CH650925A5 - Capsule contenenti il principio attivo di un allergene e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a capsule contenenti il principio attivo di un allergene, e ad un procedimento per la loro preparazione. Più in particolare, la presente invenzione si riferisce a capsule contenenti il principio attivo di un allergene, particolarmente adatte ad essere somministrate per inalazione.
Come è noto, quando un individuo, affetto da asma o rinite allergica, inala, attraverso le vie respiratorie, la sostanza a cui è sensibile, si verifica una reazione cellulare che porta alla degranulazione dei mastociti ed alla liberazione z
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lustrazione non sono esempio, 1, terapia ipotensibifezante per via parenterale"
presenta 1 seguenti inconvenienti-
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biologica dei»2e?„TSchlT
10 CÄViSci Q-^Wa. sua. riportata patenzaaVe pericolosità;
c) l'allergene, somministrato per via parenterale, non arriva direttamente all'organo di shock, sede del processo morboso.
La somministrazione dell'allergene, mediante inalazione, 25 pur avendo procurato una diminuzione della reattività, bronchiale soddisfacente in alcuni pazienti asmatici, comporta, in primo luogo, l'impiego di strumentazione ingombrante e specializzata (aerosolizzatore) ed, inoltre, una diminuzione dell'attività dell'allergene, dovuta alla sua frequente insta-30 bilità in soluzione acquosa. Inoltre, la somministrazione del materiale grezzo, ad esempio la cultura nel caso degli acari, non è priva di inconvenienti. Fra l'altro, infatti, la somministrazione del materiale grezzo è difficoltosa, la quantità di principio attivo è variabile e la presenza di ma-35 teriale estraneo, ad esempio del terreno di cultura, può comportare fenomeni indesiderati e incontrollabili come l'irritazione aspecifica.
Scopo della presente invenzione è quello di trovare un sistema di somministrazione, che permetta di portare il 40 principio attivo dell'allergene allo stato anidro direttamente in contatto con l'organo di shock, sede del processo morboso.
Più in particolare, lo scopo della presente invenzione è quello di realizzare una forma dell'allergene, che, senza mo-45 dificare la sua attività biologica, permetta di potere introdurre la sua parte attiva, allo stato anidro, direttamente nella sede del processo morboso, e cioè nelle vie aeree superiori ed inferiori.
È stato ora trovato, e forma oggetto della presente in-50 venz'ione, che questo ed altri scopi vengono ottenuti impiegando capsule, preferibilmente dure, dette anche operavate, contenenti il principio attivo di uno o più allergeni, dispersi in uno o più eccipienti privi di azione di broncocostrizione e di irritazione della mucosa nasale.
Le capsule, così ottenute, vengono somministrate mediante un normale inalatore, di cui esistono in commercio appositi tipi, e possono essere impiegate sia a scopi terapeutici, sia a scopi diagnostici, cioè test di provocazione.
Il principio attivo di un allergene può essere preparato 60 sottoponendo il materiale grezzo, ad una estrazione acquosa. Temperatura, valore del pH, tempo di estrazione, concentrazione salina della soluzione nel processo di estrazione variano da allergene ad allergene, così per esempio nel caso degli acari, l'estrazione può essere vantaggiosamente fat-65 ta a pH 7,2, a temperatura di +4°C, concentrazione della soluzione contenente fosfati mono- e bi-basico di sodio 0,15 Molare, e sotto agitazione per un tempo di 24 ore. Il principio attivo dell'allergene si discioglie nell'acqua e, do-
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po successive centrifugazioni e filtrazioni, si presenta come un estratto limpido ed omogeneo, che può essere disidrato come per esempio per liofilizzazione.
Il principio attivo di qualsiasi allergene può essere impiegato per preparare le capsule, oggetto della presente invenzione. A scopo esemplificativo, citiamo gli allergeni degli acari, come per esempio di Dermatophagoides, gli allergeni dei pollini, delle forfore animali, dei microfiti, e simili. Gli eccipienti possono essere scelti entro un'ampia gamma di composti noti, purché sprovvisti della capacità di provocare, «di per sè», broncocostrizione, azioni irritatrici delle mucose nasali o altri effetti secondari.
Esempi di eccipienti, che possono essere con vantaggio impiegati nella preparazione delle capsule, sono il glucosio, il lattosio, il saccarosio, ecc. In aggiunta o in sostituzione dell'eccipiente, è anche possibile aggiungere all'allergene una o più sostanze aventi un effetto medicamentoso.
Per quanto riguarda le capsule, esse sono preferibilmente del tipo duro dette anche opercolate. Normalmente, esse sono costituite di gelatina, stampata in modo da costituire due cilindri, chiusi entrambi alle estremità, dimensionati in modo da incastrarsi perfettamente uno dentro l'altro, delimitando una cavità in cui resta racchiuso il medicamento, ovvero l'eccipiente contenente il medicamento, che nel presente caso è costituito dal principio attivo dell'allergene o degli allergeni.
È anche possibile utilizzare capsule fabbricate con materiali diversi, purché con caratteristiche analoghe ed adatte all'uso cui sono destinate. Infatti, nell'uso, previsto della presente invenzione, le capsule fungono soltanto da contenitore, e quindi non è indispensabile che siano costituite da materiale assimilabile dall'organismo.
Nelle capsule, oggetto della presente invenzione, il contenuto del principio attivo dell'allergene può variare entro un ampio intervallo: generalmente piccole quantità, comprese fra qualche millesimo e milionesimo di grammo per dose, sono sufficienti per ottenere l'effetto desiderato. Le quantità di allergene, in pratica impiegate, variano nello intervallo su riportato, in rapporto all'allergene, oggetto della terapia, ed allo stadio della terapia in cui si trova il paziente, dal momento che la terapia iposensibilizzante, solitamente, prevede la somministrazione di quantità progressivamente crescenti dell'allergene. La quantità di eccipiente da impiegare non è critica e può variare entro ampi limiti in rapporto all'allergene, come per esempio fra 1:1 e 50 000:1.
Prove condotte dalla Richiedente hanno messo in evidenza che affinché la terapia iposensilizzante con l'impiego delle capsule, oggetto della presente invenzione, dia risultati positivi e costanti, è necessario in primo luogo che sia impiegato il principio attivo dell'allergene e che, inoltre, la dispersione dell'allergene nell'eccipiente sia omogenea, cioè l'allergene deve essere disperso in modo uniforme in tutta la massa dell'eccipiente. Così per esempio, se la dispersione allergene-eccipiente viene effettuata mediante agitazione dei componenti allo stato secco finemente suddivisi, anche se l'agitazione viene prolungata per molto tempo (24 ore ed anche più) si può verificare che la mescolanza non risulti perfettamente omogenea.
Questo può comportare che la risposta organica del malato alla inalazione della stessa quantità di miscela aller-gene-eccipiente risulti variabile di volta in volta e che, inoltre, il malato possa accusare reazioni anomale e indesiderate dovute ad una inalazione di allergene superiore a quella teorica.
Sotto questo punto di vista, anche il processo di preparazione della dispersione allergene-eccipiente, ha una grande importanza.
I metodi di prearazione della dispersione allergene-eccipiente che hanno permesso alla Richiedente di ottenere risultati ottimali per quanto concerne l'attività e la costante resa del prodotto sono i seguenti:
A) una soluzione acquosa del principio attivo dell'allergene viene dispersa, sotto agitazione a temperatura ambiente, nella massa dell'eccipiente, ad es. lattosio, in quantità tale da provocare non lo scioglimento dell'eccipiente né la formazione di una massa molle, bensì la formazione di una massa umida avente aspetto e consistenza di polvere. Risultati soddisfacenti sono stati ottenuti disperdendo 125 millilitri della soluzione acquosa del principio attivo in una massa di 1000 grammi di lattosio in polvere. Se l'allergene si presenta allo stato secco, ad es. liofilizzato, esso viene disciolto in analoga quantità dì acqua.
La massa umida così ottenuta viene accuratamente mescolata ed omogeneizzata mediante ripetuti passaggi attraverso un setaccio con maglie abbastanza grosse, ad esempio si può impiegare un setaccio con maglie di 500 micrometri.
La massa così ottenuta viene essiccata a temperatura tale da non alterare il prodotto (30°-50°C), ad esempio mediante essiccamento in stufa a corrente d'aria. La massa polverosa viene ulteriormente raffinata mediante ulteriori passaggi attraverso setacci con maglie progressivamente più piccole, ad esempio mediante successivi passaggi attraverso setacci in acciaio inox con maglie di 180, 100 e 50 micrometri.
II prodotto così ottenuto viene ripartito in capsule di gelatina rigida, ad esempio in quantità di 50 mg/capsula.
B) L'eccepiente viene sciolto in acqua: ad esempio 1 kg di lattosio viene disciolto in 6 litri di acqua. All'eccipiente in soluzione viene aggiunto il principio attivo dell'allergene o in soluzione o disidratato, ad es. liofilizzato. La miscela viene agitata a lungo (1-10 h) fino a perfetta omogeneità.
La soluzione così ottenuta viene quindi disidratata, preferibilmente mediante liofilizzazione. La massa anidra così ottenuta viene frantumata in mortaio e poi finemente polverizzata o attraverso ripetuti passaggi attraverso setacci con maglie progressivamente più piccole, come descritto al punto A), oppure per mezzo di un micronizzatore, ad esempio del tipo in cui la frantumazione del materiale viene ottenuta con un mulino a getto fluido.
Utilizzando il micronizzatore è stata ottenuta una polvere costituita da lattosio e allergene con particelle delle seguenti dimensioni: 90% inferiori a 10 mcrometri ed il restante 10% inferiore a 20 micrometri. II materiale finemente polveroso ottenuto viene ripartito in capsule di gelatina rigida, ad esempio in quantità di 50 mg per capsula.
La somministrazione al paziente del principio attivo dell'allergene contenuto nelle capsule può essere effettuata inserendo la capsula in un qualsiasi inalatore bronchiale o insufflatore nasale noti. Il funzionamento di questi inalatori ed insufflatori varia da tipo a tipo e, generalmente, consiste nella foratura della capsula e nella fuoriuscita dai fori della polvere, ad opera di opportuni flussi di aria.
Il seguente esempio viene dato allo scopo di meglio illustrare il concetto inventivo della presente invenzione, senza peraltro limitarlo.
Esempio
Si prepara una miscela di coltura pura di Dermatophagoides in una soluzione di fosfati mono - e bi-basico di sodio a concentrazione 0,15 molare, tamponata a pH 7,2. La miscela viene mantenuta a 4°C sotto agitazione per 24h. Dopo ripetute centrifugazioni e filtrazioni della miscela acquosa, si ottiene un estratto limpido ed omogeneo.
125 mi di questo estratto, contenente 2 mg/ml di principio attivo, vengono dispersi sotto agitazione, in 1000 g s
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di lattosio in polvere. Il materiale viene mescolato fino ad ottenere una polvere umida omogenea. La polvere umida così ottenuta viene passata attraverso setacci con maglie aventi lato di 500 micrometri ed il granulato così ottenuto è essiccato in stufa a corrente d'aria a 35°C, per una notte. La mescola così ottenuta viene, quindi, fatta passare attraverso setacci con maglie progressivamente più fini di 180, 100 e 50 micrometri.
Il materiale finemente polveroso, così ottenuto, viene ripartito in capsule di gelatina rigida, in ragione di 50 mg per capsula.
In base alla titolazione del contenuto allergenico, secondo la tecnica del RAST-diretto o del RAST-inibizione (v. il metodo di Yman. L. e coll., Develop. bìol. Standard., Karger, Basel, vol. 29, pp. 151-165, 1975), si è trovato che la differenza tra il contenuto allergenico delle diverse capsule è molto modesta —- (inferiore al 10%) — e detto contenuto corrisponde a quello del materiale di partenza.
La capsula viene disposta in tubo inalatore in commer-5 ciò e viene inspirata dal paziente, previa erogazione della capsula ad opera del dispositivo contenuto nell'inalatore stesso.
La somministrazione del prodotto in numerosi pazienti, sensibili alla allergene in esame, non ha mai determinato io fenomeni bronco ostrittivi anomali, anche dopo ripetute somministrazioni.
Vari cambiamenti e modifiche possono essere fatti nella preparazione e nell'uso delle capsule, oggetto della presente invenzione, entro Io spirito della stessa, senza uscire 15 dal suo ambito protettivo.
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Claims (7)
- 6509251 n , RIVENDICAZIONIsssps^:dal (atto che i priïïpfata»!"^"'1'082100' '' amu""-atr-rione o menas,secondari.
- 5. Capsule, secondo la rivendicazione 4, caratterizzate dal fatto che l'eccipiente è glucosio, lattosio, saccarosio e simili.
- 6. Capsule, secondo una delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto che la quantità di principio attivo dell'allergene per ogni capsula è compresa fra qualche millesimo e un milionesimo di grammo.
- 7. Capsule, secondo una delle precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che il rapporto di eccipiente/principio attivo dell'allergene è compreso fra 1:1 e 50 000:1.
- 8. Capsule, secondo una delle precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che le dimensioni delle particelle della mescola sono comprese fra 2 e 100 jxm (micrometri).
- 9. Procedimento per la preparazione delle capsule secondo la rivendicazione 1, consistente nell'effettuare l'estrazione del principio attivo di un allergene dal materiale grezzo mediante estrazione acquosa e successive operazioni di centrifugazione e filtrazione; nel disperdere l'estratto limpido ed omogeneo così ottenuto nella massa dell'eccipiente in polvere, mediante agitazione, fino ad ottenere una polvere umida; nel mescolare ed omogeneizzare la polvere umida così ottenuta mediante ripetuti passaggi attraverso un setaccio; nell'essiccare la polvere omogeneizzata così ottenuta; nel raffinare detta polvere mediante ripetuti passaggi attraverso setacci con maglie progressivamente più piccole; e nel ripartire in capsule il prodotto così ottenuto.
- 10. Procedimento per la preparazione delle capsule, secondo la rivendicazione 9, in cui l'eccipiente e l'estratto limpido ed omogeneo del principio attivo dell'allergene vengono sciolti in acqua, la soluzione omogenea così ottenuta viene disidratata, e la massa anidra viene frantumata, raffinata o mediante passaggi attraverso setacci con maglie progressivamente più piccole oppure mediante micronizzatore, e ripartita in capsule.vie
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