigen Vorschlägen wurden Fibrintampons bzw. Fibrinplättchen verwendet. Während des Zweiten Weltkrieges wurden Gewebeklebun-gen mit Hilfe von Blutplasma vorgeschlagen.
In letzter Zeit wurde von H. Matras u.a. in der «Wiener Medizinischen Wochenschrift», 1972, Seite 517, ein Gewebeklebstoff auf Basis von Fibrinogen und Faktor XIII zur nahtlosen interfaszikulären Nerventransplantation im Tierexperiment beschrieben.
Eine weitere Studie stammt von Spängier u.a. in der «Wiener Klinischen Wochenschrift», 1973, Seiten 1 bis 7. Auch hier wurde in Tierversuchen die Möglichkeit aufgezeigt, mit Hilfe von Fibrinogen als Kryopräzipitat und Thrombin eine Gewebeklebung vorzunehmen.
Die bekannten Präparate haben sich noch nicht als zufriedenstellend erwiesen, weil sie die an einen Gewebeklebstoff zu stellenden Forderungen, welche die folgenden sind:
a) hohe Belastbarkeit der Klebungen bzw. Wundversiegelungen sowie sichere und anhaltende Blutstillung, d.h.
gute Haftfähigkeit des Klebers an den Wund- bzw. Gewebs-flächen, sowie hohe innere Festigkeit desselben,
b) regelbare Haltbarkeit der Klebungen im Körper,
c) vollkommene Resorbierbarkeit des Klebstoffes im Verlauf des Wundheilungsprozesses,
d) wundheilungsfördernde Eigenschaften,
noch nicht in ausreichendem Masse erfüllen. Dies mag teilweise darauf zurückzuführen sein, dass die für die Blutstillung notwendigen Gerinnungsfaktoren in den bekannten Präparaten nicht in einem optimalen Verhältnis zueinander vorhanden waren und auch daran, dass die fibrinolytische Aktivität im Klebebereich nur ungenügend beherrscht wurde. Es kam häufig durch enzymatische Einwirkung zu einer vorzeitigen Auflösung der Gewebeklebungen.
Die Erfindung bezweckt die Vermeidung dieser Nachteile und Schwierigkeiten und stellt sich die Aufgabe, einen lyophilisierten Gewebeklebstoff menschlichen oder tierischen Ursprungs zu schaffen, der die weiter oben aufgestellten Voraussetzungen erfüllt und in lyophilisierter Form vorliegt, wonach wegen der längeren Haltbarkeit und besseren Transport- bzw. Lagerfahigkeit ein Bedürfnis besteht.
Dementsprechend besteht die Erfindung in der Kombination der folgenden Merkmale:
a) dass er mindestens 33 Gew.-% Fibrinogen enthält,
b) dass das Verhältnis des Faktors XIII zu Fibrinogen, ausgedrückt in Einheiten des Faktors XIII pro Gramm Fibrinogen, mindestens 80 beträgt,
c) dass im Gesamtprotein Fibrinogen und Albumin in einem Verhältnis von 33 bis 90: 5 bis 40 enthalten sind,
d) dass er einen Gehalt an Plasminogen-Aktivator-Inhi-bitor oder Plasmin-Inhibitor, vorzugsweise Aprotinin, in einer Menge von 250 bis 25 000 Kallikrein-Inaktivator-Einhei-ten (KIE) pro g Fibrinogen enthält,
e) dass das Präparat lyophilisiert ist.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält der Gewebeklebstoff zusätzlich Glycin, wodurch die Wiederauflösbarkeit des lyophilisierten Produktes verbessert wird.
Weiters kann der Gewebeklebstoff zusätzlich Glucose oder Saccharose enthalten, welche Komponenten ebenfalls die Auflösbarkeit fördern.
Der Gewebeklebstoff kann weiters 0,2 bis 200 IE Heparin pro g Fibrinogen enthalten, wodurch eine stabilisierende Wirkung erreicht wird.
Der Gewebeklebstoff gemäss der Erfindung besitzt charakteristische Vernetzbarkeitseigenschaften nach der Auflösung, welche nach der Natriumlaurylsulfat (SDS)-Polyacryl-amid-Gelelektrophorese-Methode bestimmbar sind. Der Test wird derart durchgeführt, dass nach dem Vermischen des Gewebeklebstoffes mit dem gleichen Volumen einer Lösung, enthaltend 40 (xMol CaCl2 und 15 NIH-Einheiten (US National Institute of Health-Einheiten) Thrombin pro ml, die Mischung bei 37 °C inkubiert wird. Der Vernetzungsgrad wird nach Stoppen der Reaktion und reduktiver Spaltung der in den Proteinen enthaltenen Disulfidbrücken durch Zugabe eines Gemisches von Harnstoff, Natriumdodecylsulfat und ß-Mercaoptoäthanol durch Gelelektrophorese bestimmt. Charakteristisch für den erfindungsgemässen Gewebeklebstoff ist eine vollständige Vernetzung der Fibrin-y-Ketten nach 3 bis 5 Minuten und eine mindestens 35%ige Vernetzung der Fibrin-a-Ketten nach 2 Stunden.
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Fibrinogen, Albumin und kälteunlösliches Globulin im Gesamtprotein sollen im erfindungsgemässen Gewebeklebstoff bevorzugt in einem bestimmten Verhältnis stehen; dieses Verhältnis beträgt üblicherweise 33 bis 90 : 5 bis 40 : 0,2 bis 15.
Die Erfindung umfasst des weiteren ein Verfahren zur Herstellung des beschriebenen Gewebeklebstoffes, ausgehend von Plasmakryopräzipitat, welches dadurch gekennzeichnet, dass aus dem Kryopräzipitat durch ein- oder mehrfache Behandlung mit einer Pufferlösung, welche Natriumci-trat, Natriumchlorid, Glycin, Glucose und einen Plasmino-gen-Aktivator-Inhibitor oder Plasmin-Inhibitor und Heparin enthält, kältelösliches Plasmaprotein entfernt, der gereinigte Niederschlag gelöst, Humanalbumin zugesetzt und die Lösung lyophilisiert wird.
Vorteilhaft wird das Kryopräzipitat aus humanem oder tierischem Frischplasma hergestellt, welches bei —20 °C eingefroren wurde. Bei Erhöhung der Temperatur auf 0 bis 2 °C wird das Kryopräzipitat gewonnen und durch Zentrifugieren abgetrennt. Der Niederschlag wird durch ein- oder mehrmalige Elution mit der Pufferlösung, die einen pH-Wert von 6 bis 8,0 aufweist, eluiert und bei 0 bis 4 °C zentrifugiert, um das kältelösliche Plasmaprotein zu entfernen. Die Behandlung mit der Pufferlösung wird bis zum Erreichen des gewünschten Faktor XIII-Fibrinogen-Verhältnisses durchgeführt.
Der gereinigte Niederschlag wird mit einer weiteren Pufferlösung, die Humanalbumin, Glycin und gegebenenfalls Glucose oder Saccharose, einen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor oder Plasmin-Inhibitor sowie Heparin enthält und einen pH-Wert von 6,5 bis 9,0 aufweist, gelöst und auf eine Proteinkonzentration von 4,0 bis 9,0% verdünnt. Die Lösung wird über Membranfilter einer Porengrösse bis zu 0,2 um filtriert, in die Endbehälter abgefüllt und lyophilisiert.
Der so erhaltene lyophilisierte Gewebekleber kann bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei +4 °C gelagert werden, er ist nach Rekonstitution mit Aqua ad iniectabilia, dem wahlweise ein Plasminogen-Aktivator-Inhibitor oder Plasmin-Inhibitor, vorzugsweise Aprotinin, beigefügt werden kann, gebrauchsfertig. Bei der Auflösung des lyophilisierten Präparates ist darauf zu achten, dass die gebrauchsfertige Lösung mindestens 70 mg Fibrinogen pro ml enthält.
Der GewebeklebstofT gemäss der Erfindung weist eine universelle Anwendbarkeit auf. Er kann zum nahtlosen Verbinden von menschlichen oder tierischen Gewebe- oder Organteilen, zur Wundversiegelung und Blutstillung sowie zur Förderung von Wundheilungen verwendet werden.
Bevorzugte Anwendungsgebiete, für welche der erfin-dungsgemässe Gewebeklebstoff erfolgreich eingesetzt werden kann, sind:
Indikationen im Bereich der Hals-, Nasen-, Ohren- und Kieferchirurgie, Zahnheilkunde, Neurochirurgie, plastischen
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Chirurgie, allgemeinen Chirurgie, Abdominalchirurgie, Tho-rax- und Gefässchirurgie, Orthopädie, Unfallchirurgie, Urologie, Ophthalmologie und Gynäkologie.
Vorteilhaft wird vor der Applikation des erfindungsgemässen Gewebeklebstoffes auf das zu verbindende Gewebe eine Mischung von Thrombin und Calciumchlorid dem Klebstoff zugefügt oder auf das Gewebe aufgebracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:
211 humanes, bei —20 °C eingefrorenes Frischplasma wurden auf +2 °C erwärmt. Das entstandene Kryopräzipitat (435 g) wurde bei +2 °C durch Zentrifugieren abgetrennt und bei + 2 °C mit 4,3 1 einer Pufferlösung vom pH-Wert 6,5, die 6,6 g Na3-Citrat • 2H20, 3,4 g NaCl, 10,0 g Glycin, 13,0 g Glucose • 1H20, 50 000 KIE Aprotinin und 200 IE Heparin pro 1 enthielt, behandelt und nochmals bei +2 °C zentrifugiert. Der abgetrennte Niederschlag wurde in einer weiteren Pufferlösung vom pH-Wert 7,9, welche 35,0 g Humanalbumin, 20,0 g Glycin, 50 000 KIE Aprotinin und 200 IE Heparin pro 1 enthielt, gelöst und auf eine Konzentration von 70 mg Protein pro ml verdünnt.
Sodann wurde die Lösung über Membranfilter bis zu einer Porengrösse von 0,2 |xm sterilfiltriert, zu je 2,2 ml Endbehälter abgefüllt, tiefgefroren und lyophilisiert. Nach Rekonstitution des lyophilisierten Produktes auf eine Fibrinogen-konzentration von 90 mg/ml zeigt das gebrauchsfertige Gewebeklebstoffpräparat im Vernetzungstest eine vollständige Fibrin-y-Vernetzung nach 5 Minuten und eine 66%ige Fi-brin-a-Vernetzung nach 2 Stunden bei 37 °C.
Das Verhältnis der im Gewebeklebstoff enthaltenen Proteine Fibrinogen zu Albumin zu kälteunlöslichem Globulin wurde mit 64,0: 22,3 : 7,7 festgestellt. Der Heparingehalt betrug 4,5 IE pro g Fibrinogen. Aprotinin war in einer Konzentration von 1133 KIE pro g Fibrinogen enthalten. Der Gehalt an Faktor XIII betrug 161 Einheiten pro g Fibrinogen. Der Gehalt an Gesamtprotein im lyophilisierten Präparat betrug 72,2%, der Gehalt an Fibrinogen im lyophilisierten Präparat 46,2%.
Die Bestimmungen erfolgten in folgender Weise: Die Bestimmung der Faktor XIII-Einheiten erfolgte mittels eines Vernetzungstests, bei dem Faktor XHI-freies Fibrinogen als Substrat verwendet und die durch die Zugabe der unbekannten verdünnten Probe bewirkte Fibrinvernetzung als Mass für die darin enthaltene Menge an Faktor XIII diente. Eine entsprechende Eichkurve wurde mit gepooltem humanem Citratplasma erhalten, wobei per definitionem 1 ml Plasma 1 Einheit Faktor XIII enthält. Die quantitativen Proteinbestimmungen erfolgten mittels der Methode nach Kjeldahl.
Die Bestimmung der Proteine relativ zueinander erfolgte ebenfalls nach der SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese-Methode, u.zw. a) mit einer nicht reduzierten und b) mit einer mit ß-Mercaptoäthanol reduzierten Probe des Gewebeklebstoffes.
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Claims (8)
1. Gewebeklebstoff auf Basis von menschlichen oder tierischen Proteinen, enthaltend Fibrinogen und Faktor XIII, gekennzeichnet durch die Kombination der folgenden Merkmale:
a) dass er mindestens 33 Gew.-% Fibrinogen enthält,
b) dass das Verhältnis des Faktors XIII zu Fibrinogen, ausgedrückt in Einheiten des Faktors XIII pro Gramm Fibrinogen, mindestens 80 beträgt,
c) dass im Gesamtprotein Fibrinogen und Albumin in einem Verhältnis von 33 bis 90 : 5 bis 40 enthalten sind,
d) dass er einen Gehalt an Plasminogen-Aktivator-Inhi-bitor oder Plasmin-Inhibitor, in einer Menge von 250 bis 25 000 KIE pro g Fibrinogen enthält,
e) dass das Präparat lyophilisiert ist.
2. Gewebeklebstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich Glycin enthält.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Gewebeklebstoff nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er zusätzlich Glucose oder Saccharose enthält.
4. Gewebeklebstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass er 0,2 bis 200 IE Heparin pro g Fibrinogen enthält.
5. Gewebeklebstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine vollständige Vernetzbarkeit der Fibrin-y-Ketten durch Inkubation nach 3 bis 5 Minuten und eine mindestens 35%ige Vernetzbarkeit der Fibrin-a-Ketten nach zweistündiger Inkubation, bestimmt nach der SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese-Methode, nach Auflösung des lyophilisierten Präparates.
6. Gewebeklebstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Fibrinogen zum Albumin zu kälteunlöslichem Globulin im Gesamtpro-tein 33 bis 90 : 5 bis 40 : 0,2 bis 15 beträgt.
7. Gewebeklebstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass er als Komponente (d) Apro-tinin enthält.
8. Verfahren zur Herstellung eines Gewebeklebstoffes nach Anspruch 1 aus Plasmakryopräzipitat, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem Kryopräzipitat durch ein- oder mehrfache Behandlung mit einer Pufferlösung, welche Na-triumcitrat, Natriumchlorid, Glycin, Glucose und einen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor oder Plasmin-Inhibitor und Heparin enthält, kältelösliches Plasmaprotein entfernt, der gereinigte Niederschlag gelöst, Humanalbumin zugesetzt und die Lösung lyophilisiert wird.
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Families Citing this family (200)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| ATE20824T1 (de) | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | Angereichertes plasmaderivat zur unterstuetzung von wundverschluss und wundheilung. |
| EP0068149A3 (de) * | 1981-06-25 | 1983-07-20 | Serapharm GmbH & Co. KG | Fibrinogen-haltiges Trockenpräparat, dessen Herstellung und Verwendung |
| US4442655A (en) * | 1981-06-25 | 1984-04-17 | Serapharm Michael Stroetmann | Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof |
| DE3171072D1 (en) * | 1981-06-25 | 1985-07-25 | Stroetmann M Serapharm | Enriched plasma derivative for promoting wound sealing and wound covering |
| AT369990B (de) * | 1981-07-28 | 1983-02-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebeklebstoffes |
| DE3203775A1 (de) * | 1982-02-04 | 1983-08-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Fibrinogenzubereitung, verfahen zu ihrer herstellungund ihre verwendung |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4515637A (en) * | 1983-11-16 | 1985-05-07 | Seton Company | Collagen-thrombin compositions |
| JP2648301B2 (ja) * | 1983-12-27 | 1997-08-27 | ジエネテイツクス・インスチチユ−ト・インコ−ポレ−テツド | 真核細胞の形質転換のための補助dnaを含むベクター |
| US4600574A (en) * | 1984-03-21 | 1986-07-15 | Immuno Aktiengesellschaft Fur Chemisch-Medizinische Produkte | Method of producing a tissue adhesive |
| EP0166263A1 (de) * | 1984-05-31 | 1986-01-02 | Green Cross Corporation | Füllmaterial für Knochendefekte oder Knochenhohlräume, Kit oder Set zur Herstellung dieses Füllmaterials |
| US4627879A (en) * | 1984-09-07 | 1986-12-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fibrin adhesive prepared as a concentrate from single donor fresh frozen plasma |
| US4928603A (en) * | 1984-09-07 | 1990-05-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method of preparing a cryoprecipitated suspension and use thereof |
| AT390001B (de) * | 1984-09-28 | 1990-03-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern |
| AT382783B (de) * | 1985-06-20 | 1987-04-10 | Immuno Ag | Vorrichtung zur applikation eines gewebeklebstoffes |
| JPS6323670A (ja) * | 1986-04-25 | 1988-01-30 | バイオ−ポリマ−ズ インコ−ポレ−テツド | 接着・被覆組成物とその使用方法 |
| DE3622642A1 (de) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| DK475386D0 (da) * | 1986-10-03 | 1986-10-03 | Weis Fogh Ulla Sivertsen | Fremgangsmaade og apparat til fremstilling af biologiske stoffer |
| CH673117A5 (de) * | 1986-12-10 | 1990-02-15 | Ajinomoto Kk | |
| US5260420A (en) * | 1987-07-30 | 1993-11-09 | Centre Regional De Transfusion Sanguine De Lille | Concentrate of thrombin coagulable proteins, the method of obtaining same and therapeutical use thereof |
| FR2618784B1 (fr) * | 1987-07-30 | 1990-04-06 | Lille Transfusion Sanguine | Concentre de proteines coagulables par la thrombine, son procede d'obtention et son utilisation a titre de colle biologique |
| AT407834B (de) * | 1987-10-08 | 2001-06-25 | Aventis Behring Gmbh | Einkomponenten-gewebekleber sowie verfahren zu seiner herstellung |
| ES2064439T3 (es) * | 1988-05-02 | 1995-02-01 | Project Hear | Material adhesivo quirurgico. |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| US4837379A (en) * | 1988-06-02 | 1989-06-06 | Organogenesis Inc. | Fibrin-collagen tissue equivalents and methods for preparation thereof |
| DE3829524A1 (de) * | 1988-08-31 | 1990-03-01 | Behringwerke Ag | Verwendung von transglutaminasen als immunsuppressiva |
| FR2639958B1 (fr) * | 1988-12-06 | 1992-08-21 | Lille Transfusion Sanguine | Support biologique pour cultures cellulaires constitue de proteines plasmatiques coagulees par la thrombine, son utilisation pour la culture des keratinocytes, leur recuperation et leur transport a des fins d'utilisation therapeutique |
| US5226877A (en) * | 1989-06-23 | 1993-07-13 | Epstein Gordon H | Method and apparatus for preparing fibrinogen adhesive from whole blood |
| US5292362A (en) * | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5209776A (en) * | 1990-07-27 | 1993-05-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5420250A (en) * | 1990-08-06 | 1995-05-30 | Fibrin Corporation | Phase transfer process for producing native plasma protein concentrates |
| US5644032A (en) * | 1990-08-06 | 1997-07-01 | Fibrin Corporation | Process for producing fibrinogen concentrates |
| US6197325B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US7229959B1 (en) | 1990-11-27 | 2007-06-12 | The American National Red Cross | Supplemented fibrin matrix delivery systems |
| US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
| US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
| CA2097063C (en) * | 1990-11-27 | 2006-08-08 | Howard P. Greisler | Tissue sealant and growth factor containing compositions that promote accelerated wound healing |
| US6117425A (en) * | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
| US6093558A (en) * | 1991-07-25 | 2000-07-25 | Edge Biosystems, Inc. | Binding protein of biologically active compositions to an adhesive formulation on a substrate |
| ATE180492T1 (de) * | 1991-09-05 | 1999-06-15 | Baxter Int | Topischer fibrinogenkomplex |
| WO1993005822A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Octapharma Ag | Tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
| US5190057A (en) * | 1991-12-13 | 1993-03-02 | Faezeh Sarfarazi | Sarfarazi method of closing a corneal incision |
| US5385606A (en) * | 1992-07-06 | 1995-01-31 | Kowanko; Nicholas | Adhesive composition and method |
| FR2696095B1 (fr) * | 1992-09-30 | 1994-11-25 | Inoteb | Colle biologique à base de protéines coagulables par la thrombine, enrichie en facteurs plaquettaires, sa préparation et son application. |
| US5395923A (en) * | 1993-02-23 | 1995-03-07 | Haemacure-Biotech, Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by "salting-out" |
| US5290918A (en) * | 1993-02-23 | 1994-03-01 | Haemacure Biotech Inc. | Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by acidic precipitation |
| US5330974A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Fibratek, Inc. | Therapeutic fibrinogen compositions |
| US5552452A (en) * | 1993-03-15 | 1996-09-03 | Arch Development Corp. | Organic tissue glue for closure of wounds |
| FR2705235B1 (fr) * | 1993-05-13 | 1995-07-13 | Inoteb | Utilisation de particules d'un sel de calcium biocompatible et biorésorbable comme ingrédient actif dans la préparation d'un médicament destiné au traitement local des maladies déminéralisantes de l'os. |
| US5653730A (en) * | 1993-09-28 | 1997-08-05 | Hemodynamics, Inc. | Surface opening adhesive sealer |
| US5759194A (en) * | 1993-09-28 | 1998-06-02 | Hemodynamics, Inc. | Vascular patch applicator |
| US5843124A (en) | 1993-09-28 | 1998-12-01 | Hemodynamics, Inc. | Surface opening adhesive sealer |
| DE69433939T2 (de) * | 1993-11-03 | 2005-08-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc., Madison | Hämostatisches pflaster |
| US5411885A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-02 | New York Blood Center, Inc. | Methods for tissue embedding and tissue culturing |
| US5639940A (en) | 1994-03-03 | 1997-06-17 | Pharmaceutical Proteins Ltd. | Production of fibrinogen in transgenic animals |
| WO1995026749A1 (en) * | 1994-03-31 | 1995-10-12 | Fibrin Corporation | Cryoprecipitated native fibrinogen concentrates |
| US5583114A (en) | 1994-07-27 | 1996-12-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adhesive sealant composition |
| USRE38827E1 (en) | 1994-07-27 | 2005-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive sealant composition |
| US5660873A (en) * | 1994-09-09 | 1997-08-26 | Bioseal, Limited Liability Corporaton | Coating intraluminal stents |
| US6030821A (en) * | 1994-10-11 | 2000-02-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Stabilized transglutaminase and enzyme preparation containing the same |
| US5464471A (en) * | 1994-11-10 | 1995-11-07 | Whalen Biomedical Inc. | Fibrin monomer based tissue adhesive |
| US5585007A (en) | 1994-12-07 | 1996-12-17 | Plasmaseal Corporation | Plasma concentrate and tissue sealant methods and apparatuses for making concentrated plasma and/or tissue sealant |
| ATE244584T1 (de) * | 1995-01-16 | 2003-07-15 | Baxter Int | Selbsttragende flächengebilde aus vernetztem fibrin zur hemmung von postoperativen adhäsionen |
| US5733545A (en) * | 1995-03-03 | 1998-03-31 | Quantic Biomedical Partners | Platelet glue wound sealant |
| US5674394A (en) * | 1995-03-24 | 1997-10-07 | Johnson & Johnson Medical, Inc. | Single use system for preparation of autologous plasma |
| US5643192A (en) * | 1995-04-06 | 1997-07-01 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Autologous fibrin glue and methods for its preparation and use |
| AU712934B2 (en) * | 1995-06-06 | 1999-11-18 | Interpore International Inc. | Device and method for concentrating plasma |
| DE19521324C1 (de) * | 1995-06-12 | 1996-10-31 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff und Verwendung desselben als Hämostyptikum |
| US5733884A (en) * | 1995-11-07 | 1998-03-31 | Nestec Ltd. | Enteral formulation designed for optimized wound healing |
| AU715822B2 (en) * | 1996-03-15 | 2000-02-10 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Tissue adhesive suitable for spray application |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| WO2000062828A1 (en) | 1996-04-30 | 2000-10-26 | Medtronic, Inc. | Autologous fibrin sealant and method for making the same |
| EP0917444A1 (de) | 1996-07-12 | 1999-05-26 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Fibrinliefervorrichtung und verfahren zur erzeugung von fibrin auf einer fläche |
| US6066325A (en) * | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7009034B2 (en) * | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
| US20090324721A1 (en) * | 1996-09-23 | 2009-12-31 | Jack Kennedy | Hydrogels Suitable For Use In Polyp Removal |
| US8003705B2 (en) | 1996-09-23 | 2011-08-23 | Incept Llc | Biocompatible hydrogels made with small molecule precursors |
| AU4648697A (en) * | 1996-09-23 | 1998-04-14 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
| FR2757770B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-02-26 | Inoteb | Procede de preparation d'une colle biologique capable de coaguler par simple addition d'ions calcium |
| EP0993311B1 (de) * | 1997-06-18 | 2012-11-14 | Angiotech Pharmaceuticals (US), Inc. | Thrombin und mikrofibrillares collagen enthaltene zusammensetzung sowie herstellungsmethoden und dessen gebrauch |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| DE19755023C2 (de) * | 1997-12-11 | 2000-03-09 | Celanese Chem Europe Gmbh | Katalysator und Verfahren zur Herstellung von Vinylacetat |
| US6762336B1 (en) | 1998-01-19 | 2004-07-13 | The American National Red Cross | Hemostatic sandwich bandage |
| US6884230B1 (en) | 1998-03-09 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Dispensing head for a tissue sealant applicator and process of use |
| US6274090B1 (en) | 1998-08-05 | 2001-08-14 | Thermogenesis Corp. | Apparatus and method of preparation of stable, long term thrombin from plasma and thrombin formed thereby |
| US6994686B2 (en) * | 1998-08-26 | 2006-02-07 | Neomend, Inc. | Systems for applying cross-linked mechanical barriers |
| US6921380B1 (en) | 1998-10-01 | 2005-07-26 | Baxter International Inc. | Component mixing catheter |
| BE1012536A3 (fr) | 1998-11-04 | 2000-12-05 | Baxter Int | Element muni d'une couche de fibrine sa preparation et son utilisation. |
| US7279001B2 (en) * | 1998-11-06 | 2007-10-09 | Neomend, Inc. | Systems, methods, and compositions for achieving closure of vascular puncture sites |
| CA2350628A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Polymer Biosciences, Inc. | Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis |
| JP2002531217A (ja) * | 1998-12-04 | 2002-09-24 | チャンドラシェカー ピー. パサック, | 生体適合性架橋ポリマー |
| US6310036B1 (en) | 1999-01-09 | 2001-10-30 | Last Chance Tissue Adhesives Corporation | High strength, Bio-compatible tissue adhesive and methods for treating vigorously bleeding surfaces |
| US8556967B2 (en) * | 1999-04-09 | 2013-10-15 | Faezeh Mona Sarfarazi | Interior bag for a capsular bag and injector |
| US7662179B2 (en) * | 1999-04-09 | 2010-02-16 | Sarfarazi Faezeh M | Haptics for accommodative intraocular lens system |
| US20030007954A1 (en) * | 1999-04-12 | 2003-01-09 | Gail K. Naughton | Methods for using a three-dimensional stromal tissue to promote angiogenesis |
| US6472162B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-10-29 | Thermogenesis Corp. | Method for preparing thrombin for use in a biological glue |
| DE60006248T2 (de) * | 1999-08-13 | 2004-07-29 | Omrix Biopharmaceuticals Sa | Verwendung von fibrinogen-multimeren in fibrinklebern |
| US6916911B1 (en) | 1999-08-13 | 2005-07-12 | Omrix Biopharmaceuticals Sa | Use of fibrinogen multimers |
| US6429013B1 (en) | 1999-08-19 | 2002-08-06 | Artecel Science, Inc. | Use of adipose tissue-derived stromal cells for chondrocyte differentiation and cartilage repair |
| US7078232B2 (en) | 1999-08-19 | 2006-07-18 | Artecel, Inc. | Adipose tissue-derived adult stem or stromal cells for the repair of articular cartilage fractures and uses thereof |
| US6463335B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-10-08 | Medtronic, Inc. | Temporary medical electrical lead having electrode mounting pad with biodegradable adhesive |
| WO2001048016A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Csl Limited | Separation of fibrinogen from plasma proteases |
| CA2415834C (en) * | 2000-07-17 | 2010-12-14 | Haemacure Corporation | Spray head for applying a multi-component mixture |
| AU2002213194A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Baxter Healthcare S.A. | Fibrinogen plus a non-plasmin-acting fibrinolysis inhibitor for the reduction or prevention of adhesion formation |
| US6648911B1 (en) | 2000-11-20 | 2003-11-18 | Avantec Vascular Corporation | Method and device for the treatment of vulnerable tissue site |
| US20020082620A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-06-27 | Elaine Lee | Bioactive materials for aneurysm repair |
| US6468660B2 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-22 | St. Jude Medical, Inc. | Biocompatible adhesives |
| US7175336B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-02-13 | Depuy Acromed, Inc. | Graft delivery system |
| US7795218B2 (en) | 2001-04-12 | 2010-09-14 | Bioaxone Therapeutique Inc. | ADP-ribosyl transferase fusion variant proteins |
| US20020173770A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Flory Alan R. | Adhesive delivery system |
| AU2002361902A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-24 | Ares Medical, Inc. | Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding |
| US7374678B2 (en) | 2002-05-24 | 2008-05-20 | Biomet Biologics, Inc. | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US20030205538A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Randel Dorian | Methods and apparatus for isolating platelets from blood |
| US7992725B2 (en) | 2002-05-03 | 2011-08-09 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| US7832566B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-16 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles |
| US20060278588A1 (en) | 2002-05-24 | 2006-12-14 | Woodell-May Jennifer E | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US7845499B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-12-07 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| DE10392686T5 (de) | 2002-05-24 | 2005-07-07 | Biomet Mfg. Corp., Warsaw | Vorrichtung und Verfahren zum Trennen und Konzentrieren von Flüssigkeiten, welche mehrere Komponenten enthalten |
| CN1327905C (zh) | 2002-09-10 | 2007-07-25 | 美国国家红十字会 | 止血敷料 |
| US7135027B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-11-14 | Baxter International, Inc. | Devices and methods for mixing and extruding medically useful compositions |
| US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US20050125033A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-09 | Mcnally-Heintzelman Karen M. | Wound closure apparatus |
| US20050125015A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-09 | Mcnally-Heintzelman Karen M. | Tissue-handling apparatus, system and method |
| TWI270375B (en) * | 2004-06-29 | 2007-01-11 | Cheng-Yao Su | A method for preserving platelets outside a living body |
| US7659052B2 (en) * | 2004-06-29 | 2010-02-09 | Cheng Yao Su | Medium comprising cryoprecipitate and method for preserving platelets, red blood cells and other cells without a nucleus |
| US8137450B2 (en) * | 2004-07-08 | 2012-03-20 | Symatese | Collagen-based lyophilised glue and the use thereof for producing an adhesive prosthesis |
| US20080176789A1 (en) * | 2004-08-27 | 2008-07-24 | Novc Nordisk Healthcare A/G | Purification of Factor Xlll Polypeptides From Biological Materials |
| ATE550423T1 (de) * | 2004-08-30 | 2012-04-15 | Theregen Inc | Dreidimensionale kultivierte gewebe und deren verwendung |
| ES2378777T3 (es) * | 2004-11-23 | 2012-04-17 | Zymogenetics, Inc. | Purificación del factor XIII humano recombinante |
| WO2006086199A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Hanuman Llc | Platelet rich plasma concentrate apparatus and method |
| WO2006086201A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Hanuman Llc | Platelet rich plasma concentrate apparatus and method |
| US7866485B2 (en) | 2005-02-07 | 2011-01-11 | Hanuman, Llc | Apparatus and method for preparing platelet rich plasma and concentrates thereof |
| WO2006086510A2 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Synthetic sealants |
| TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
| US20060212106A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Jan Weber | Coatings for use on medical devices |
| CA2612188A1 (en) * | 2005-06-17 | 2007-01-04 | Theregen, Inc. | Methods for treating ischemic tissue |
| FR2887883B1 (fr) | 2005-06-29 | 2007-08-31 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede de separation des proteines fibrinogene, facteur xiii et colle biologique d'une fraction plasmatique solubilisee et de preparation de concentres lyophilises desdites proteines |
| FR2894831B1 (fr) | 2005-12-16 | 2008-02-15 | Lab Francais Du Fractionnement | Colle biologique exempte de thrombine et son utilisation comme medicament. |
| US8567609B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-10-29 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| MX2008014847A (es) | 2006-05-31 | 2009-04-30 | Baxter Int | Metodo para crecimiento interno en la celula dirigido y regeneracion controlada de los tejidos en la cirugia espinal. |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | 巴克斯特國際公司 | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| WO2008015319A1 (fr) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Khorionyx | Preparation implantable, utilisable notamment pour le complement tissulaire et la cicatrisation |
| WO2008019129A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Solid dressing for treating wounded tissue |
| AU2007294808A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Southeastern Medical Technologies, Llc | Methods and compositions for sealing and adhering biological tissues and medical uses thereof |
| US20090227689A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| US20090227981A1 (en) * | 2007-03-05 | 2009-09-10 | Bennett Steven L | Low-Swelling Biocompatible Hydrogels |
| KR20090122279A (ko) | 2007-03-22 | 2009-11-26 | 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 고체상 피브리노겐 제제 |
| US8328024B2 (en) | 2007-04-12 | 2012-12-11 | Hanuman, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| WO2008127639A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Biomet Biologics, Llc | Buoy suspension fractionation system |
| WO2009020612A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Stb Lifesaving Technologies, Inc. | Methods and dressing for sealing internal injuries |
| CL2008003219A1 (es) | 2007-10-30 | 2009-10-09 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional, multicapas y no porosa, que dirige el crecimiento celular dentro de los intersticios de la biomatriz de colageno, para tratar un defecto de una membrana visceral o parietal; y biomatriz utilizada. |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| EP2620139B1 (de) | 2008-02-27 | 2016-07-20 | Biomet Biologics, LLC | Interleukin-1-Rezeptorantagonisten-reiche Lösungen |
| CN102014973A (zh) | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于促进止血和/或伤口愈合的装置 |
| WO2009111338A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Biomet Manufacturing Corp. | A system and process for separating a material |
| US8012077B2 (en) | 2008-05-23 | 2011-09-06 | Biomet Biologics, Llc | Blood separating device |
| JP5292025B2 (ja) * | 2008-09-09 | 2013-09-18 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | カルボン酸含有生体組織接着剤及びその調製方法 |
| EP2358402A2 (de) | 2008-12-11 | 2011-08-24 | Baxter International Inc. | Präparationen auf der grundlage von fibrinogen und sulfatierten polysacchariden |
| US8409606B2 (en) * | 2009-02-12 | 2013-04-02 | Incept, Llc | Drug delivery through hydrogel plugs |
| US8187475B2 (en) | 2009-03-06 | 2012-05-29 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for producing autologous thrombin |
| US8313954B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-11-20 | Biomet Biologics, Llc | All-in-one means of separating blood components |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| BRPI1015979A8 (pt) | 2009-06-16 | 2018-06-19 | Baxter Healthcare Sa | esponja porosa hemostática, e, método para fabricar uma esponja porosa hemostática |
| US9011800B2 (en) | 2009-07-16 | 2015-04-21 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating biological materials |
| EP2477617B1 (de) | 2009-09-18 | 2018-01-31 | Bioinspire Technologies Inc. | Autonomes bioabbaubares pflaster |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| FR2952641B1 (fr) | 2009-11-18 | 2012-01-13 | Lfb Biomedicaments | Procede de traitement du plasma sanguin comprenant une etape de lavage par dispersion |
| US8771258B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-07-08 | Baxter International Inc. | Hemostatic sponge |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| US8591391B2 (en) | 2010-04-12 | 2013-11-26 | Biomet Biologics, Llc | Method and apparatus for separating a material |
| ES2676208T3 (es) | 2010-06-01 | 2018-07-17 | Baxter International Inc. | Proceso para la producción de composiciones hemostáticas secas y estables |
| KR101957625B1 (ko) | 2010-06-01 | 2019-03-12 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
| CA2801120C (en) | 2010-06-01 | 2019-08-20 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
| JP6195569B2 (ja) | 2011-10-11 | 2017-09-13 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 止血組成物 |
| ES2938566T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
| PT2771027E (pt) | 2011-10-27 | 2015-11-26 | Baxter Healthcare Sa | Composições hemostáticas |
| RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
| EP2977066A3 (de) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Trockene blutstillende zusammensetzung |
| US9642956B2 (en) | 2012-08-27 | 2017-05-09 | Biomet Biologics, Llc | Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components |
| US20140271589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of collagen defects using protein solutions |
| US9950035B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-24 | Biomet Biologics, Llc | Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders |
| US10208095B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-19 | Biomet Manufacturing, Llc | Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods |
| US10143725B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-04 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of pain using protein solutions |
| US9895418B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-02-20 | Biomet Biologics, Llc | Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions |
| AU2014283170B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-11-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ/エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
| AU2015333206B2 (en) | 2014-10-13 | 2019-07-11 | Ferrosan Medical Devices A/S. | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
| US9713810B2 (en) | 2015-03-30 | 2017-07-25 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| US9757721B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-09-12 | Biomet Biologics, Llc | Cell washing plunger using centrifugal force |
| CN107771093B (zh) | 2015-07-03 | 2021-06-15 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于混合两种组分和用于在存储条件下保持真空的注射器 |
| US11801324B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-10-31 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| EP4456935A1 (de) | 2021-12-30 | 2024-11-06 | Baxter International Inc. | Fibrinogen- und thrombinlösungen für ein fibrinkleber und fibrinkleberkit |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA448302A (en) * | 1948-05-04 | Joseph Cohn Edwin | Plastic product and process | |
| GB1195061A (en) * | 1966-05-27 | 1970-06-17 | Fmc Corp | Coated Structures and Methods of Forming Them. |
| US3523807A (en) * | 1966-11-25 | 1970-08-11 | Mihaly Gerendas | Method of making a cross-linked fibrin prosthesis |
| US4265233A (en) * | 1978-04-12 | 1981-05-05 | Unitika Ltd. | Material for wound healing |
| AT359652B (de) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines gewebekleb- stoffes |
-
1979
- 1979-02-15 AT AT118979A patent/AT359652B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-21 SE SE8000469A patent/SE453799C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-28 DE DE3002934A patent/DE3002934C2/de not_active Expired
- 1980-01-30 CA CA344,717A patent/CA1128859A/en not_active Expired
- 1980-01-31 FR FR8002165A patent/FR2448900A1/fr active Granted
- 1980-01-31 BE BE0/199200A patent/BE881466A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-04 US US06/118,529 patent/US4362567A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-05 GB GB8003775A patent/GB2041942B/en not_active Expired
- 1980-02-08 JP JP1378280A patent/JPS55110556A/ja active Granted
- 1980-02-08 ES ES488430A patent/ES488430A0/es active Granted
- 1980-02-13 CH CH1174/80A patent/CH649711A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-14 NL NLAANVRAGE8000935,A patent/NL190714B/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-02-14 IT IT19910/80A patent/IT1141211B/it active
- 1980-02-15 DK DK065580AA patent/DK150815B/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-13 US US06/417,538 patent/US4414976A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-30 SE SE8902377A patent/SE462613B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT359652B (de) | 1980-11-25 |
| FR2448900B1 (de) | 1984-09-07 |
| ATA118979A (de) | 1980-04-15 |
| JPS55110556A (en) | 1980-08-26 |
| JPS6340546B2 (de) | 1988-08-11 |
| DE3002934A1 (de) | 1980-08-28 |
| CA1128859A (en) | 1982-08-03 |
| SE462613B (sv) | 1990-07-30 |
| GB2041942A (en) | 1980-09-17 |
| GB2041942B (en) | 1983-04-13 |
| SE453799B (sv) | 1988-03-07 |
| DE3002934C2 (de) | 1983-12-29 |
| SE8000469L (sv) | 1980-08-16 |
| NL190714B (nl) | 1994-02-16 |
| IT8019910A0 (it) | 1980-02-14 |
| DK65580A (da) | 1980-08-16 |
| BE881466A (fr) | 1980-05-16 |
| US4414976A (en) | 1983-11-15 |
| NL8000935A (nl) | 1980-08-19 |
| FR2448900A1 (fr) | 1980-09-12 |
| ES8101381A1 (es) | 1980-12-16 |
| SE453799C (sv) | 1998-04-06 |
| DK150815B (da) | 1987-06-29 |
| SE8902377D0 (sv) | 1989-06-30 |
| IT1141211B (it) | 1986-10-01 |
| US4362567A (en) | 1982-12-07 |
| ES488430A0 (es) | 1980-12-16 |
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| DE3002934C2 (de) | Gewebeklebstoff | |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |