CH651565A5 - Procede de preparation d'imidazobenzodiazepines ainsi que de leurs sels. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nuveau procédé de préparation d'imidazobenzo-diazépines, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a plus précisément pour object un nouveau procédé de préparation des produits de formule générale:
dans laquelle R] représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils 20 sont liés un radical 4-alcoyl-pipérazin-l-yl, 4-cyclo alcoyl alcoyl pipérazin-l-yl, 4-phényl-pipérazin-l-yl ou pipéridino, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Dans la formule I e dans ce qui suit,
25 lorsque R] représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome et plus particulièrement d'un atome de chlore;
lorsque R2 représente un atom d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus 30 particulièrement d'un atome de fluor ou de chlore; de plus, lorsque R2 est un atome d'halogène, il est, de préférence, en position ortho;
lorsque R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 4-alcoyl-pipérazin-l-yl, il 35 s'agit de préférence d'un radical 4-ménthyl-pipérazin-l-yl 4-éthyl-pipérazin-l-yl ou 4-propyl-pipérazin-l-yl et plus particulièrement du radical 4-ménthyl-pipérazin-l-yl,
lorsque R3 et R4 représentent ensemble avec l'atom d'azote auquel ils sont liés un radical 4-cyclo alcoyl alcoyl-pipê-40 razin-l-yl, il s'agit de préférence d'un radical cyclo alcoyl comportant de 3 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle ou cyclophentyle. Parmi les radicaux 4-cyclo alcoyl alcoyl-pipérazin-1-yl on retient plus particulièrement le radical 4-cyclopropyl méthyl-pipérazin-l-yl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfuri-que, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoi-que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, 50 oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsufoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Les produits de formule générale (I) et leurs sels ainsi qu'un procédé de préparation de ceux-ci ont été décrits dans le 55 brevet français n° 2 300 569 déposé par la titulaire. Ainsi qu'il est indiqué dans ce brevet, les produits de formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés sédatives, hypnotiques, anxiolytiques, tranquillisantes, anticonvulsivantes et myorelaxantes.
60 Le nouveau procédé de l'invention permet de préparer, les produits de la formule (I) avec de bons rendements en un nombre de stades inférieur à celui des procédés décrits dans le brevet français précité.
La présente invention a ainsi pour object un nouveau pro-65 cédé de préparation des produits de formule générale I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de • formule:
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La déshydratation peut avantageusement être effectuée au moyen d'un carbodiimide tel que le dicyclohexyl carbo-diimide.
Les produits de formule (III) lorsqu'ils ne sont pas con-(II) 5 nus' Peuvent être préparés par réaction d'un produit de formule:
dans laquelle R] et R2 ont la signification déjà indiquée, avec une amine de formule:
alcQ
alpo
(III)
dans laquelle aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, au sein d'un solvant organique, pour obtenir le produit de formule I recherché, que l'on peut salifier le cas échéant.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé de l'invention, la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène et en présence d'une amine telle que la triéthylamine.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule I peuvent être préparés en faisant réagir les dits produits de formule I avec une quantité stoéchiométrique d'un acide minéral ou organique. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les halogénures d'alcoyle, par exemple le chlorure de méthylène.
Comme indiqué dans le brevet français n° 2 300 569, les produits de formule II peuvent être préparés d'un produit de formule:
(IV)
dans laquelle R] et R2 ont la signification déjà indiquée, par réaction avec la glycine, pour obtenir un produit de formule:
«H-CHg-COOH
(V)
dans laquelle R] et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on déshydrate pour obtenir le produit de formule (II) recherché.
(VI)
dans laquelle R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, avec un alcoylcétal du diméthyl formamide. Un exemple d'une 15 telle préparation figure dans la partie expérimentale.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif un exemple de mise en œuvre de l'invention.
Exemple
2o8-nitro 1,2-dyhidro2-(N-ménthyl-pipérazin-l-yl) méthylène
6-( o-chlorophènyl) 1H, 4H-imidazo [ 1,2-a] [1,4] benzodi-azépine-l-one.
Stade A: 2-carboxyméthylamino-7-nitro 5-(o-chlorophènyl) 3H-[ 1,4]-benzodiazépine.
25 Dans 3 litres d'eau déminéralisée, on indroduit 1,360 kg de glycine puis progressivement, 1,459 kg de bicarbonate de sodium. On agite 30 minutes à température ambiante, on introduit 15 litres d'éthanol puis, en 5 minutes environ, 3 kg de
7-nitro 1,3-dihydro 5-(o-chlorophényl) -2H-[1,4]-benzodi-30 azépine 2-thione.
On porte au reflux pendant 1 heure 30, distille sous pression réduite, ajoute 15 litres d'eau déminéralisée par 2 fois, puis 7,5 litres de chlorure de méthylène et sépare les phases.
On réextrait la phase aqueuse par 3 fois 6 litres de chlorure 35 de méthylène puis lave les phases chlorométhyléniques à l'eau et réunit l'ensemble des phases aqueuses. On y ajoute 18 litres de chlorure de méthylène, puis à 0°, -1- 5°C, 1,3 litre d'acide chlorhydrique 22° Be. On obtient une solution chlorométhy-lénique de 2-carboxyméthylamino 7-nitro 5-(o-chlôrophényl) 40 3H-[l,4]benzodiazépine que l'on utilise au stade suivant.
Stade B: 8-nitro 1,2-dihydro 6-( o-chlorophènyl) 1H, 4H-imi-dazo [ 1,2-a] [ 1,4] benzodiazépine-l-one
A la solution chlorométhylénique de 2-carboxy méthyl-45 amino 7-nitro 5-(o-chlorophényl) 3H-[1,4]-benzodiazépine obtenue ci-dessus, on ajoute à + 5 °C en 2 minutes environ la solution de 1,865 kg de dicyclohexylcarbodiimide dans 3 litres de chlorure de méthylène puis agite pendant 30 minutes.
On laisse une nuit au repos puis essore. On lave 2 fois par 50 3 litres de chlorure de méthylène et recueille la solution chlorométhylénique de 8-nitro 1,2-dihydro 6-(o-chlorophényl) IH, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazépine 1-one que l'on utilise au stade suivant.
55 Stade C: 8-nitro 1,2-dihydro 2-(N-méthyl pipérazin-l-yl) méthylène 6-(o-chlorophènyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1, 4]benzodiazépine-l-one.
Ala solution chlorométhylénique de 8-nitro 1,2-dihydro 6-(o-chlorophényl) IH, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazé-60 pine-1-one obtenue ci-dessus, on ajoute en 5 minutes environ et à température ambiante, 650 g de triéthylamine puis 2,4 kg d'une solution de diméthylcétai de la N-formyl N-méthyl pi-pérazine dont la préparation est donnée ci-après.
On agite pendant 1 heure 30 minutes, concentre à sec sous 65 pression réduite et ajoute 6 litres d'éthanol. On distille en maintenant le niveau constant par addition d'éthanol jusqu'à obtention de vapeurs à 78 °C, puis refroidit à 0° -f 2 °C, agite pendant 2 heures et essore. On lave avec de l'éthanol et re-
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cueille 4,260 kg de produit brut que l'on purifie par traitement au charbon actif puis par de l'éthanol.
On recueille finalement 3,362 kg de 8-nitro 1,2-dihydro 2-(N-méthyl pipérazin-l-yl) méthlène 6-(o-chlorophényl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazépine-1-one.
Le produit obtenu est identique à celui décrit à l'exemple 30 du brevet français précité.
La solution de diméthylcétai de la N-formyl N-méthyl pi-pérazine peut être préparée comme suit:
dans 2 kg de diméthylcétai de diméthylformamide, on introduit 3,3 kg de N-méthyl pipérazine, porte au reflux pendant 15 heures.
On distille la N-méthyl pipérazine non combinée sous 5 pression réduite, agite pendant 1 heure sous pression réduite à 115-120 °C puis refroidit à 20 °C. On obtient 3,920 kg d'une solution brune de diméthylcétai de N-formyl N-méthyl pipérazine.
C
Claims (2)
- 651 5652REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des produits de formule générale:CK - N; 'R3©dans laquelle Ri représente un autome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical trifluoro-méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R3 et R4 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical 4-alcoyl-Pipérazin-l-yl, 4-cyclo alcoyl alcoyl pipérazin-l-yl, 4-phényl-pipérazin-l-yl ou pipéridino, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce quel l'on fait réagir un produit de formule:'N>î.Riai)-R2dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, avec une amine de formule:alcO.\aie0/.CH-■N• r3 R4(III)(I)dans laquelle aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, au sein d'un solvant organique, pour obtenir le produit de formule (I) recherché, que l'ont peut salifier le cas échéant.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein du chlorure de méthylène et en présence d'une amine telle que la triéthylamine.
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