CH651021A5 - Quaternaere piperidinium-halogenide. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE L Verbindungen der Formel II

(II)

worin R Niederalkyl oder Benzyl, und X Halogen bedeuten.

2. Die Verbindung (IIa) nach Anspruch 1, worin R-CH3 und X = I bedeuten, die 2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)ami-no]-phenyl]ethyl]-1,1 -dimethylpiperidinium-iodid ist.

3. Die Verbindunq (IIb) nach Anspruch 1, worin R -CH2 C6H5j und X = Br bedeuten, die 2-[2-[2-[(4-Meth-

oxybenzoyl)amino]phenyl]ethyl]-l-methyl-l-(phenylmethyl)-piperidinium-bromid ist.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 durch Erwärmen der Verbindung in Gegenwart einer Verbindimg der Formel R-X, worin R Ci-C4 Alkyl oder Benzyl, und X Halogen bedeuten, in ei-20 nem organischen Lösungsmittel auf Rückflusstemperatur, und Gewinnung des Endproduktes.

2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]ethyl]-1 - Stand der Technik methyl-1 -alkylpiperidinium-halogenide und 2-[2-[2-[(4-Meth- Die entsprechende Piperidinverbindung, Encainid, ist oxybenzoyl)amino]phenyl]ethyl]-l-methyl-l-benzylpiperidi- eine antiarrhytmische Verbindung, die in der Literatur auch nium-halogenide sind hererocyclische Kohlenstoffverbin- als MJ 9067 bezeichnet wird («USAN and The USP Dictio-

dungen der quaternären Piperidiniumreihe mit einem zusätz- 30 nary of Drug Names», 1980, S. 122, «United States Pharma-

lichen Ring und indirekt durch nicht-ionische Bindung an copeial Convention, Inc.», 12601 Twinbrook Parkway,

den Piperidinring gebundenem Stickstoff. Rockville, MD 20852, «Library of Congress», Katalogskarte

Nr. 72-88571).

Encainid hat die Strukturformel I

I

In den nachstehenden Veröffentlichungen sind die chemische Synthese von Encainid und dessen antiarrhytmischen Eigenschaften in Tieren beschrieben.

Dykstra, S. J., et al., «J. Med. Chem.», 16, S. 1015-1020 (1973).

Stanley J. Dykstra und Joseph L.Minielli, US-PS 3 931 195 vom 6. Januar 1976.

Byrne, J.E., et al., «J. Pharmacology and Expérimental Therapeutics», 200, S. 147-154 (1977).

Das N-Oxidderivat von Encainid als antiarrhytmisches Mittel ist Gegenstand einer noch hängigen US Patentanmel-5odung Serial Nr. 160 900, vom 19. Juni 1980.

Darstellung der Erfindung ' Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf quaternäre Piperidinium-halogenide der Strukturformel II, worin R 55 Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl, und X ein Halogen, wie Chlor, Brom, Jod, bedeuten.

h3co

C0NH II

rO

Diese Substanzen sind verbesserte antiarrhytmische Mittel. In dem durch Chloroform induzierten Arrhytmietest in der Maus sind die genannten Verbindungen mehrfach aktiver als Quinidine und nur geringfügig weniger aktiv als En-cainide. In Toxizitätstesten in Mäusen sind diese quaternä- 5 ren Verbindungen mehrfach weniger toxisch als Encainide. Sie sind somit antiarrhytmische Mittel wesentlicher Potenz und zeigen gegenüber Encainiden den Vorteil verminderter Toxizität. Sie können auf gleiche Art verabreicht werden wie Encainide. Nötigenfalls können im Verhältnis zu deren vergleichsweisen Toxizitäten für die Behandlung von cardialen Arrhytmien höhere Dosierungen eingesetzt werden.

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Verfahren zu deren Herstellung und die biologischen Wirkungen der Verbindungen werden besser verständlich aus den nachfolgenden Beispielen und Ansprüchen, die nur zum Zweck der Erläuterung angeführt sind und nicht als Einschränkung der Erfindung hinsichtlich Geltungsbereich oder Schutzumfang betrachtet werden sollen.

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Das für die Herstellung von Verbindungen der Formel II nach der vorliegenden Erfindung verwendete Verfahren um-fasst das Erwärmen ungefähr stöchiometrischer Mengenanteile von Encainide (I) und R-X, (wobei R Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl, und X Halogen, wie Chlor, Brom, Jod bedeuten) in einem zweckentsprechenden organischen Lösungsmittel auf Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von 6-24 h. Aceton ist ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Ausführung des Verfahrens, obwohl andere für die Bildung von quaternären Ammoniumsalzen verwendete Lösungsmittel, wie Acetonitril, Benzol, Chloroform, Methanol, Dichloräthan, und andere im allgemeinen verwendbar sind. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Reaktionsrückstand zwischen H20 und Benzol aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und im Vakuum verdampft, wobei ein Festkörper der Formel II erhalten wird.

Ein Vergleich einiger biologischer Eigenschaften von Encainide (I) und zwei repräsentativen Beispielen der Formel II (II a: R = CH3, X = I; II b: R = CH2Ph, X = Br) ist in der nachstehenden Tabelle angeführt.

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Eigenschaft I II a II b

Toxizität

ALD5ox 50-100 mg/kg >2000 mg/kg >1000 mg/kg

ATDso1 5-10 mg/kg 250 mg/kg 125-250 mg/kg

Antiarrhythmische Wirksamkeit

Maus2ED50 7-15 mg/kg 30,5 mg/kg 19 mg/kg

1 Zwei Mäusen werden oral variierende Dosierungen von je 5 mg/kg bis 2000 mg/kg verabreicht; ALD50 bezeichnet die approximative tödliche Dosierung für die Hälfte der Tiere; ATD50 bezeichnet die approximativ niedrigste Dosierung, bei welcher Anzeichen physiologischer oder neurologischer Mängel aufteten.

2 In Mäusen durch Inhalation von Chloroforn induzierte ventrikuläre Arrhythmie, 10 Tiere pro Dosierung (Lawson, J. W., J. «Pharmacol. Exp. Therap.». 160, S. 22 (1968)).

Hinsichtlich der in den nachstehenden Beispielen angeführten Spektraldaten:

Die nuklearmagnetischen Resonanzwerte (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (§), ausgedrückt als Teile/mio Teile (ppm) gegen Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Der für die verschiedenen Verschiebungen angegebene relative Bereich entspricht der Anzahl Wasserstoffatome im individuellen Substituenten und die Art der Verschiebung hinsichtlich Multiplizität ist angegeben als breites Sing-let (bs), Singlet (s), oder Multiplet (m). Das Format ist NMR (Lösungsmittel): 5 (relativer Bereich, Mulitiplizität). Das Infrarot (IR) wurde bestimmt an einer Dispersion des festen Materials in kristallinem Kaliumbromid. Die Wellenzahlen signifikanter Adsorptionsmaxima sind aufgezeichnet.

Beispiel 1

2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]-ethyl]-1,1 -dimethylpiperidinium-iodid (IIa)

Eine Lösung von 7,04 g (0,020 mol) von Encainide (I) und 5,68 g (0,040 mol) Methyliodid in 100 ml Aceton wurde während 24 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen H20 und Benzol aufgeteilt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Benzol gewaschen und im Vakuum verdampft, wobei ein Festkörper mit F. 75-80 °C erhalten wurde.

Analyse für C23H3iN202I

errechnet: C 55,88; H 6,32; N 5,67

gefunden: C 55,74; H 6,48; N 5,58.

NMR: DMSO-d6: 1,65 (8,m); 2,87 (3,s); 2,90 (5,m); 3,01 40 (3,s); 3,84 (3,s); 7,22 (6,m); 7,98 (2,m); 9,75 (l,bs).

IR: 768,1175,1255,1310,1490,1500,1608, 1650,2940, 3240 cm-1.

Beispiel 2

45 2-[2-[2-[(4-Methoxybenzoyl)amino]phenyl]ethyl]-1 -methyl-1 -(phenylmethyl)piperidinium-bromid-hydrat (IIb)

Eine Lösung von 3,52 g (0,010 mol) Encainide (I) und 1,71 g (0,010 mol) Benzylbromid wurde während 24 h auf so Rückflusstemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben. Es wurden 2,80 g eines Produktes mit F. 135-140 °C erhalten. Analyse für C29H35N202Br. • 0,25 H20

errechnet: C 65,97; H 6,78; N5,31; H20 0,85. 55 gefunden: C 65,68; H 6,79; N5,23; H201,16. NMR: DMSO-d6: 1,70 (8,m); 2,86 (3,s); 3,00 (5,m); 3,79, 3,82 [3,2s (2:1)]*; 4,50 (2,m); 7,00 (2,m); 7,40 (9,m); 9,01 (2,m)*; 9,89 (l,bs).

IR: 770,1170,1255,1312,1500,1610,1655,2950,

60 3220 cm-1.

65 * Diese Muster zeigen ein 2:1 Isomergemisch in DMSO-d6-Lösung von Stereoisomeren aufgrund der durch die quaternäre Stickstoffkonfiguration in dieses Molekül eingebrachten Asymmetrie an.

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