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Composition pharmaceutique renfermant du cromoglycate de sodium. Download PDF

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CH650150A5
CH650150A5 CH7058/81A CH705881A CH650150A5 CH 650150 A5 CH650150 A5 CH 650150A5 CH 7058/81 A CH7058/81 A CH 7058/81A CH 705881 A CH705881 A CH 705881A CH 650150 A5 CH650150 A5 CH 650150A5
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Description

L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
Exemple 1:
Cromoglycate de sodium (passé au broyeur Apex, diamètre médian en masse 3 à 6 |xm,
pour plus de 90% moins de 30 |im; mesuré sur le produit anhydre) 100 mg 200 mg
Saccharose (sucre Caster, coupe tamisée de 90%
de plus de 150 |im et 90% de moins de 450 um) 1,03g 2,01g
On dépose une superposition de couches saccharose-cromogly-cate de sodium-saccharose dans un mélangeur à matrice (Fielder 100L) dans lequel un rotor principal traverse le fond de la couche de poudre et un rotor hacheur latéral empêche le mouvement d'ensemble de la poudre. On obtient un degré satisfaisant de mélange après
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une durée d'environ 2 à 10 min de fonctionnement du mélangeur. On introduit les compositions dans des sachets en stratifié papier/ clinquant/polyéthylène ou Surlyn, les sachets ayant des dimensions de 40 x 75 mm et étant produits en chapelets de cinq de 160 x 75 mm, avec des séparations par perforations. Ces chapelets sont présentés dans des cartons permettant un traitement de durée convenable, par exemple par 50, 60, 100, etc.
Exemple 2:
Une quantité de 2 g du mélange de l'exemple 1, versée dans 80 ml d'eau de distribution â 25 + 3° C dans un becher de 100 ml, agitée à l'aide d'un agitateur rapide (1200 tr/min) se dissout (appré-5 ciation visuelle) en 20 à 25 s. Au contraire, une quantité de 200 mg de granules de cromoglycate de sodium d'une dimension moyenne de 120 |im exige 45 à 50 s pour la dissolution.
R

Claims (10)

  1. 650150
    2
    REVENDICATIONS
    1. Mélange de cromoglycate de sodium d'un diamètre médian en masse de 2 à 30 |im avec un excipient hydrosoluble pharmaceutique-ment acceptable d'une dimension au tamisage de 200 à 1000 um, l'excipient ayant une solubilité de plus de 1 à 5 en poids dans l'eau à 20e C.
  2. 2. Mélange selon la revendication 1, dans lequel le cromoglycate de sodium a un diamètre médian en masse de 2 à 10 |im et l'excipient hydrosoluble a une dimension particulaire de 200 à 500 um.
  3. 3. Mélange selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'excipient hydrosoluble est le saccharose.
  4. 4. Mélange selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel l'excipient hydrosoluble a une solubilité de plus de 1 à 1,5 en poids dans l'eau à 20° C.
  5. 5. Mélange selon la revendication 3, qui contient 5 à 12 parties en poids de saccharose par partie en poids de cromoglycate de sodium.
  6. 6. Mélange selon l'une des revendications précédentes, sous forme de dose unitaire contenant 50 à 300 mg de cromoglycate de sodium.
  7. 7. Mélange selon la revendication 6, sous la forme d'un sachet fait d'une matière qui empêche la pénétration de l'eau.
  8. 8. Mélange selon l'une des revendications précédentes, qui contient moins de 2 % en poids d'eau.
  9. 9. Mélange selon l'une des revendications précédentes, qui ne contient pas d'autre excipient que l'excipient hydrosoluble.
  10. 10. Procédé de préparation d'un mélange selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend le mélange des constituants dans une humidité relative de moins de 65%.
    On sait que le cromoglycate de sodium est utile en administration par inhalation pour le traitement de l'asthme. A cette fin, on met en vente un mélange pulvérulent sec comprenant de fines particules du médicament et des particules plüs grossières (30 à 80 um) de lactose dans un rapport pondéral de 1:1. Cette composition a une saveur faiblement amère. L'utilité de cette composition est de constituer une association dans laquelle les particules de médicament adhèrent au lactose plus grossier, mais sont susceptibles d'être détachées du lactose par les secousses dans le flux d'air inhalé par le patient. Cette composition est décrite plus en détail dans le brevet anglais N° 1242211. Une variante de cette composition pulvérulente, dans laquelle la dimension des particules du lactose formant excipient est de 80 à 150 um, est décrite dans le brevet anglais N° 1381872 et une autre variante, dans laquelle la dimension des particules du médicament est de 2 à 4 (im, est décrite dans le brevet anglais N° 1410588.
    Le cromoglycate de sodium est connu aussi depuis de nombreuses années, par exemple d'après le brevet anglais N° 1423985 comme étant utile pour le traitement d'affections du tractus gastro-intestinal. Différentes compositions ont été suggérées à cette fin, notamment des granules durs et denses du médicament (comme décrit dans le brevet anglais N° 1549229) qui sont introduits dans une capsule destinée à être ingérée. Ces granules peuvent aussi être retirés de la capsule et dissous dans de l'eau. Il a toutefois été observé que ces granules se dissolvent lentement et il s'est révélé nécessaire d'appliquer la technique fastidieuse de les dissoudre dans de l'eau chaude pour assurer une dissolution complète, puis de diluer la solution résultante à l'eau froide. L'addition du cromoglycate de sodium en poudre directement à de l'eau froide a pour effet que de la poudre sèche et non mouillée se trouve occluse dans un gel de cromoglycate de sodium en cours de dissolution, de sorte que la durée de dissolution est augmentée par insuffisance de mouillage/désaération. L'allergie alimentaire débute, croit-on, dans la bouche et les propriétés physico-chimiques du cromoglycate de sodium, en rapport avec l'anatomie et l'état biochimique du tractus gastro-intestinal, indiquent par conséquent qu'il doit être pris par le patient sous la forme d'une solution pour exercer un effet thérapeutique maximal. Ces compositions liquides sont de prime abord intéressantes. Toutefois, 5 les compositions liquides multidoses exigent inéluctablement l'addition d'agents de conservation qui sont indésirables pour le traitement des états allergiques. Beaucoup des agents de conservation d'usage habituel sont chimiquement incompatibles avec le cromoglycate de sodium et les substances compatibles peu nombreuses sont 10 susceptibles d'être des allergènes pour les patients à traiter. D'autre part, les formes dosées unitaires liquides de médicament sont onéreuses et très difficiles à produire du point de vue industriel, spécialement lorsqu'elles sont préparées aseptiquement sans agent de conservation. A la connaissance de la titulaire, aucune composition mé-15 dicamenteuse liquide en dose unitaire exempte d'agent de conservation n'est disponible dans le commerce. En outre, les formes dosées liquides de toute nature sont onéreuses à transporter et emmagasiner en raison de leur volume et de leur poids élevés par unité de dose.
    Des comprimés contenant le médicament ont été envisagés, mais 20 les compositions présentées en comprimés contiennent des excipients qui, tout comme les agents de conservation habituels des solutions, tendent à être des allergènes. En outre, les comprimés tendent à exiger une longue durée pour leur dissolution et sont donc peu commodes pour le patient.
    25 A l'état de poudre finement divisée, qui est la condition principale pour une dissolution rapide, le cromoglycate de sodium est cohésif et, sous forme pure, s'agrège en une masse gélifiée au contact de l'eau, spécialement dans de l'eau de boisson froide.
    La titulaire a toutefois découvert que certains excipients théra-30 peutiquement acceptables, classifiés en particules d'une dimension particulière, ont la propriété de former un enrobage superficiel uniforme de cromoglycate de sodium, même en l'absence de liant. Le mélange résultant est meuble, contient le médicament en répartition uniforme et offre l'avantage particulier de se dissoudre rapidement 35 et complètement dans l'eau froide. En outre, la composition peut être introduite aisément dans des récipients formant des doses unitaires, par exemple des sachets, de sorte qu'elle peut être protégée contre les dégradations par l'humidité atmosphérique.
    Cette forme du produit offre l'avantage d'être peu onéreuse à 40 produire et à mettre en vente, de porter au maximum l'accessibilité biologique du médicament avec un minimum d'incommodité pour le patient et de mettre en œuvre un excipient non allergène qui réduit au minimum le risque de toute réponse allergique à la composition elle-même. Un avantage particulier de la composition est que, en 45 choisissant un excipient de saveur douce, il est possible de masquer de manière acceptable la saveur désagréable du cromoglycate de sodium sans qu'un agent aromatisant artificiel soit nécessaire. Cela offre un intérêt particulier pour le traitement des affections allergiques alimentaires de l'enfant, chez qui l'exclusion des aromatisants so artificiels dans l'alimentation est un préalable indispensable du traitement et chez qui, comme pour tous les patients, la bonne acceptation du traitement médicamenteux prescrit est aussi difficile qu'es-' sentielle à assurer.
    Comme il ressort des indications données ci-dessus, les critères 55 pharmaceutiques applicables aux formes du médicament à administrer par voie orale ou par inhalation sont entièrement différents et, en effet, les affections médicales traitées au moyen des deux formes différentes du médicament tombent dans le domaine de médecins spécialisés de catégories très différentes.
    60 Par conséquent, l'invention a pour objet un mélange de cromoglycate de sodium d'un diamètre médian en masse de 2 à 30 |im avec un excipient soluble dans l'eau et pharmaceutiquement acceptable d'une dimension au tamisage de 200 à 1000 (im, l'excipient ayant une solubilité de plus de 1 à 5 en poids dans l'eau à 20° C. 65 Par diamètre médian en masse, on définit un diamètre de particules tel que la moitié de la masse particulaire se présente sous forme de particules d'un diamètre inférieur à celui-ci, et l'autre moitié sous forme de particules d'un diamètre supérieur à celui-ci.
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    Le cromoglycate de sodium finement divisé a de préférence un diamètre médian en masse de 2 à 10 |im et plus avantageusement de 3 à 6 |im, les particules ayant pour 90 % un diamètre de moins de 30 um. La dimension des particules du cromoglycate de sodium, lorsqu'elle est inférieure à 10 |xm, peut être mesurée à l'aide d'un compteur de Coulter. Lorsque la dimension des particules est supérieure à 10 um, elle peut être mesurée par tamisage.
    L'excipient soluble dans l'eau a de préférence une dimension ^articulaire de 200 à 500 um, par exemple une dimension moyenne de 270 à 370 um. La dimension des particules de l'excipient soluble dans l'eau peut être mesurée par tamisage.
    L'excipient soluble dans l'eau est de préférence un sucre, par exemple le xylitol, mais plus avantageusement le saccharose, par exemple le sucre de betterave. La titulaire préfère naturellement éviter les sucres qui sont médiocrement absorbés et qui, dans certaines circonstances, peuvent provoquer de la diarrhée. Elle préfère que le sucre soit présenté sous une forme qui se dissout rapidement dans l'eau.
    L'excipient soluble dans l'eau a de préférence une solubilité de plus de 1 à 4, plus avantageusement de plus de 1 à 2 et, avec le maximum de préférence, de plus de 1 à 1,5 en poids dans l'eau à 20° C.
    Le saccharose est un excipient particulièrement acceptable pour la composition parce qu'il associe dans une seule substance les avantages d'être facile à obtenir en qualités du calibre approprié, d'être peu onéreux, d'avoir les propriétés physiques requises pour l'enrobage du médicament, d'avoir une bonne solidité cristalline avec une vitesse de dissolution élevée dans l'eau, d'être exempt de pouvoir allergique et d'avoir la saveur sucrée au degré qui convient pour masquer la saveur du cromoglycate de sodium dans des proportions qui sont pharmaceutiquement et médicalement acceptables. En outre, il a une faible teneur en humidité et, à la dimension cristalline choisie, ne s'agglutine pas à la fabrication ou à l'emmagasinage.
    Lorsque la composition est ajoutée à de l'eau froide, l'excipient enrobé, par exemple les particules de saccharose, reste distinct pendant le processus de dissolution, ce qui assure que les différentes particules du cromoglycate de sodium sont uniformément mouillées, favorisant ainsi une dissolution rapide du médicament sans gélifica-tion.
    D'autres sucres peuvent être utilisés au lieu du saccharose, mais beaucoup exposent à des inconvénients. Ainsi, le glucose a une chaleur de dissolution négative qui fait obstacle à une dissolution aisée, le lactose est insuffisamment soluble dans l'eau, n'est pas très doux et, en raison de son origine, peut contenir des impuretés allergiques et le xylitol est onéreux et n'est pas facile à obtenir en particules de la dimension désirée.
    La titulaire préfère que la composition contienne un excès, par exemple de 2 à 20 fois et de préférence de 4 à 15 fois en poids, de l'excipient soluble dans l'eau, par exemple le sucre, et spécialement juste suffisamment de sucre pour masquer la saveur du cromoglycate de sodium. La proportion de sucre dépend de la nature du sucre utilisé. Néanmoins, la titulaire a observé que, avec le saccharose, une proportion appropriée est de 5 à 12 et spécialement de 7,5 à 10 parties en poids par partie en poids de cromoglycate de sodium.
    La composition peut être présentée sous des formes dosées unitaires, par exemple des sachets (de préférence faits d'une matière empêchant la pénétration de l'eau) contenant 50 à 300 mg, par exemple 100 ou 200 mg, de cromoglycate de sodium et 1 à 3 g, par exemple environ 2 g, de sucre. Les doses unitaires peuvent être administrées 1 à 6 fois par jour, de préférence avant les repas, par exemple environ 30 min avant ceux-ci. La composition contient de préférence des ions de métaux lourds en proportion faible parce que la titulaire a observé que la présence de ces ions tend à former des solutions troubles lorsque la composition est dissoute dans de l'eau. Par ions de métaux lourds, il convient d'entendre les ions de métaux des groupes IIa, Ib, IIb, Illa, IVa et IVb du tableau périodique des éléments, de même que ceux des métaux de transition. Des ions métalliques spécifiques qui sont nuisibles en concentrations excessives (c'est-à-dire de plus d'environ 20 ppm) dans les solutions préparées à partir des compositions de l'invention sont les ions Pb + + , Ca++, Mg+ + et en particulier Fe++,Fe+ + +etZn+ + .La titulaire préfère en particulier maintenir la concentration en ions Mg+ + aussi basse que possible, par exemple au-dessous d'environ 0,22 ppm.
    La composition ne contient de préférence aussi qu'une faible proportion d'eau, par exemple moins de 2 % et de préférence moins de 1 % et normalement moins de 0,5% en poids. La titulaire préfère exécuter l'opération de mélange et la présentation du mélange en doses unitaires dans une humidité relative de moins d'environ 65%, par exemple d'environ 40 à 65 %.
    La composition comprend de préférence des particules de l'excipient relativement grossier enrobées d'une couche du cromoglycate de sodium fin. La titulaire a découvert avec surprise qu'on peut obtenir le même effet qu'avec l'opération, dite de mélange ordonné, en prenant une proportion de cromoglycate de sodium fin par rapport à l'excipient plusieurs fois supérieure à ce qui pouvait être prévu par une considération théorique. Il est désirable aussi que la composition soit telle qu'il n'y ait pas d'agglutination du mélange entre l'opération de mélange et le façonnage du mélange en doses unitaires, par exemple l'introduction dans des sachets. Il est désirable en outre que le mélange soit tel que la ségrégation soit nulle ou très faible lors du conditionnement, de l'emmagasinage et du transport.
    La titulaire préfère que la composition ne contienne pas d'autre excipient que l'excipient soluble dans l'eau.
    Les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour le traitement d'affections très diverses, par exemple la maladie de Crohn (affection de l'intestin grêle et parfois du côlon), la gastrite atrophique (affection de l'estomac), la colite ulcéreuse (affection du rectum), la proctite (affection du rectum et de la partie inférieure du côlon), la maladie cœliaque (affection de l'intestin grêle), l'iléite régionale (affection inflammatoire régionale de l'iléon terminal), l'ulcère peptique (affection de l'estomac et du duodénum), les allergies gastro-intestinales (par exemple les allergies au lait, au gluten et additifs alimentaires), le syndrome de l'intestin irritable et les saignements gastro-intestinaux induits par administration d'un antiinflammatoire, comme l'indométhacine ou l'Aspirine.
    La composition est particulièrement utile pour le traitement de l'allergie alimentaire chez les enfants.
    Les compositions de l'invention peuvent être obtenues par mélange du cromoglycate de sodium fin avec l'excipient grossier, par exemple dans un mélangeur planétaire ou à matrice. Avantageusement, une superposition de trois couches ou davantage des constituants est déposée dans le mélangeur avant le début de l'opération de mélange. L'opération de mélange doit être exécutée pendant une durée suffisante pour donner un mélange aussi uniforme que possible. Des temps de mélange s'élevant jusqu'à 60 min, mais de préférence inférieurs à 15 min, conviennent généralement. Le mélangeur est de préférence tel qu'il ne modifie pas significativement les dimensions particulaires des constituants pendant l'opération de mélange.
CH7058/81A 1980-11-05 1981-11-04 Composition pharmaceutique renfermant du cromoglycate de sodium. CH650150A5 (fr)

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