CH651204A5

CH651204A5 - Mittel zur foerderung der mundhygiene.

Info

Publication number: CH651204A5
Application number: CH8360/81A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1980-12-31
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1985-09-13
Also published as: KR880001750B1; NO155527B; AU555654B2; ES8302033A1; FR2497097A1; KR830007064A; GR76968B; PT74225A; DE3151217A1; ES508439A0; SE448818B; AR228295A1; AT377696B; DK575881A; PH18856A; PT74225B; NL8105896A; GB2092000B; CA1175358A; AU7886781A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Förderung der Mundhygiene sowie auf ein Verfahren zu dessen Herstellung. - Das erfindungsgemässe Mittel enthält ein Copolymer, das gegen Zahnsteinbildung wirksam ist.

Zahnstein ist eine harte mineralisierte Ablagerung, die sich auf den Zähnen bildet. Regelmässiges Bürsten verhindert einen raschen Aufbau dieser Ablagerungen, aber selbst regelmässiges Bürsten reicht nicht aus, um alle Zahnsteinablagerungen auf den Zähnen zu entfernen. Zahnstein bildet sich auf den Zähnen, wenn sich Calciumphosphatkristalle in den Häutchen und der extracelären Matrix des Zahnbelages abzulagern beginnen und sich ausreichend dicht zu Aggregaten zusammenlagern, die gegenüber einer Deformierung widerstandsfähig sind. Es besteht keine vollständige Übereinstimmung über die Art und Weise, in der Calcium und Or-thophosphat schliesslich das Hydroxyapatit (HAP) genannte, kristalline Material bilden. Übereinstimmung besteht jedoch darüber, dass bei höheren Sättigungsgraden, d.h. oberhalb der kritischen Sättigungsgrenze der Vorläufer für kristallinen Hydroxyapatat ein amorphes oder mikrokristallines Calciumphosphat ist. «Amorphes Calciumphosphat», das zwar dem Hydroxyapatit verwandt ist, unterscheidet sich von diesem in seiner Atomstruktur, der Teilchenmorphologie und der Stöchiometrie. Die Röntgenstrahlenbeu-gung an amorphem Calciumphosphat zeigt breite Maxima, die für amorphe Materialien typisch sind, die nicht die grossen Atomabstände aufweisen, die für kristalline Materialien, einschliesslich des Hydroxyapatits charakteristisch sind. Daraus ergibt sich, dass Mittel, die das Kristallwachstum von Hydroxyapatit wirksam beeinträchtigen, wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung sind. Ein vermuteter Mechanismus, durch den die Zahnsteinbildung verhindernden Mittel gemäss der Erfindung die Zahnsteinbildung hemmen, liegt vermutlich in einer Erhöhung der Aktivierungsenergieschwelle, wodurch die Umwandlung des amorphen Calcium-phosphats in Hydroxyapatit verhindert wird.

Untersuchungen haben ergeben, dass eine gute Wechselbeziehung zwischen der Fähigkeit einer Verbindung, in vitro das Kristallwachstum von Hydroxyapatit zu verhindern und seiner Fähigkeit, in vivo die Zahnsteinbildung zu hemmen, besteht.

Für die Verwendung als antibakterielle, Zahnbelag und Zahnstein verhindernde Mittel in oral anwendbaren Zusammensetzungen wurde eine Vielzahl verschiedener Arten von Verbindungen und Zubereitungen entwickelt, einschliesslich zum Beispiel solcher kationischer Materialien, wie Bisbigua-nidverbindungen und quaternären Ammoniumverbindungen, z.B. Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, die in der US-Patentschrift 4110 429 beschrieben sind. Diese kationischen Materialien führen jedoch bei ständiger Anwendung zu einer Verfärbung der Zähne. Ausserdem hat ihre antibakterielle Wirkung zur Folge, dass die normale Mi-kroflora im Mund und/oder im Verdauungssystem in unerwünschter Weise beeinträchtigt oder zerstört wird. Andere solche Materialien haben sich in Gegenwart anionischer oberflächenaktiver Mittel, die häufig in herkömmlichen oralen Zubereitungen enthalten sind, als unbeständig erwiesen.

Die Erfindung hat oral anwendbare, die Zahnsteinbildung verhindernde Zubereitungen zum Gegenstand, die einen oder mehrere der oben beschriebenen Nachteile nicht aufweisen. Diese Zubereitungen verfärben die Zähne auch nur verhältnismässig wenig oder gar nicht. Sie hemmen die Umwandlung des amorphen Calciumphosphats in kristallinen Hydroxyapatit, dessen Bildung normalerweise mit der Zahnsteinbildung assoziiert ist.

Das erfindungsgemässe Mittel zur Förderung der Mundhygiene ist dadurch gekennzeichnet, dass es einen oral annehmbaren Träger und 0,01 bis 10 Gew.-% eines Copolymeren enthält, das aus

A) n Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten,

die sich von Glutaminsäure ableiten

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

651 204

B) m Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich von Alanin ableiten und

C) p Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich von Tyrosin ableiten, besteht,

wobei das Verhältnis (n + m) : p 5 : 1 bis 9,5 : 1, das Verhältnis m : n von 0 : 1 bis 0,6 : 1 und das Molekulargewicht des Copolymeren 5000 bis 150 000 beträgt.

Das erfindungsgemässe Mittel enthält vorzugsweise 0,001 bis 15 Gew.-% mindestens eines kationischen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmittels, bezogen auf die freie Basenform.

Die genannten Copolymeren können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach dem von Chase und Williams in «Immunochemistry», Band 2, Seiten 168/169 (1978), Aca-demic Press, beschriebenen Verfahren. Im allgemeinen werden die Copolymeren durch beliebige Copolymerisation von N-carboxyanhydriden von Glutaminsäure, Tyrosin und Alanin in den erforderlichen Molverhältnissen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Dimethyl-formamid oder N-Methylpyrrolidon in Gegenwart eines Initiators, wie eines organischen Amins, z.B. Triethylamin oder Natriumethylat hergestellt.

Die (A) Einheiten im Copolymeren haben die folgende Strukturformel:

(A)

ÎIN - CH - CH2CH2 - CO-COOH

n wobei n die Anzahl der (A) Einheiten der Glutaminsäure im Copolymeren anzeigt.

Die (B) Einheiten im Copolymeren haben die Strukturformel:

(B)

HN - CH - CO ■

Cll:

■J m in der m die Anzahl der (B) Einheiten des Alanins im Copolymeren wiedergibt.

Die (C) Einheiten im Copolymeren haben die Strukturformel:

(C)

HN

- OH - CO-

I

in der p die Anzahl der (C) Einheiten des Tyrosins im Copolymeren angibt.

Wie schon erwähnt, beträgt das Verhältnis (n+m):p 5:1 bis 9,5:1, das Verhältnis m:n bis zu 0,6:1 und m, n und p haben solche Werte, dass das Copolymere ein Molekulargewicht von 5000 bis 150 000, vorzugsweise von 17 000 bis 100 000 hat.

Besonders bevorzugte Copolymere bestehen aus zwei Komponenten mit Glutaminsäureeinheiten (A) und Tyrosin-einheiten (C) im Verhältnis 9:1 und einem Molekulargewicht von 17 000 bis 21 000 und aus drei Komponenten mit Glut-5 aininsäureeinheiten (A), Alanineinheiten (B) und Tyrosin-einheiten (C) im Verhältnis 6:3:1 und einem Molekulargewicht von 80 000 bis 100 000.

Es ist selbstverständlich, dass die freien Säuregruppen der verwendeten Copolymeren mit Basen in Salze umgewan-10 delt sein und als solche verwendet werden können. Geeignete Basen mit einem oral annehmbaren Kation sind insbeson-ders solche, die ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, die Ammoniumgruppe, CW8 mono- di- oder trisubstituierte Ammoniumgruppen, wie alkanolsubstituierte Ammonium-15 gruppen, z.B. Mono-, Di- oder Triethanolammoniumgrup-pen aufweisen, organische Amine usw. Wenn vorliegend diese Copolymeren als wasserlöslich bezeichnet werden, so bedeutet dies, dass die Copolymeren in den Konzentrationen, wie sie üblicherweise in oralen Zubereitungen, z.B. Mund-20 wässern, Zahnpasten und dergleichen, zur Anwendung kommen, in Wasser löslich oder leicht dispergierbar sind.

Die im erfindungsgemässen Mittel enthaltenen Copolymeren stellen besonders vorteilhafte Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Zieht man in Betracht, dass menschlicher Spei-25 chel natürliche Inhibitoren gegen eine Ausfällung von Calcium und Phosphat enthält, einschliesslich Glutaminsäure und Tyrosin, dann sind die vorliegenden Copolymeren verhältnismässig sicher in ihrer Anwendung, da sie, selbst wenn sie verschluckt werden, im Magen durch Chymotrypsin, ei-30 nem proteolytischen Enzym, das Tyrosin hydrolysiert, leicht hydrolysiert werden. Im Gegensatz hierzu können andere nicht hydrolysierbare Mittel gegen Zahnsteinbildung, wenn sie im Magen-Darm Trakt absorbiert werden, zu Veränderungen in den Knochen führen. Die im erfindungsgemässen 35 Mittel enthaltenen Copolymeren weisen den weiteren Vorteil auf, dass sie zur Mundoberfläche substantiv sind.

Die Konzentration der Copolymeren in den oralen Zubereitungen variiert in einem weiten Bereich, nämlich von 0,01 bis 10 Gew.-%. Theoretisch könnte diese obere Grenze auch 40 höher sein, sie wird jedoch durch die Kosten bzw. die Unverträglichkeit mit dem Träger diktiert. Vorzugsweise sind 0,1 bis 8,0 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 5,0 Gew.-% im erfindungsgemässen Mittel enthalten. Orale Zubereitungen, die bei ihrer normalen Anwendung zufällig verschluckt wer-45 den könnten, weisen gewöhnlich Konzentrationen in den unteren Bereichen auf.

Kationische stickstoffhaltige antibakterielle Mittel sind hinreichend bekannt, vgl. z.B. den Abschnitt «Quaternary Ammonium and Related Compounds» unter «Antiseptics 50 and Disinfectans» in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 2. Aufl., Band 2, Seiten 632 bis 635, auf den vorliegend Bezug genommen wird. Kationische Substanzen, die antibakterielle Wirksamkeit besitzen, d.h. Germizide darstellen, werden gegen Bakterien angewandt und werden 55 im allgemeinen in oralen Zubereitungen verwendet, um der durch Bakterien in der Mundhöhle verursachten Belagbildung entgegenzuwirken.

Zu den üblichsten dieser antibakteriellen, gegen Belagbildung wirkenden quaternären Ammoniumverbindungen ge-60 hört Benzethoniumchlorid, das auch als Hyamine 1622 oder Diisobutylphenoxyethoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammo-niumchlorid bekannt ist. In einer bevorzugten oralen Zubereitung ist diese Verbindung äusserst wirksam bei der Förderung der Mundhygiene, indem sie die Bildung von Zahnbe-65 lag und Zahnstein verringert, was im allgemeinen mit einer Verringerung von Karies und Zahnfleischerkrankungen verbunden ist. Andere kationische antibakterielle Mittel dieser Art sind z. B. in den US-Patentschriften 2 984 639, 3 325 402,

651 204

4

3 431 208 und 3 703 583 sowie in der britischen Patentschrift 1 319 396 beschrieben.

Weitere bevorzugte antibakterielle, Zahnbelag verhindernde quaternäre Ammoniumverbindungen sind solche, in denen einer oder zwei der Substituenten am quaternären Stickstoffatom eine Kohlenstoffkette, in typischer Weise eine Alkylgruppe mit 8 bis 20, insbesondere 10 bis 18 Kohlenstoffatomen aufweisen, während die übrigen Substituenten eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. 1 bis 7 Kohlenstoffatome haben, in typischer Weise Alkyl- oder Benzylgruppen, insbesondere Methyl- oder Ethylgruppen. Beispiele für diese quaternären antibakteriellen Ammoniumverbindungen sind Dodecyl-trimethyl-ammoniumbromid,

R NH NH

1 It

A-(X)z-N-C-NH-C-NH(CH2

in der A und A' entweder (1) einen Phenylrest bedeuten, der als Substituenten bis zu zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder (3) alicyclische Gruppen mit 4 bis 12 C-Atomen, X und X' Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, z und z' entweder 0 oder 1 sind, R und R' Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis 12 C-Atomen bedeuten, n eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist und die Polyme-thylengruppe (CH2)n durch bis zu 5 Ether-, Thioether-, Phe-nyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann. Diese Verbindungen sind als pharmazeutisch geeignete Salze zugänglich. Weitere bevorzugte substituierte Guanidine sind: N'-(4-chlorbenzyl)-N5 -(2,4-dichlorbenzyl)-biguanid, p-Chlorbenzyl-biguanid, 4-Chlorbenzhydryl-guanylharnstoff, N-3-Lauroxypropyl-N5-p-chlorbenzyl-biguanid, 5,6-Di-chlor-2-guanidobenzimidazol und N-p-chlorphenyl-Ns-laurylbiguanid.

Kationische, aliphatische tertiäre Amine haben ebenfalls antibakterielle und Antibelagwirkung. Diese antibakteriellen Verbindungen umfassen vor allem tertiäre Amine mit einer Fettalkylgruppe, die in typischer Weise 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, und 2 Polyoxyethylengruppen am Stickstoffatom, die in typischer Weise insgesamt 2 bis 50 Ethylen-oxygruppen je Molekül aufweisen, und deren Salze mit Säuren. Die Strukturformel dieser Verbindungen ist wie folgt:

^(CH2CH20)^H^(CH2CH20)xH R-N-CH-jCH-N

2. 2 v

\(CH2CH20)yH

in der R eine Fettalkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x, y und z zusammen drei oder mehr bedeuten, sowie deren Salze. Im allgemeinen werden kationische Verbindungen wegen ihrer Antibelagwirksamkeit bevorzugt.

Die bevorzugt im erfindungsgemässen Mittel enthaltene antibakterielle Verbindung mit Antibelagwirkung ist vorzugsweise eine mit einer solchen antibakteriellen Wirksamkeit, dass ihr Phenolkoeffizient gut über 50 und insbesondere gut über 100 liegt, z. B. über etwa 200 oder mehr gegenüber S. aureus. Z. B. beträgt der Phenolkoeffizient von Benzethoniumchlorid nach Angaben des Herstellers 410 gegenüber S. aureus. Das kationische antibakterielle Mittel ist im allge-

Dodecyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)-ammoniumbromid, Benzyl-dimethyl-stearyl-ammoniumchlorid, Cetyl-pyridi-niumchlorid und quatanisiertes 5-Amino-l,3-bis-(2-ethylhe-xyl)-5-methyl-hexahydropyrimidin.

Andere Arten kationischer antibakterieller Verbindungen, die vorteilhaft in orale Zubereitungen zur Förderung der Mundhygiene und Verringerung der Belagbildung eingearbeitet werden, sind Amidine, z.B. substituierte Guanidine, wie Chlorhexidin und die entsprechende Verbindung Alexi-din mit 2-Ethylhexylgruppen anstelle der Chlorphenylgrup-pen und andere bis-Biguanide, wie die in der deutschen Patentanmeldung P 2 332 383 beschriebenen mit der folgenden Formel:

NH • NH R'

I I I

-NH-C-NH-C- N-(X') ,-A'

2

meinen monomer oder möglicherweise dimer mit einem Molekulargewicht von gut unter 2000, z. B. von unter etwa 1000. Im erfindungsgemässen Mittel können jedoch auch polymère kationische antibakterielle Verbindungen enthalten sein. Die kationische antibakterielle Verbindung wird vorzugsweise in Form eines oral annehmbaren Salzes verwendet, z.B. als Chlorid, Bromid, Sulfat, Alkylsulfonat, wie Methylsulfo-nat, Ethylsulfonat, Phenylsulfonat, z.B. p-Methylphenylsul-fonat, Nitrat, Acetat, Gluconat und dergleichen.

Die stickstoffhaltigen kationischen antibakteriellen Mittel, einschliesslich der tertiären Amine fördern in wirksamer Weise die Mundhygiene, insbesondere durch die Entfernung des Zahnbelags. Ihre Anwendung führt jedoch zu Fleckenbildungen auf der Zahnoberfläche oder zu Verfärbungen.

Der Grund für die Bildung dieser Flecken wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Menschlicher Zahnschmelz enthält jedoch einen hohen Anteil von etwa 95% Hydroxyapatit (HAP) der CA+2 und P04~3 Ionen aufweist. In Abwesenheit von Zahnbelag kann weiteres Ca"1"2 und P04~3, insbesondere aus dem Speichel auf dem Zahnschmelz abgelagert werden und diese Ablagerungen können Farbstoffe ein-schliessen, die letztlich den Zahnschmelz in Form einer kalzi-fizierten Ablagerung verfärben. Es ist möglich, dass die kationischen antibakteriellen Mittel, einschliesslich der tertiären Amine bei der Entfernung des Zahnbelags auch Protein aus dem Speichel in der Mundhöhle denaturieren, und das denaturierte Protein kann dann als kernbildendes Mittel wirken, das abgelagert wird und zu Fleckenbildungen oder Verfärbungen des Zahnschmelzes führt.

Die bisher verwendeten Zusätze, die Fleckenbildungen auf dem Zahnschmelz durch kationische antibakterielle Antibelagmittel verringerten, verringerten im allgemeinen auch die Wirksamkeit der antibakteriellen Antibelagmittel, wie bis- Biuanidoverbindungen, indem sie mit diesen Mitteln einen Niederschlag bildeten.

Die im erfindungsgemässen Mittel enthaltenen Copolymeren wirken der Kernbildung entgegen und hemmen, d.h. verhindern oder entfernen in überraschenderweise die Flek-ken vom Zahnschmelz, die durch kationische und bakterielle Verbindungen, einschliesslich tertiärer Amine verursacht werden, ohne diese auszufällen oder ihre antibakteriellen und Antibelagwirksamkeit wesentlich zu beeinträchtigen. Selbst in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel verringern die copolymeren Zusätze in wirksamer Weise die Bildung von Zahnstein, ohne den Zahnschmelz in unzulässiger Weise zu entkalzifizieren. Ausserdem verhindern sie in wirksamer Weise Zahnfleischentzündungen. Jedoch vermögen nicht alle einer Kernbildung entgegenwirkende Verbindun5

10

>n

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gen Verfärbungen durch antibakterielle Mittel wirksam zu verhindern. Victaraide, das auch als Victamine C bekannt ist, ein Kondensationsprodukt aus Ammoniak und Phos-phorpentoxid, verstärkt tatsächlich die Fleckenbildung sogar in Abwesenheit solcher antibakterieller Mittel.

Kationische stickstoffhaltige antibakterielle Antibelagmittel, die im erfindungsgemässen Mittel gegebenenfalls verwendet werden, sind oben beschrieben. Wenn diese Verbindungen vorhanden sind, werden sie in typsicher Weise in solchen Mengen verwendet, dass das Produkt für die orale Anwendung zwischen 0,001 und 15 Gew.% der Verbindung enthält. Vorzugsweise enthält das fertige Produkt für den gewünschten Antibelageffekt 0,01 bis 5% und insbesondere 0,25 bis 1,0 Gew.% des antibakteriellen Antibelagmittels in Form der freien Base.

Für bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung kann die Zusammensetzung für die orale Anwendung im wesentlichen flüssig sein, z.B. in Form eines Mundwassers vorliegen. Bei diesen Präparaten besteht der Träger in typischer Weise aus einer Wasser-Alkohol Mischung, die vorteilhaft ein Feuchthaltemittel der unten beschriebenen Art enthält. Im allgemeinen liegt das Verhältnis Wasser zu Alkohol im Bereich von 1:1 bis 20:1, vorzugsweise von 3:1 bis 10:1 und insbesondere von 4:1 bis 5:1, bezogen auf das Gewicht. Die Gesamtmenge der Wasser-Alkohol Mischung beträgt bei diesen Präparaten im allgemeinen 70 bis 99,9 Gew.% der Zubereitung. Der pH-Wert dieser flüssigen und anderer erfindungsgemässer Präparate liegt im allgemeinen im Bereich von 4,5 bis 9 und insbesondere von 5,5 bis 8. Der bevorzugte pH-Bereich beträgt 6 bis 8,0. Bemerkenswert ist, dass die erfindungsgemässen Zubereitungen oral bei niedrigeren pH-Werten angewandt werden können, ohne den Zahnschmelz wesentlich zu entkalzifizieren. Der pH-Wert kann mit Säuren, z.B. Zitronensäure oder Benzoesäure oder mit Basen, z.B. Natriumhydroxid oder mit Puffern, z.B. Phosphatpuffern eingestellt werden. Die flüssigen Präparate für die orale Anwendung können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine fluorliefernde Verbindung enthalten.

Andere erwünschte Ausführungsformen gemäss der Erfindung können in im wesentlichen fester oder pastenartiger Form vorliegen, z. B. als Zahnpulver, Zahntabletten, Zahnpasten oder Zahncremes. Der Träger für solche festen oder pastenartigen oralen Präparate enthält im allgemeinen ein Poliermittel. Beispiele für Poliermittel sind wasserunlösliches Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalcium-phosphat, dihydratisiertes Calciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Magnesiumor-thophosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikat, Siliciumdioxid, Bentonit und deren Gemische. Bevorzugte Poliermittel umfassen Dical (Cal-ciumdihydrophosphat), kolloidales Siliciumdioxid, Silicagel, komplexes amorphes Alkalimetallaluminosilikat und hydratisiertes Aluminiumoxid.

Aluminiumoxid, insbesondere das von der Firma Alcoa als C333 vertriebene hydratisierte Aluminiumoxid mit einem Aluminiumoxidgehalt von 64,9 Gew.%, einem Siliciumdi-oxidgehalt von 0,008%, einem Eisen(III)-oxidgehalt von 0,003% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,37% bei 110 °C, das ein spezifisches Gewicht von 2,42 und eine solche Teilchengrösse hat, dass 100% der Teilchen kleiner als 50 [im und 84% der Teilchen kleiner als 20 (im sind, ist besonders wirksam.

Wenn z. B. visuell klare Gele verwendet werden, sind Poliermittel aus kolloidalem Siliciumdioxid, wie die unter dem Warenzeichen SYLOID, z. B. Syloid 72 und Syloid 74 sowie die unter dem Warenzeichen Santocel, z.B. Santocel 100 ver651 204

triebenen und Alkalimetallaluminosilikatkomplexe besonders brauchbar, da sie Brechungsindices aufweisen, die nahe den Brechungsindices der Systeme aus gelbildendem Mittel und Flüssigkeit (einschliesslich Wasser und/oder Feuchthaltemittel) liegen, die üblicherweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden.

Viele der sogenannten «wasserunlöslichen» Poliermittel sind anionisch und enthalten auch geringe Mengen lösliches Material. Z. B. kann unlösliches Natriummetaphosphat in jeder geeigneten Weise hergestellt werden, wie in Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry, Band 9,4. Auflage, Seiten 510 bis 511 beschrieben ist. Die als Madrellsches und Kur-rolsches Salz bekannten Formen von unlöslichem Natriummetaphosphat stellen weitere Beispiele für geeignete Materialien dar. Diese Metaphosphatsalze besitzen minimale Löslichkeit in Wasser und werden daher üblicherweise als unlösliche Metaphosphate bezeichnet. Sie enthalten eine geringere Menge lösliches Phosphatmaterial als Verunreinigungen, gewöhnlich einige wenige Prozent, z.B. bis zu 4 Gew.%. Die Menge lösliches Phosphatmaterial von der man annimmt, dass sie im Falle des unlöslichen Metaphosphats ein lösliches Natriumtrimetaphosphat umfasst, kann, falls gewünscht, durch Waschen mit Wasser verringert werden. Das unlösliche Alkalimetallmetaphosphat wird üblicherweise in Pulverform einer solchen Teilchengrösse verwendet, dass nicht mehr als etwa 1 % eine Teilchengrösse von über etwa 37 (xm haben.

Das Poliermittel wird im allgemeinen in Mengen von 10 bis 99 Gew.% der oralen Zubereitung verwendet. Vorzugsweise macht seine Menge in Zahnpasten 10 bis 75% und in Zahnpulvern 70 bis etwa 99% aus.

Bei der Herstellung von Zahnpulvern genügt es gewöhnlich, die verschiedenen festen Bestandteile in entsprechenden Mengen und Teilchengrössen mechanisch zusammenzumischen, z.B. durch Vermählen.

In pastenartigen oralen Zubereitungen sollte das Copolymere mit den anderen Komponenten der Zubereitung verträglich sein. So kann in einer Zahnpasta der flüssige Träger Wasser und ein Feuchthaltemittel, typischerweise in Mengen von 10 bis 90 Gew.% der Formulierung ausmachen. Glyce-rin, Propylenglykol, Sorbit oder Polyethylglykol 400 können ebenfalls als Feuchthaltemittel vorhanden sein. Besonders vorteilhafte flüssige Bestandteile sind Gemische aus Wasser, Glycerin und Sorbit

In klaren Gelen, bei denen der Brechungsindex ein wichtiger Faktor ist, werden vorzugsweise 3 bis 30 Gew.% Wasser, 0 bis 80 Gew.% Glycerin und 20 bis 80 Gew.% Sorbit verwendet. Es können gelbildende Mittel, wie natürliche oder synthetische Gummi oder gummiähnliche Materialien, insbesondere Irisch Moos, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Hydroxyethylcellulose verwendet werden. Andere, bevorzugt verwendbare gelbildende Mittel sind Traganthgummi, Polyvinylpyrrolidon und Stärke. Sie sind in der Zahnpasta gewöhnlich in einer Menge von bis zu etwa 10 Gew.%, vorzugsweise von 0,5 bis 5% enthalten. Die bevorzugten gelbildenden Mittel sind Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose. In einer Zahnpasta oder einem Gel werden die flüssigen und festen Bestandteile in solchen Anteilen verwendet, dass eine cremeartige oder Gelmasse erhalten wird, die sich aus einem unter Druck stehenden Behälter oder aus einer zusammendrückbaren Tube, z.B. aus Aluminium oder Blei ausdrücken lässt.

Die festen oder pastenartigen oralen Formulierungen, deren an einer 20%igen Aufschlämmung gemessener pH-Wert gewöhnlich 4,5 bis 9, im allgemeinen 5,5 bis 8 und vorzugsweise 6 bis 8,0 beträgt, können auch ein oberflächenaktives Mittel und/oder eine fluorliefernde Verbindung enthalten.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 204

6

In den oral anwendbaren Formulierungen gemäss der Erfindung kann ein synthetisches, in Wasser ausreichend lösliches organisches anionisches oder nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das keine Seife ist, in Konzentrationen enthalten sein, die gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 10 und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% betragen, um die Be-netzungs-, Reinigungs- und Schaumbildungseigenschaften zu fördern. Solche geeignete anionische oberflächenaktive Mittel sind in der US-Patentschrift 4 041 149, Spalte 4, Zeilen 31 bis 38 beschrieben, und geeignete nichtionische oberflächenaktive Mittel in Spalte 8, Zeilen 30 bis 68 und Spalte 9, Zeilen 1 bis 12, auf die vorliegend ausdrücklich Bezug genommen wird.

Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist in den oralen Formulierungen eine fluorliefernde Verbindung enthalten. Diese Verbindungen können in Wasser wenig oder vollständig löslich sein. Sie zeichnen sich durch die Eigenschaft aus, in Wasser Fluoridionen freizusetzen und mit den anderen Verbindungen der oralen Formulierung im wesentlichen keine Reaktionen einzugehen. Zu diesen Substanzen gehören vor allem anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze, z.B. Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Calciumfluorid, ein Kupferfluorid, wie Kupfer(I)-fluorid, Zinkfluorid, Zinnfluoride, wie Zinn(IV)-fluorid oder Zinn-(Il)-chlorfluorid, Bariumfhiorid, Natriumflursilikat, Ammoniumflursilikat, Natriumflurzirkonat, Natriummonofluo-phosphat, Aluminiummono- und -difluorphosphat sowie fluoriertes Natriumcalciumpyrrophosphat. Die Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluorid, Natriummonofluophosphat und deren Gemische werden bevorzugt.

Die Menge der fluorliefernden Verbindung hängt in gewissem Grade von der Art der Verbindung, ihrer Löslichkeit und der Art der oralen Formulierung ab, sie darf jedoch nicht toxisch sein. In einer festen oralen Formulierung, wie in Zahnpasten oder Zahnpulvern wird in der Regel eine solche Menge dieser Verbindung als zufriedenstellend erachtet, die ein Maximum von etwa 1 Gew.%, bezogen auf die Formulierung, freisetzt. Es kann jede geeignete Mindestmenge dieser Verbindung verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch eine ausreichende Menge eingesetzt, dass etwa 0,005 bis 1% und insbesondere etwa 0,1% Fluoridionen freigesetzt werden. Im Falle der Alkalimetallfluoride und des Zinn (II)-fluorids sind diese Verbindungen im allgemeinen in einer Menge von bis zu etwa 2 Gew.%, bezogen auf das Gewicht der Formulierung und vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis 1 % vorhanden. Im Falle des Natriummono-fluophosphats kann dieses in einer Menge bis zu 7,6 Gew.% und insbesondere von etwa 0,76% vorhanden sein.

In flüssigen, oralen Formulierungen, wie in Mundwässern, ist die fluorliefernde Verbindung in typischer Weise in einer Menge enthalten, die ausreicht, um bis zu etwa 0,13%, vorzugsweise etwa 0,0013 bis 0,1% und insbesondere etwa 0,0013 bis 0,5 Gew.% Fluoridionen freizusetzen.

In die oralen Formulierungen gemäss der Erfindung können verschiedene andere Substanzen eingearbeitet werden, wie weissmachende Mittel, Konservierungsmittel, Silicon, Chlorophyllverbindungen, andere Mittel gegen Zahnstein, antibakterielle Antibelagmittel und/oder ammonisierte Materialien, wie Harnstoff, Diammoniumphosphat und deren

Gemische. Diese Hilfsstoffe werden in der Regel, sofern sie vorhanden sind, in solchen Mengen in die Formulierungen eingearbeitet, dass sie die gewünschten Eigenschaften nicht wesentlich beeinträchtigen.

5 Bei der Herstellung bevorzugter oraler Formulierungen gemäss der Erfindung, die die oben genannte Kombination aus antibakteriellem Mittel und Polymerzusatz in einem oralen, in typischer Weise Wasser einschliessenden Träger enthält, ist es sehr erwünscht, wenn nicht wesentlich, dass der io Zusatz nach dem Vermischen der anderen Bestandteile, ausgenommen vielleicht etwas Wasser, zugefügt wird, um eine Ausfallung zu verhindern.

Es können auch beliebige geeignete Geschmacks- oder Süssungsmittel verwendet werden. Beispiele für geeignete 15 Geschmacksstoffe sind geschmackverleihende Öle, z. B. Öle der grünen Minze, Pfefferminzöl, Wintergrünöl, Sassafrasöl, Nelkenöl, Salbeiöl, Eukalyptusöl, Majoranöl, Zimtöl, Zitro-nenöl, Orangenöl und Methylsalicylat. Geeignete Süssungsmittel umfassen Saccharose, Lactose, Fructose, Maltose, 20 Sorbit, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, Asparagylphe-nylalaninmethylester (APM), Saccharin und dergleichen. Die Geschmacks- und Süssungsmittel machen in geeigneter Weise zusammen etwa 0,01 bis 5% oder mehr der Formulierung aus.

25

Die oral anwendbaren bevorzugten Formulierungen gemäss der Erfindung, wie Mundwässer oder Zahnpasten, die das genannte Copolymere in einer die Zahnsteinbildung wirksam verhindernder Menge enthalten, werden im allge-30 meiner regelmässig auf den Zahnschmelz aufgebracht, vorzugsweise etwa 5mal je Woche bis etwa 3mal täglich bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9, im allgemeinen von 5,5 bis 8 und insbesondere von 6 bis 8.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In ihnen 35 beziehen sich alle Mengen- und Verhältnisangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

40 Beispiel 1

Hemmung des Kristallwachstums von Hydroxyapatit Sie wird durch pH-Wertmessungen ermittelt. 1,0 ml einer wässrigen Lösung von 1 x 10~4M bis 1 x 10~5M des zu untersuchenden, gegen Zahnsteinbildung wirksamen Mittels 45 und 0,1 M Natriumdihydrophosphat werden unter ständigem Rühren unter Stickstoff in einen Reaktionskolben mit 22 bis 23 ml destilliertem Wasser gegeben. Dann wird 1 ml 0,1 M CaCl2 zugefügt und der pH-Wert mit NaOH auf 7,4+0,05 eingestellt (Endkonzentration des Ca+ + und des so PO,,3- = 4 x 10-3M). Der Verbrauch an 0,IN NaOH wird automatisch von einem pH-Radiometer aufgezeichnet. In diesem Test geht die Bildung des Hydroxyapatits in zwei deutlich getrennten Phasen vor sich. Der erste schnelle Basenverbrauch (1 bis 4 Minuten) verringert sich, bis nach 15 ss bis 20 Minuten ein zweiter schneller Verbrauch eintritt. Eine Verzögerung bis zu dem Zeitpunkt des zweiten raschen Verbrauchs oder ein vollständiges Fehlen des zweiten raschen Verbrauchs zeigt eine Beeinträchtigung des Kristallwachstums des Hydroxyapatits an. Substanzen, die das Kristall-60 Wachstum des Hydroxyapatits beeinträchtigen, stellen wirksame Mittel gegen Zahnsteinbildung dar. Die Anwendung des vorstehenden Verfahrens führte zu den folgenden Ergebnissen:

65

7

Tabelle I

651 204

Mittel gegen Zahnsteinbildung, Minuten für die Verzögerung bis zur

Konzentration HAP-Bildung HAP-Bildung, Min.

(a)

Wasser (Kontrolle)

21,0

-

(b)

Copolymeres 9/1 (20 ppm)

30,0

9,0

(c)

Copolymeres 9/1 (21 ppm)

40,0

19,0

(d)

Copolymeres 9/1 (27 ppm)

87,0

66,0

(e)

Copolymeres 9/1 (32 ppm)

117,0

96,0

(f)

Copolymeres 6/3/1 (40 ppm)

31,0

10,0

(g)

Copolymeres 7/3 (40 ppm)

21,0

0

(h)

Copolymeres 1/1 (1 x 10~4)

21,0

0

(i)

Copolymeres 3/7 (40 ppm)

21,0

0

(j)

Copolymeres G/L/T (32 ppm)

21,0

0

(k)

Glu/Tyr 1/1 (2 x 10~4)

18,0

0

0)

Glu/Ala/Tyr 1/1/1/ (32 ppm)

21,0

0

(m)

Tyr (32 ppm)

18,0

0

Die untersuchten Copolymeren wurden durch Copoly-merisation von a-Aminosäurenanhydrid Gemischen nach dem in Immunochemistry loc.cit. beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Copolymere 9/1 wurde aus einer 9:1 molaren Mischung von Glutaminsäure und Tyrosin erhalten.

Sein durch Zentrifugation ermitteltes Molekulargewicht betrug etwa 19 300. Das Copolymere 6/3/1 wurde aus einer 6:3:1 molaren Mischung von Glutaminsäure, Alanin und Tyrosin hergestellt. Sein Molekulargewicht betrug etwa 90 800. Die übrigen Copolymeren erhielt man in der gleichen Weise. So wurden die Copolymeren 7/3,1/1 und 3/7 aus Mischungen mit den entsprechenden Glutaminsäure:Tyrosin-verhältnissen hergestellt, d.h. solchen mit den Molverhältnissen 7:3,1:1 und 3:7. Das Copolymere G/L/T erhielt man aus einer 1:1:1 molaren Mischung von Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin. Die unter (k), (1) und (m) aufgeführten Mittel bestanden aus Monomeren oder Monomermischungen von Glutaminsäure, Tyrosin und/oder Alanin in den entsprechenden Molverhältnissen der Monomeren.

Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen deutlich die Hemm-25 Wirkung der erfindungsgemässen Copolymeren auf das Kristallwachstum des Hydroxyapatits in vitro, vergleiche unter (b), (c), (d), (e), und (f), ferner dass die Hemmwirkung nicht von einer Komplex- oder Chelatbildung des Calciums herrührt, da sub-stöchiometrische Verhältnisse von Copolyme-30 rem zu Calcium verwendet wurden. Die Unwirksamkeit der Vergleichssubstanzen (g) bis (m) hinsichtlich der Hemmung der HAP-Bildung zeigt, dass in den erfindungsgemässen Copolymeren die Komponenten und ihre Verhältnisse kritisch sind, wenn die unverwartet verbesserte Hemmung des Kri-35 stallwachstums von Hydroxyapatit erzielt werden soll.

In den folgenden Beispielen sind Formulierungen für Mundwässer gemäss der Erfindung aufgeführt.

Beispiel

Geschmacksstoff

0,22%

Ethanol

15,0

Pluronic F108*

3,0

Glycerin

10,0

Saccharin-Na

0,03

Copolymeres 6/3/1

0,1

Wasser zum

Auffüllen auf

100

* Polyoxyalkylen-Blockpolymeres

Beispiel 6 Zahnpaste

Gew.%

Glycerin

25,0

Carboxymethylcellulose

1,3

Natriumbenzoat

0,5

Saccharin-Na

0,2

Siliciumdioxid

30,0

Natriumlaurylsulfat

1,5

Geschmacksstoff

1,0

Copolymeres 9/1

3,0

Wasser zum Abfüllen auf

100

Aus der nachstehenden Tabelle II gehen erfindungsgemässe Formulierungen für Mundwässer sowie die Wirksamkeit des Copolymerzusatzes zur Verhinderung von Fleckenbildungen hervor. Die zahnverfärbenden Eigenschaften der 60 Formulierungen wurden in der Weise ermittelt, dass man Hydroxyapatit (Biogel), ein spezifisches Speichelprotein,

eine Carbonylquelle, z.B. Acetaldehyd und einen Phosphatpuffer vom pH 7 mit und ohne die zu untersuchenden Mundwasserformulierungen aufschlämmte. Die Mischungen 65 wurden 18 Stunden bei 37 °C geschüttelt. Das gefärbte HAP-Pulver wurde abfiltriert und getrocknet. Die Farbwerte, in Reflexionseinheiten, wurden mit einem Gardner Farbdifferenzmeter bestimmt.

651 204

Tabelle II Mundwasserformulierungen

Beispiel

Placebo

(7)

Kontrolle

(8)

(9)

(10)

Ethanol

10%

Glycerin

10

Geschmacksstoff

0,146

Saccharin

0,03

Pluronic F1081

3,0

CPC2

0,1

Copolymeres 9/13

0,1

0,2

Wasser zum Auffüllen auf

100

pH, eingestellt mit IN NaOH

7,0

Reflexion

70,7

41,8

57,7

56,0

Differenz

Rd

-

+ 28,9

-15,9

-14,2

1. Polyoxyalkylen-Blockpolymeres (BASF-Wyandotte)

2. Cetylpyridiniumchlorid

3. Hergestellt nach dem Verfahren in «Immunochemistry» loc.cit. aus einer 9:1 molaren Mischung von Glutaminsäure und Tyrosin. Durch Zentrifugation ermitteltes Molekulargewicht des Copolymeren etwa 19 300.

Die obigen Ergebnisse machen deutlich, dass die Copoly-mer-Zusätze gemäss der Erfindung Zahnverfärbungen, die gewöhnlich durch kationische quaternäre Ammoniumverbindungen mit antibakterieller und Antibelagwirkung, wie durch Cetylpyridiniumchlorid hervorgerufen werden, wesentlich verringern.

in bezug auf (8)

Weiter zeigen die in vitro Tests, dass die Antibelagwirksamkeit der Formulierungen der Beispiele 8 und 9 im wesentlichen gleich ist, was anzeigt, dass die Copolymer-Zusät-ze gemäss der Erfindung die Antibelagwirksamkeit von Ce-25 tylpyridiniumchlorid und ähnlichen Verbindungen nicht wesentlich beeinträchtigen.

Anstelle des in den Beispielen 3 und 4 verwendeten Cetyl-pyridiniumchlorids können äquivalente Mengen der folgenden antibakteriellen Antibelagmittel verwendet werden, wo-30 bei ebenfalls eine überraschende Verringerung der Zahnverfärbungen erreicht wird.

Beispiel

Antibakterielles Antibelagmittel

10

11

12

13

14

15

Benzethoniumchlorid (BC)

Chlorhexidindiacetat

Chlorhexidindigluconat

Dodecyl-trimethyl-ammonium-

bromid ch2ch2oii

/

.CH2CII20H

C12-i8 alkyl-N-CH2CH2N \

CII2CH20iI Alexidindihydrochlorid

Nachfolgend sind Formulierungen für Zahnpasten aufgeführt, die Antibelagwirksamkeit haben und in geringerem Masse zu Verfärbungen führen.

16

Beispiel, Teile 17 18

Hydratisiertes Aluminiumoxid

30

Glycerin

16

Sorbit, 70%

6

Pluronic F-108

3

Hydroxyethylcellulose

1,2

Benzethoniumchlorid

0,5

—

Chlorhexidindigluconat, 20%

-

4.725

-

Cetylpyridiniumchlorid

-

Copolymeres 6/3/1*

0,08

0,5

1,0

Saccharin-Na

9,17

0,17

Geschmacksstoffe

100

Wasser zum Auffüllen auf

100

Hergestellt nach dem in «Immunochemistry» beschriebenen Verfahren aus einer 6:3:1 molaren Mischung von Glutaminsäure, Alanin und Tyrosin. Molekulargewicht des Copolymeren etwa 90 800.

s

Claims

651 204

1. Mittel zur Förderung der Mundhygiene, dadurch gekennzeichnet, dass es einen oral annehmbaren Träger und 0,01 bis 10 Gew.% eines Copolymeren enthält, das aus

A) n Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich von Glutaminsäure ableiten

C) p Einheiten mit der Molekülkonfiguration von Einheiten, die sich vom Tyrosin ableiten, besteht, wobei das Verhältnis (n + m) : p 5 : 1 bis 9,5 : 1, das Verhältnis m : n von 0 : 1 bis 0,6 : 1 und das Molekulargewicht des Copolymeren 5000 bis 150 000 beträgt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis n : m : p im Copolymeren 9:0:1 und das Molekulargewicht des Copolymeren 17 000 bis 21 000 beträgt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis n : m : p im Copolymeren 6:3:1 und das Molekulargewicht des Copolymeren 80 000 bis 100 000 beträgt.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich 0,001 bis 15 Gew.-% mindestens eines kationischen stickstoffhaltigen antibakteriellen Antibelagmittels enthält, bezogen auf die freie Basenform.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die freie Base vorhanden ist.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel aus einem substituierten Guanidin besteht.

7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel aus einem pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salz des Chlorhexidins oder Alexidins besteht.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel aus Benzethoniumchlorid besteht.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel aus einer quaternären Ammoniumverbindung mit 1 bis 2 Al-kylgruppen besteht, die jeweils 8 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten.

10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das antibakterielle Antibelagmittel aus Cetylpyridi-niumchlorid besteht.

11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Mundwassers mit einem pH von 4,5 bis 9 mit einem wässrigen Alkoholträger vorliegt.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Zahnpaste mit einem pH-Wert von 4,5 bis 9 vorliegt, die einen flüssigen Träger, ein gelbildendes Mittel und ein dental annehmbares Poliermittel enthält.

13. Verfahren zur Herstellung der Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man das Copolymere zu einer Mischung aus den anderen Bestandteilen zufügt.