CH651838A5

CH651838A5 - 5-silyl-pent-2-en-4-inyl-1-amin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.

Info

Publication number: CH651838A5
Application number: CH476/81A
Authority: CH
Inventors: Anton Dr Stuetz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-01-26
Filing date: 1981-01-26
Publication date: 1985-10-15
Also published as: GB2091747A; FR2498604B1; JPS57142991A; IT1150362B; GB2091747B; FR2498604A1; US4542022A; IT8247629A1; DE3200747A1; IT8247629A0

Description

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel

Ri R4 Rs R9 Rio

I I I I I

R2-C-N-CH-C=C-OC-R6 r r3

worin a) Ri für eine Gruppe der Formeln

I

• •

IIa steht, wobei m 0,1 oder 2 bedeutet und r12, R13 und Ru gleich 40 oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder b) R3 mit R4 eine -(CH2)u-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, Ri für eine Gruppe der Formeln IIa bis Ild und R2 für Wasserstoff oder eine niedere 45 Alkylgruppe stehen und Rs, Ré, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser organischen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der 50 Formel I, indem man eine Verbindung der Formel

60

Ri R4 Rs R9 Rio

I I I I 1

R2_C-N-CH-C=C-C=CH

I

R3

worin Ri bis Rs, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

A-Re 1

IV

v —f?—4-

IIb worin Rö obige Bedeutung besitzt und A für Halogen steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gege-«5 benenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff

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wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid wie Dimethylfor-mamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkyl-gruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. In Verbindungen der Formel V steht A vorzugsweise für Chlor oder Brom. In Verbindung der Formel VII steht B beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyl-oxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffsatomen wie Tosyloxy.

Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,01 bis 0,5% festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meer-schweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.

Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenord-nungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin* 1,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesium-stearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden. Besonders geeignet für diese Verwendung ist das (E)-N-Methyl-N-( 1 -naphthylmethyl)-5-trimethylsilyl-pent-2-en-4-inyl-l-amin.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

Ri

I

r2-C-NH-R4 VI

I

R>

worin Ri bis R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

Rs R9 Rio

I I I

B-CH-C=C-C=CH VII

worin B für eine abspaltbare Gruppe steht und Rs, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, umsetzt. Die Verfahrensbedingungen für diese Umsetzung sind analog wie die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschriebenen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

Ri

I

Rz-C-Hal VIII

I

Rs worin Ri, r2 und r3 obige Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel

R4-nh2 IX

worin R4 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man Acetylen nach dem Schema

R9 Rio

I I

CHsCH-CH=C0Me© + Rs-CH=C-C=0 Rio R9

II + HA

CH=C-C=C=CH-Rs—> VII

I

OH

umsetzt.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1

(E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)-5-trimethylsilyl-pent-2-en-4-inyl-1 -amin:

10 g (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)pent-2-en-4-inyl-1-amin werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, unter Kühlung mit 35 ml einer 15%igen Lösung von Butyllithium in Hexan, dann bei -20°C mit 5,4 ml Trimethylchlorsilan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

5

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analysenreine Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillation bei 150°/1,33 Pascal oder nach Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel Toluol/Essigester = 9/1) als farbloses Öl erhalten.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel Ia erhalten werden:

ch~-n-ch„-ch=ch-c=c-r,. 2(2 6

CH

J Ia

NMR-Spektren (DCCb, RT, TMS):

Bsp. Spektrum:

s 1 S = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-8,0 (m, 2H); 7,4-7,65 (m, 4H); 6,35 (dt, J = 17 u. 2 x 7 Hz, 1H); 5,72 (dt, J = 17 u. 2 x 1,5 Hz, 1H); 3,92 (s, 2H); 3,15 (dd, J = 7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,25 (s,3H); 0,2 (s,9H).

8 = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,4-7,65 (m, 4H); 6,36 (dt, J = 17 u. 2 x 7 Hz, 1H); 5,74 (dt, J = 17 u. 1,5 Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,15 (dd, J = 7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,85-1,15 (m, 9H), 0,45-0,8 (m, 6H).

8 = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,35-7,6 (m, 4H); 6,35 (dt, J = 17 u. 2 x 7 Hz, 1H); 5,70 (dt, J = 17 u. 2 x 1,5 Hz, 1H); 3,9 (s, 2H); 3,13 (dd, J =7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,95 (s, 9H); 0,12 (s, 6H).

8 = 8,2-8,35 (m, 1H); 7,6-7,9 (m, 2H); 7,4-7,6 (m, 4H); 6,33 (dt, J = 17 u. 2 x 7 Hz, 1H); 5,6-6,1 (m, 2H); 4,75-5,05 (m, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,14 (d, J = 7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,55-1,7 (m, 2H); 0,16 (s, 6H).

10

15

20

Bsp.:

r6

Konf.

phys. ehem. Daten:

2

3

-Si(C2Hs)3 CH3

I

-Si-C(CH3)3

I

CH3

ch3 I

-Si-CH2-CH=CH2

I

CH3

e e

Kp: 170V13 Pascal 25 Das als Ausgangsprodukt benötigte (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)pent-2-en-4-inyl-l-amin kann folgender-massen erhalten werden:

Kp: 160-165°/ 13 Pascal

Zu einem Gemisch von 17,1 g N-(1-Naphthylmethyl)-N-30 methylamin, 10,5 g Na2CCb und 100 ml Dimethylformamid werden 16 g l-Mesyloxy-2-penten-4-in zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Äther und gesättigter wässriger NaHCCb-Lösung ver-35 teilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) chromatogra-phiert.

Fp: 150-155° (Hydrochlorid).

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE I. Organische Verbindungen der Formel

Ri R4 Rs R9 Rio

I II I I

R2-C-N-CH-C=C-OC-R6

I

r3

worin a) Ri für eine Gruppe der Formeln

I

Rz- l v /{

^7

tr-=ît-44-

IIa

Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder b) R3 mit R4 eine -(CH2)u-Grappe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, Ri für eine Gruppe der Formeln IIa bis Ild und R2 für Wasserstoff oder eine niedere

5 Alkylgruppe stehen und Rs, Ró, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der allgemeinen Formel

10

Ri R4 Rs R9 Rio

I I I I !

R2-C-N-CH-C=C-C=C-R6 I

I

15 R.3 worin a) Ri für eine Gruppe der Formeln

IIb

20

25

■n Xx

Î f i 1 i

IIa

Kj V ÎI Xi

""VN)'/

Ile oder

30

*r

IIb

(CH9)

Ild

"*7

*7

Ile

40

und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder Ri und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel

Ile

(CH,)-.

I 2 p!nRÎ

OO

oder

45

Ild

V

und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder Ri und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine 50 Gruppe der Formel bilden, wobei R7 und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -IjJ-Ru-Gruppe, wobei Ru Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3, R4, Rs, R9 und Rio gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Rs für eine Gruppe der Formel

55

(?h2)pî

u 1 ✓1

W

Ile

.r12

-(CH2)m-Si^—Rb ^"\Rl4

III

steht, wobei m 0,1 oder 2 bedeutet und R12, R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere bilden, wobei R7 und Rs gleich oder verschieden sind und 60 jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -Ijj-Ri i-Gruppe, wobei Ri 1 Wasserstoff 65 oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3, Rt, Rs, R9 und Rio gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Ró für eine Gruppe der Formel

3

651838

S"9m.

-(CH2)m-Si^—Rl3

III

Ri R4 Rs R9 Rio

I I I I I

R2_C-N-CH-C=C-C=CH

I

R3

worin Ri bis Rs, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

A-Re V

worin Rs obige Bedeutung besitzt und A für Halogen steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes.
4. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes als Chemotherapeutikum.

steht, wobei m 0,1 oder 2 bedeutet und r12, R13 und Rm gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder b) R3 mit R4 eine -(CH2)U-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, Ri für eine Gruppe der Formeln IIa bis Ild und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Rs, Rs, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

1«

R_ /'v\.

I

(CH0)

Ile oder

Ild und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder Ri und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine 15 Gruppe der Formel

IV

20

(<rH2)oiN£3

Ile bilden, wobei R7 und Rs gleich oder verschieden sind und 25 jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -1^-Ri i-Gruppe, wobei Ri 1 Wasserstoff 30 oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3, R4, Rs, R9 und Rio gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und Ró für eine Gruppe der Formel

35 /Rl2

-(CH2)m-Si^Rl3 \Rl4

III