CH651034A5 - Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. - Google Patents

Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. Download PDF

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CH651034A5 CH2956/82A CH295682A CH651034A5 CH 651034 A5 CH651034 A5 CH 651034A5 CH 2956/82 A CH2956/82 A CH 2956/82A CH 295682 A CH295682 A CH 295682A CH 651034 A5 CH651034 A5 CH 651034A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel in der X -O-, -S-, =SO, =SCh oder =NR2; R1 Methyl, -CH(R3)OR4 oder -C(0)R5; R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R3 Wasserstoff oder Methyl; R4 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder-Alkyl)amino oder OR6; und R6 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten; und Salze von Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I.
Der hier verwendete Ausdruck «nieder» bezeichnet Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte niedere Gruppen enthalten 1-4 Kohlenstoff atome.
Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl oder 2-Methyl-propyl.
Alkanoylgruppen leiten sich z.B. von der Essig-, Propion-oder Pivalinsäure oder auch von den höheren Carbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder mono- oder di-Alkylcarbamoyl ist.
Die Verbindungen der Formel I mit Ausnahme solcher Verbindungen, in denen R' einen Carboxyl- oder Formylrest darstellt, können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthylgruppe der Formel CH3-CH-P[Q]3 +Y~ darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe; und R" einen Rest R1 mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen Carboxyl-rest darstellt, können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der Formel I, in der R1 einen nieder-Alkoxy-carbonylrest darstellt, diesen Rest verseift.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen Formylrest darstellt, können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der Formel I, in der R1 eine Hydroxymethylgruppe darstellt, diese Gruppe zur For-mylgruppe oxidiert.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Alkoxyreste in B sind vornehmlich niedere Alkoxy-reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Äthoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann nach den bekannten Methoden der Wittig- bzw. Horner-Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d.h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A = Triarylphosphoniumäthyl, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Äthylenoxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahy-drofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit B = Dialkoxyphosphinylmethyl, werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
1,2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalko-holates in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Als funktionelle Abwandlung eines Substituenten R1 bzw. R11 in einer erhaltenen Verbindung der Formel I kommen z.B. die Verseifung eines Carbonsäureesters oder dessen Reduktion zur Hydroxymethylgruppe in Betracht. Die Hydroxymethylgruppe kann auch zur Formylgruppe aufoxi-diert oder verestert oder veräthert werden. Eine Carboxyl-gruppe kann dann weiterhin in ein Salz, einen Ester, ein Amid oder die Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
Weiterhin kann ein Carbonsäureester durch Umsetzung mit einer Methyl-magnesiumhalogenidverbindung bei tiefer Temperatur bzw. eine Carboxylgruppe durch Reaktion mit Methyl-lithium in eine Acetylgruppe überführt werden. Die Acetylgruppe lässt sich durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, in den sekundären Alkohol überführen, der nach bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden kann.
Alle diese Abwandlungen können nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säureha-logenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar ami-diert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhy-drids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylalu-miniumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumalu-miniumhydrid eingesetzt werden.
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid, veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
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Die Carbonsäuren der Formel I bilden mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Eine Verbindung der Formel I, in der X für -S- steht, kann mit an sich bekannten Methoden zu einer Verbindung der Formel I, in der X für =SO oder =SC>2 steht, oxidiert werden. Die Oxidation zur Sulfoxidgruppe kann mit Oxidationsmit-teln wie Perjodaten, z.B. NaJ04 oder mit organischen Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure vorgenommen werden. Bei der Oxidation mit organischen Persäuren setzt man etwa ein Äquivalent Persäure ein, um eine Sulfoxidverbindung (X = SO) zu erhalten, wogegen die Verwendung von zwei Äquivalenten Persäure zu Sulfonen (X = SO2) führt.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Im Papillomtest (Europ. J. Cancer Vol. 10, pp. 731-737,1974) zeigt die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (I, X = O, R1 = Äthoxycarbonyl) mit 12,5 mg/kg 43% Regression der Papillome.
Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral, zweckmässig in einer Dosierung beim Erwachsenen von etwa 1-100 mg pro Tag, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, verabreicht. Eine etwaige Überdosierung kann sich in Form einer Vit-A-Hypervitaminose äussern und ist an deren Symptomen (Hautschuppung, Haarausfall) leicht zu erkennen.
Die Dosis kann als Einzeldosis oder auf mehrere Teildosen verteilt verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enterai, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,5-20 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalky-lenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tintkuren, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca.
0,l-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen sowie 0,l-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
15,9 g [l-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl)-äthyI]-triphenylpho-sphoniumbromid werden mit 5,5 g 4-Äthoxycarbonylbenzal-dehyd in 150 ml Butylenoxid über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, giesst auf 500 ml Methanol/Wasser (6:4), extrahiert dreimal mit Hexan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,1 g eines gelblichen Öls, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Äther 9:1)
gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/
Äther erhält man 5,7 g Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chrom-anyllpropenyllbenzoatin farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 86-87°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz lässt sich wie folgt herstellen:
3,4 g Acetylchlorid werden in 30 ml Nitrobenzol gelöst und . 3 bei 0-5°C portionsweise mit 5,7 g Aluminiumtrichlorid versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 6,9 g 4,4-Dimethylchroman in 15 ml Nitrobenzol. Nach 1 stündigem Rühren giesst man auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit IN NaOH und einer gesättigten Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende schwarze Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5,1 g 4,4-Dimethyl-6-acetylch-roman als bläuliches Öl, Siedepunkt 110°C/0,02 mm.
20,4 g 4,4-Dimethyl-6-acetyl-chroman werden in 400 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 3,3 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert mit Äther. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungs4
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mittels erhält man 19,4 g eines braunen Öles, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/20% Äther) weiter gereinigt werden kann. Man erhält 18,2 g 4,4-Dimethyl-6-(l-hydroxyäthyl)chroman als farbloses Öl.
6,2 g 4,4-Dimethyl-6-( 1 -hydroxyäthyl)chroman werden in 3 ml abs. Äther und 20 ml Hexan gelöst und mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Bei einer Temperatur von 0-5°C tropft man eine Lösung von 5,4 g Phosphortribromid in 20 ml Hexan langsam hinzu. Man rührt noch 3 Stunden bei 0°C, giesst auf Eis und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g 4,4-Dimethyl-6-(l-bromäthyl)chroman als rötliches öl. Es wird ohne weitere Reinigung in das Phosphoni-umbromid übergeführt.
4,6 g 4,4-Dimethyl-6-(l-bromäthyl)chroman werden in 40 ml Xylol gelöst und mit 5,3 g Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wird über Nacht auf 100°C erhitzt, abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Hexan gewaschen. Zur weiteren Reinigung kann das Phosphoniumsalz in Methylenchlorid gelöst werden und durch Zugabe von Essigester erneut ausgefällt werden. Man erhält 3,5 g [l-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl)-äthyl]-triphenylphosphonium-bromid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-148°C.
Beispiel 2
4,0 g Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]pro-penyl]benzoat werden in 80 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei 50°C kühlt man ab, giesst auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 3,4 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)-pro-penyljbenzoesäure in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 196-197°C.
Beispiel 3
4,0 g Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]pro-penyl]benzoat werden in 50 ml Äther gelöst und bei 0°C langsam mit 25,2 ml einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (20% in Toluol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C tropft man vorsichtig 25 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (1:1) hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird getrocknet, über eine kurze Säule mit Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Äther =1:1) filtriert und eingedmapft. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Äther erhält man 2,9 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yI)pro-penyl]benzylalkohol in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 80-81°C.
Beispiel 4
105 mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C tropft man eine Lösung von 500 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihy dro-4,4-dimethyl-1 -benzopyran-6-yl)propenyl]ben-zylalkohol in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30 Minuten gibt man 400 mg Äthyljodid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst auf Eiswasser, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Umkristallisation des Rohproduktes aus Hexan ergibt 150 mg 6-[(E)-p-(Äthoxy-methyl)-a-methylstyryl]-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran, Schmelzpunkt 59-60°C.
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Beispiel 5
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)propenyl]benzylalkohol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 g Mangandioxid versetzt. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man ab, wäscht gut mit Methylenchlorid nach und dampft das Filtrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Äther erhält man 350 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-ben-zopyran-6-yl)propenyl]benzaldehyd, Schmelzpunkt 102-104°C.
Beispiel 6
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-pyran-6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,29 g 1,1 ' -Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine klare Lösung, in welche unter Eiskühlung während 1 Stunde trockenes Äthylamin eingeleitet wird. Man giesst anschliessend auf Eis, säuert mit 2N Schwefelsäure an, extrahiert mit Essigester, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird über eine Säule mit Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 3:1) und aus Essigester/Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,4 g p-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)propenyl]-N-äthyl-ben-zamid, Schmelzpunkt 161-163°C.
Beispiel 7
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-pyran-6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung tropft man langsam 2,3 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Äther hinzu. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man auf Eis, extrahiert mit Äther, trocknet und dampft ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Äther erhält man 370 mg 4'-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-pyran-6-yl)propenyl]acetophenon, Schmelzpunkt 109-110°C.
Beispiel 8
37 g Aluminiumchlorid werden bie 0°C in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und unter kräftigem Rühren langsam mit 22 g Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten tropft man eine Lösung von 49,4 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-ben-zothiopyran in 150 ml Methylenchlorid hinzu. Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C giesst man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit IN Natriumhydroxid und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird über eine kurze Säule mit Kieselgel filtriert (Eluierungsmitel Hexan/ Äther = 9:1). Man erhält 51,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon als farbloses Öl, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt.
Beispiel 9
2,6 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 16,4 g Diäthyl-4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonatin 100 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon in 80 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt anschliessend 2,5 Stunden auf 70°C. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eiswasser, säuert mit 2N Salzsärue an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das nach Chromatographie an Kieselgel (Eluie-
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rungsmittel Hexan/Essigester = 4:1) und Kristallisation aus Hexan 9,8 g Äthyl p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yI)propenyI]benzoat als schwach gelbliche Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 10
4,0 g Äthyl p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-ben-zothiopyran-6-yl)propenyl]benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0-5°C eine Lösung von 5 g m-Chlorperbenzoesäure (ca. 90%) in 100 ml Chloroform langsam hinzu und rührt über Nacht bei 0-5°C nach. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, zweimal mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 3:1) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,3 g Äthyl p-[(E)-2-(3 ' ,4' -dihydro-4' ,4' -dimethyl-2'H-1 '-benzo-thiopyran-6 ' -yl)propenyl]benzoat-1 ', 1 ' -dioxid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-144°C.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 4,0 g Äthyl p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoat und 2,5 g m-Chlorperbenzoesäure nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 1:2) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,8 g Äthyl p-[(E)-2-(3 ' ,4' -dihydro-4' ,4' -dimethyl-2' -H-1 ' -benzothio-pyran-6' -yl)propenyl]benzoat-1 ' oxid, Schmelzpunkt 97-99°C.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [l-(4,4-Dimethyl-6-thiochromanyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromidund 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd das Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosponiumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethylthiochroman in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt werden.
Beispiel 13
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus l-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-äthyl]-triphenylphosphoni-umbromid und 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd das Äthyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-pro-penyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochi-nolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 14
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [1 -( 1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid und 4-Äthoxycarbonylbenzaldehyd das Äthyl p-[(E)-2-( 1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-6-chinolinyl)-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmateiral verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 1,4,4-Trimethylchinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 15
Durch Behandlung des p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-chro-manyl]propenyl]benzylalkohols mit Acetylchlorid und Pyridin erhält man das p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]benzylacetat.
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
pro Kaspel
Verbindung der Formel I
0,5 mg
Wachsmischung
50,5 mg
Pflanzenöl
98,9 mg
Trinatriumsalz der
0,5 mg
Äthylendiamintetraessigsäure
Beispiel B
Eine Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung der Formel I 0,2 g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Vaseline 15,0g
Destilliertes Wasser qu.s. ad 100,0 g
Beispiel 16
74,5 mg Natriumhydrid (50% in Mineralöl) werden mit absolutem Pentan gewaschen, am Wasserstrahlvakuum getrocknet und in 5 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 465 mg Diäthyl-4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 5 ml absolutem Dimethylformamid hinzu. Nach lOminü-tigem Rühren gibt man eine Lösung von 410 mg 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin in 5 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt 1 Stunde auf 70°C, anschliessend weitere 2 Stunden auf 90°C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Äther = 4:1) erhält man Äthyl p-[(E)-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimethyl-6-chino-linyl)propenyl]benzoat in blassgelben Kristallen, Schmelzpunkt 100-10PC.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinoIin Iässt sich wie folgt herstellen:
21,5 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon werden in 43 g Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 85 g Aluminiumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung und kräftigem Rühren tropft man 17,8 g Acetylchlorid langsam hinzu. Anschliessend erwärmt man 1,5 Stunden am Rückfluss, kühlt ab und versetzt vorsichtig mit Eiswasser. Man extrahiert 3mal mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche Öl wird nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 2:1) aus Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 19,5 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-1,4,4-trimethyl-2( 1 H)-chinolinon in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°C.
5,0 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chino-linon werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,1 g Äthylenglycol und einigen Kristallen p-Toluolsulfon-säure 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Essigester, wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,6 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2(lH)-chinolinon als farbloses Öl, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt, Schmelzpunkt 81 -83°C. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
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0,14g Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml abs. Äther suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mi einer Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2(lH)-chinolinon in 15 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man unter Kühlung langsam Eiswasser zum Reaktionsgemisch, extrahiert 3mal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche Öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 5 ml 1N
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Schwefelsäure während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach giesst man auf Eiswasser, macht durch Zugabe von 1N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, 5 getrocknet und eingedampft. Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/ Essigester = 9:1) weiter gereinigt und ergibt 460 mg 6-AcetyI-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin als grünliches, viscoses Öl.
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Claims (9)

    651 034 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel inderX-O-, -S-, =SO, =S02oder =NR2; R1 Methyl, -CH(R3)OR4 oder -C(0)R5; R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R3 Wasserstoff oder Methyl; R4 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder-AIkyl)amino oder OR6; und R6 Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten; und Salze von Verbindungen der Formel I.
  1. (1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-propenyl]-benzoat,p-[(E)-2-[4,4-Dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]ben-zoesäure, N-Äthyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]pro-penyl]benzoesäureamid,p-[(E)-2-[4,4-Dimethyl-6-chro-manyl]-propenyl]benzylalkohol, p-[(E)-2-](4,4-Dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]benzylacetat, Äthyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenyl]benzoat-S-oxid und Äthyl-p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenyl]ben-zoat-S,S-dioxid als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R1 Car-boxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, nieder-Alkylcar-bamoyl oder di-(nieder-Alkyl)carbamoyl ist.
  3. 3. Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]-benzoat als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  4. 4. Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-pro-penyl]-benzoat, Äthyl p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-6-chinolinyl]-propenyl]-benzoat, Äthyl-p-[(E)-2-
  5. 5. Verbindungen der Formel I und deren Salze gemäss Anspruch 1 als Mittel zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis.
  6. 6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, mit Ausnahme solcher Verbindungen, in denen R1 einen Carboxyl- oder Formylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel h3c. ch3
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthylgruppe der Formel CH3-CH-P[Q]3 +Y" darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe; und R11 einen Rest R' gemäss Definition in Anspruch 1 mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen R1 einen Carboxylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, in der R1 einen nieder-Alkoxy-Carbonylrest darstellt, diesen Rest verseift.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen Formylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, in der R1 eine Hydroxymethylgruppe darstellt, diese Gruppe zur Formylgruppe oxidiert.
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DK188683A DK163125C (da) 1982-05-12 1983-04-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af chroman-, thiochroman- eller quinolinderivater
US06/491,618 US4788213A (en) 1982-05-12 1983-05-05 Benzopyranyl and benzothiopyranyl compounds and uses
ZA833215A ZA833215B (en) 1982-05-12 1983-05-05 Heterocyclic compounds
NZ204131A NZ204131A (en) 1982-05-12 1983-05-05 Certain benzopyran,benzothiopyran and quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IL68618A IL68618A0 (en) 1982-05-12 1983-05-06 Heterocyclic compounds,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CA000427609A CA1259619A (en) 1982-05-12 1983-05-06 Chromanyl-, benzothiopyranyl- and quinolinylmethylstyryl derivatives
DE19833316932 DE3316932A1 (de) 1982-05-12 1983-05-09 Heterocyclische verbindungen
AU14356/83A AU556823B2 (en) 1982-05-12 1983-05-09 Derivatives of tetrahydroquinoline, chroman, and thiochroman
SE8302693A SE454989B (sv) 1982-05-12 1983-05-10 Kroman-, tiokroman- eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolinderivat, forfarande for deras framstellning samt farmaceutiska preparat innehallande nemnda derivat
NL8301661A NL8301661A (nl) 1982-05-12 1983-05-10 Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
FR8307780A FR2526795B1 (fr) 1982-05-12 1983-05-10 Composes heterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement des neoplasmes
BE0/210734A BE896705A (fr) 1982-05-12 1983-05-10 Composes heterocycliques, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement des neoplasmes.
JP58081048A JPS58206567A (ja) 1982-05-12 1983-05-11 複素環式化合物
IT8321039A IT1212739B (it) 1982-05-12 1983-05-11 Composti eterociclici in cui l'eterosostituente e'ossigeno,zolfo,so,s o2 oppure nr2,utili nel trattamento delle neoplasie e dermatosi
IE1085/83A IE55264B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Heterocyclic compounds
AT0174483A AT380244B (de) 1982-05-12 1983-05-11 Verfahren zur herstellung von neuen chroman-, thiochroman- und chinolin- verbindungen und von deren salzen
PH28885A PH23005A (en) 1982-05-12 1983-05-11 Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparation containing the same
GB08313021A GB2119801B (en) 1982-05-12 1983-05-11 Heterocyclic compounds
LU84802A LU84802A1 (de) 1982-05-12 1983-05-11 Heterocyclische verbindungen
US06/718,674 US4678793A (en) 1982-05-12 1985-04-01 Heterocyclic compounds

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Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
EP0155940A1 (de) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl und benzothiopyranyl retinsäure analogen
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
CA1285951C (en) * 1985-10-28 1991-07-09 Raj N. Misra Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4977276A (en) * 1987-05-11 1990-12-11 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State Univ. Heteroarotinoids as anticancer agents
US4833254A (en) * 1987-05-11 1989-05-23 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoids as anticancer agents
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5164387A (en) * 1988-07-14 1992-11-17 Hoffmann-Laroche Inc. Condensed heterocyclic compounds
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5196446A (en) * 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5418245A (en) * 1990-04-16 1995-05-23 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
WO1991016051A1 (en) * 1990-04-16 1991-10-31 Rhône-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US10361802B1 (en) 1999-02-01 2019-07-23 Blanding Hovenweep, Llc Adaptive pattern recognition based control system and method
US8352400B2 (en) 1991-12-23 2013-01-08 Hoffberg Steven M Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5656655A (en) * 1994-03-17 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
WO1997012853A1 (en) 1995-10-06 1997-04-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5776482A (en) * 1996-03-29 1998-07-07 University Of Iowa Research Foundation Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
WO1998007716A2 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US7966078B2 (en) 1999-02-01 2011-06-21 Steven Hoffberg Network media appliance system and method
US6127382A (en) * 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
US7983835B2 (en) 2004-11-03 2011-07-19 Lagassey Paul J Modular intelligent transportation system
DK3204357T3 (da) * 2014-10-10 2022-04-04 High Force Res Limited Fluorescerende, syntetiske retinoider

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
JPS5829782A (ja) * 1981-08-12 1983-02-22 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues

Also Published As

Publication number Publication date
GB2119801A (en) 1983-11-23
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DK163125B (da) 1992-01-20
IT8321039A0 (it) 1983-05-11
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AU556823B2 (en) 1986-11-20
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AU1435683A (en) 1983-11-17
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ATA174483A (de) 1985-09-15
CA1259619A (en) 1989-09-19
DK188683D0 (da) 1983-04-27
DK188683A (da) 1983-11-13
JPS58206567A (ja) 1983-12-01
DE3316932C2 (de) 1992-07-02
IL68618A0 (en) 1983-09-30

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