CH652116A5 - Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel o - z - o und n eine ganze Zahl von 1-7 bedeuten, und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmako-5 logische Eigenschaften und sind insbesondere nützlich als Mittel für die Behandlung von allergischen Erkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Basen als solche und als 10 pharmazeutische Wirkstoffe ; ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und Zwischenprodukte für deren Herstellung; Arzneimittel, enthaltend diese Produkte und ein Verfahren zur Herstellung besagter Arzneimittel; sowie die Verwendung besagter Produkte zur Herstellung von Antiallergika. 15 Der Ausdruck «niederes Alkyl», bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dergleichen. Der Ausdruck «niederes Alkylen» bezeichnet Kohlenwasserstoffreste mit 20 2-5, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propy-len, Butylen und Pentylen. Der Ausdruck «niederes Alkanoyl» bezeichnet von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkanoylreste, z. B. Formyl, Acetyl, Propio-nyl, Butyryl und dergleichen. Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die Halogene Brom, Fluor und Jod.

Eine interessante Gruppe von erfindungsgemässen Verbin-dungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Z niederes Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel

25

35 HO

Z' - O

I(a)

O- (CH)n-COOR4

r3

40

45

worin R] Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R'4 niederes Alkyl und n eine ganze Zahl von 1-7 bedeuten, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 27.

worin Z' niederes Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet, undR, Ri, R2, R3, R4, R5 und n obige Bedeutung besitzen,und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

Eine andere interessante Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin Z die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t bedeutet, und s und t obige Bedeutung besitzen, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel

0 - z"

Kb)

O- (CH)n-COOR4

O - (CH)n - COOR4

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R] Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Rs Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, Z niederes Alkylen, 2-Hydroxypropylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)-]„ s die Zahl 2,3 oder 4, t die Zahl 1,2 oder 3

"1 3

worin Z" die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]„ s die Zahl 2,3 oder 4 und t die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, und R, Rt, R2, R3, R4, R5 und 55 n obige Bedeutung besitzen, und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R niederes Alkyl, insbesondere Propyl bedeutet. Rj ist vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Propyl. R2 ist vorzugsweise in 60 der 4-Stellung und bedeutet vorzugsweise Acetyl. Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit von R3 ist Wasserstoff. Die bevorzugte Bedeutungsmöglichkeit von R4 ist Wasserstoff. R5 ist vorzugsweise Wasserstoff. Das Symbol n ist vorzugsweise die Zahl 1 oder 3.

65 Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

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racemische[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)prop-oxy]-2-propylphenoxy]buttersäure;

4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)prop-

oxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure;

[4-Acetyl-3- [2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-

äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äth-

oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

[4-AcetyI-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äth-

oxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

4-[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-

pentyloxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; und

[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-

pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure.

Beispiele von anderen Verbindungen der Formel I sind:

[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl-oxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-phenoxyjessigsäure;

[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy] essigsäure ;

racemische[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-

oxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäure;

[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äth-

oxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure;

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-6-jod-2-propylphenoxy)-

propoxy] -2-propylphenoxy] essigsäure ;

[4-Acetyl-3-[3-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)prop-

oxy]-2-methylphenoxy]essigsäure;

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)propoxy]-2-methy lphenoxy] essigsäure ;

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure; [4-AcetyI-3-[3-(4-acetyl-2,6-dipropyl-3-hydroxyphenoxy)-propoxy] -2-propylphenoxy] essigsäure ; [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)propoxy]-

2-propylphenoxy]essigsäure ;

4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure; 4-[4-Acetyl-3-[3-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure;

4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hy-droxypropoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure;

3-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)prop-oxy]propoxy]-2-propylphenoxy]propionsäure;

5-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)prop-oxy]propoxy]-2-propylphenoxy]valeriansäure; 3-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]propionsäure; 5-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]valeriansäure; und 3-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]propion-säure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Basen können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl und Z niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t bedeuten, und R, Ri, R2, R3, R5, n, s und t obige Bedeutungbesitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

HO

OH

II(a) II(b)

worin Z'" niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t und A Halogen oder Methylsulfonyloxy bedeuten und R, R5, s und t obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O-(CH) - COOR

bzw.

-0

O-(CH) -COOR.'

III(a)

III(c)

worin R'4 niederes Alkyl bedeutet, und Z"',A,R1,R2,R3 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl und Z 2-Hydroxypropylen bedeuten, und R, Ri, R2, R3, R5 und n obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

II(c

OH

HO

worin R und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel bzw.

•0-(CH)n-C00R4' H0'

"o- (CH) -COOR. '

worin R'4niederes Alkyl bedeutet, und Rb R2, R3 und n obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, und R, Ri, R2, R3, R5, Z und n obige Bedeutung besitzen, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert und erwünsch-tenfalls d) eine gemäss Verfahrensvariante c) erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

Eine Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl und Z niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t bedeuten, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II(a) oder II(b) mit einer Verbindung der Formel III(a) bzw. III(c) umsetzt. Diese Reaktion kann unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Aceton,

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Methyläthylketon, Diäthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung (in Dimethylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70-100° C) und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Eine Mischung aus Aceton und Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel. In einer Verbindung der Formel II(b) oder III(a) bedeutet A vorzugsweise Brom. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Kaliumjodid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl und Z 2-Hydroxypropylen bedeuten, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II(a) oder II(c) mit einer Verbindung der Formel III(b) bzw. III(c) umsetzt. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, gewöhnlich bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Dioxan oder dergleichen, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in siedendem t-Amylalkohol in Gegenwart von Natrium-t-amylat durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R4 niederes Alkyl bedeutet, kann durch Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, übergeführt werden. Diese Hydrolyse kann mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis Siedetemperatur durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann mittels herkömmlicher Methoden, z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Die als Ausgangsstoffe vewendeten Verbindungen der Formeln III(a), III(b) und III(c) sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können gemäss Reaktionsschema I und wie weiter unten beschrieben hergestellt werden.

Reaktionsschema

L-dk-

HAL" l^"'n

COOR,' V

10

worin Ri, R2, R3, A und n obige Bedeutung besitzen, Z'"

niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t, s die Zahl 2,3 oder 4,-t die Zahl 1,2 oder 3, R4 niederes Alkyl und HAL Halogen bedeuten.

Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V zu einer Verbindung der Formel III(c) kann bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon oder dergleichen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann auch unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydrid oder dergleichen, unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Tetra-15 hydrofuran, Dioxan oder dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 25 bis etwa 70° C durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel III(c) kann mittels herkömmlicher Methoden, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel III(c) zu einer Verbindung der Formel III(b) wird zweckmässigerweise dadurch bewerkstelligt, dass man eine Verbindung der Formel III(c) mit Epidbromhydrin oder Epichlorhydrin in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder dergleichen, bei einer Temperatur in einem Bereich von etwa 55 bis etwa 80° C und in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kaliumjodid oder dergleichen umsetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel III(b) kann mittels herkömmlicher Methoden, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder dergleichen, isoliert werden.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel III(c) zu einer Verbindung der Formel III(a) wird zweckmässigerweise dadurch bewerkstelligt, dass man eine Verbindung der Formel III(c) mit einem Dihaloalkan, z. B. mit einem Dibromalkan, wie 1,3-Dibrompropan, mit einem Dimesylat, wie Diäthylenglykoldime-sylat, oder mit einem Dibromäther, wie l,ll-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan, in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, 40 Methyläthylketon oder in Mischungen davon mit Dimethylformamid oder dergleichen, umsetzt. Die Reaktion kann bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel III(a) kann mittels herkömmlicher Methoden, z. B. durch Kristallisation, Chroma-45 tographie oder dergleichen, isoliert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II(a), II(b) und II(c), welche durch die allgemeine Formel

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HO' V^°-<(fH)n-C00R4 R3 in(e)

o-(j:H)n-cooR4' A-Z"'-0

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worin R6 Hydroxy oder die Gruppe A-Z'"-0- oder bedeutet, und A, Z!", R und R5 obige Bedeutung besitzen, dargestellt werden können, sind bekannte Stoffe oder können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispiele von 60 solchen Verbindungen sind:

l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon; l-(2,4-Dihydroxy-2-methylphenyl)äthanon; l-(2,4-Dihydroxy-3-äthylphenyl)äthanon;

'O-(ch)-cooR • 65 l-(2,4-Dihydroxy-3,5-dipropylphenyl)äthanon; r3 " l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon;

l-(5-Acetyl-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon; l-[4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]äthanon;

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l-[4-(5-Brompentyloxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]äthanon;

l-[4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-methylphenyl]äthanon;

l-[4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-äthylphenyl]äthanon;

l-[4-(3-Brompropoxy)-3,5-dipropyl-2-hydroxyphenyl]äthanon;

l-[4-(3-Brompropoxy)-5-chlor-2-hydroxy-3-propylphenyl]-

äthanon;

l-[5-Acetyl-4-(3-brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]-äthanon;

l-[2-Hydroxy-4-(oxiranylmethoxy)-3-propylphenyl]äthanon; l-[2-Hydroxy-4-(oxiranylmethoxy)-3-methylphenyl]äthanon; l-[2-Hydroxy-5-jod-4-(oxiranylmethoxy)-3-propylphenyl]-äthanon;

l-[5-Acetyl-2-hydroxy-4-(oxiranylmethoxy)-3-propylphenyl]-äthanon;

l-[4-(2-(2-Bromäthoxy)äthoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]-äthanon;

l-[4-[2-[2-(2-Bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]-2-hydroxy-3-propyl-phenyljäthanon;

l-[4-[2-[2-[2-(2-Bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl] äthanon ;

l-[4-[3-(3-Brompropoxy)propoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]-äthanon und dergleichen.

Die Ausgangsstoffe der Formeln III(a), III(b) und III(c) können durch die allgemeine Formel in

O-(CH) -COOR.'

worin R6 Hydroxy oder die Gruppe A-Z'"-0- oder O

bedeutet, und A, Z'", R1; R2, R3, R'4undn obige Bedeutung besitzen, dargestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen sind:

(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester; (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäuremethylester; [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäureäthyl-ester;

[4-Acetyl-3-(3-Brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-methylester;

[4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester;

[4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-methylester;

[6-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester;

[6-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester;

[4-Acetyl-3-(5-brompentyloxy)-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester;

(4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)essigsäureäthylester;

[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)phenoxy]essigsäureäthylester;

4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester;

4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]buttersäure-

äthylester;

racemische (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)alpha-methylessigsäureäthylester;

racemische [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy-2-propylphenoxy]-alpha-methylessigsäureäthylester;

[4-Acetyl-3-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester;

(4-Acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester;

[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-methylphenoxy)essigsäure-

methylester;

[4-Acetyl-3-oxiranylmethoxy)-2-methylphenoxy)essigsäure-methylester;

[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester; [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester;

4-[4-Acetyl-3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]-buttersäureäthylester; und dergleichen.

Wie bereits früher erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Phenoxycarbonsäu-rederivaten der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet. Diese Salze können dadurch hergestellt werden, dass man eine Säure der Formel I mit einer Base, welche ein nicht-toxisches, pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbares Kation besitzt, umsetzt. Ganz allgemein umfasst die vorliegende Erfindung Salze mit sämtlichen Basen, welche mit den vorliegenden Carbonsäuren ein Salz bilden und deren pharmakologische Eigenschaften nicht zu nachteiligen physiologischen Wirkungen führt, wenn sie durch einen Warmblüter eingenommen werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und-carbonate, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Mono-alkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige hete-rocyclische Amine, z. B. Piperidin, Aminosäuren, wie Lysin, und dergleichen. Die so erhaltenen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind funktionelle Äquivalente der entsprechenden Phen-oxycarbonsäuren der Formel I. Dem Fachmann bereitet die Erkennung des Umfanges der therapeutisch verwertbaren, erfindungsgemässen Salze keine Schwierigkeiten, da die Vielfalt der durch die vorliegende Erfindung umfassten Salze nur durch die Kriterien, dass die für die Herstellung dieser Salze vewendeten Basen nicht-toxisch und physiologisch annehmbar sind, beschränkt wird.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen, bei welchen SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis) freigesetzt wird. Demgemäss können die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen, welche Hautleiden, Heuschnupfen, chronische Bronchitis, obstruktive Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, allergische Erkrankungen des Auges und allergische Erkrankungen des gastrointestinalen Traktes, wie Lebensmittelallergien, verwendet werden.

Die nützlichen antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können mittels Standard-Tests in vitro und in Warmblütern ermittelt werden. Beispiele solcher Tests sind:

a) Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro)

Der Meerschweinchen-Ileum-Test wurde durch Orange und Austen in Adv. Immunol. 10,105-144 (1969) beschrieben. Ein 1,5 cm grosses Segment aus einem 300 bis 400 g schweren Meerschweinchen wird in einem Organbad, das 10 ml Tyrodes-Lösung, 10'6 M Atropinsulfat und 10"6 M Pyrilaminmaleat enthält, suspendiert. Das Bad wird bei 37° C gehalten und mit einer Mischung von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid belüftet. Das in diesem Versuch verwendete SRS-A erhält man, indem man verkleinerte Lungenstücke von aktiv sensibilisierten Meerschweinchen in vitro mit Eieralbumin anregt. Man erstellt nun eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die Wirkung von SRS-A auf das Ileum. Für die weiteren Versuche verwendet man diejenige Dosis von SRS-A, welche 50 % der maximalen Anzahl Kontraktionen bewirkt (EC50). Man ermittelt nun diejenige Dosis an Testverbindung, welche die durch SRS-A bewirkten Kontraktionen des Meerschweinchen-Ileums um 50 % reduziert. In diesem Test hat der Standard-SRS-A-Antagonist 7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure eine IC50 von 3,5XlO"8 M.

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b) Meerschweinchen-Bronchoconstriktions-Test (in vivo) Man anästhesiert 300-450 g schwere, männliche Meerschweinchen intraperitoneal mit 2 g/kg Urethan und führt eine Polyäthylenkanüle in die Vena jugularis ein, durch welche Wirkstoffe intravenös verabreicht werden können. Mittels einer in die Trachea eingeführten Kanüle, welche mit einem Statham-Druck-Transduktor verbunden ist, wird der Trachealdruck aufgezeichnet. Man paralysiert die Atmung mit 1,2 mg/kg (i. v.) Succinyl-cholin und beatmet die Tiere mechanisch mit einem Howard-Rodent-Respirator bei 40 Atemzüge/min und einem Atemvolumen von 2,5 cm3. Zwei Minuten später verabreicht man 0,1 mg/ kg (i.v.) Propanolol. Fünf Minuten später werden die Versuchstiere während 30 sek mit 10 mg/kg der zu testenden Verbindung bzw. mit einem Kontrollvehikel vorbehandelt. Anschliessend behandelt man die Versuchstiere mit einer maximalconstringie-renden Dosis von Leukotrien E4 (LTE4), und zwar ebenfalls intravenös. Die abgelesene Differenz (in cm H20) zwischen Vor-und Spitzenventilationsdruck wird gemittelt, und zwar über drei Werte bei Kontrolltieren und über fünf Werte bei Tieren, welche mit Testsubstanz behandelt worden sind. Die Prozentuale Hemmung wird mittels der folgenden Formel berechnet:

Kontrollwert — Testsubstanzwert x 100.

Kontrollwert

Zur Ermittlung der oralen Aktivität werden spontan atmende Versuchstiere während zwei Stunden mit 100 mg/kg der Testverbindung oral vorbehandelt, bevor sie mit Leukotrien E4 behandelt werden. 7-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-carbon-säure bewirkt einen 98%ige Hemmung bei 10 mg/kg i.v., ist jedoch oral inaktiv in diesem Test.

c) Meerschweinchen-Bronchoconstriktions-Test (in vivo, Aerosol)

Man anästhesiert männliche, 300-500 g schwere Meerschweinchen intraperitoneal mit 2 g/kg Urethan und führt eine Polyäthylenkanüle in die Vena jugularis ein, durch welche die Wirkstoffe verabreicht werden können. Mittels einer in die Trachea eingeführten Kanüle, welche mit einem Statham-Druck-Transduktor verbunden ist, wird der tracheale Druck aufgezeichnet. Nach chirurgischer Präparierung der Versuchstiere wartet man eine gewisse Zeit, damit die pulmonalen Funktionen sich stabilisieren können. Die zu testende Verbindung wird anschliessend gemäss dem nachfolgenden Protokoll verabreicht. Man verabreicht den Versuchstieren, welche spontan atmen, 0,1 mg/kg Propranolol intravenös. Fünf Minuten später werden die Versuchstiere wäh-

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rend fünf Minuten einer 1 %igen Aerosollösung der zu testenden Verbindung (Gew./Vol.) (auf einen alkalischen pH eingestellt, sofern für die Lösung des Wirkstoffes notwendig) oder destilliertem Wasser mit einem geeigneten pH (zu Kontrollzwecken) 5 ausgesetzt. Für alle Testverbindungen, welche durch Inhalation verabreicht werden, verwendet man ein Monaghan-Ultraschall-Sprühgerät (Modell 750). Die Ultraschallfrequenz des Sprühgerätes wird so eingestellt, dass der Durchmesser der produzierten Partikeln 1-8 jx, durchschnittlich 3 |i beträgt. Wässrige Lösungen 10 werden j eweils frisch hergestellt und in die Kammer des Sprühgerätes eingeführt. Der produzierte Sprühnebel wird den Versuchstieren verabreicht, indem man einen schräggerichteten Strahl des Aerosols durch ein mit der Trachealkanüle verbundenes y-Rohr leitet. Nach Ablauf der Behandlungszeit werden die Versuchs-15 tiere mit 1,2 mg/kg (i.v.) Succinylcolin paralysiert und mit einem Harvard-Rodent-Respirator bei 40 Atemzüge/min und einem Atemvolumen von 2,5 cm3 mechanisch beatmet. 30 sek nach der Verabreichung des Succinylcholins werden die Versuchstiere mit einer maximalkonstringierenden Dosis von Leukotrien E4 intra-20 venös behandelt.

Die abgelesene Differenz (in cm H20) zwischen Vor- und Spitzenventilationsdruck wird gemittelt, und zwar über 3 Werte bei Kontrolltieren und über 5 Werte bei Versuchstieren, welche mit Testsubstanz behandelt worden sind. Die prozentuale Hem-25 mung wird mittels der folgenden Formel berechnet:

Kontrollwert - Testsubstanzwert x 100.

30 Kontrollwert

Werden verschiedene Wirkstoffkonzentrationen untersucht, so wird die prozentuale Hemmung für jede Konzentration aufgezeichnet, und zwar wird der log Konzentration auf der Abscisse 35 gegen die prozentuale Hemmung auf der Ordinate aufgetragen. Die IC5o wird dann durch lineare Regressionsanalyse ermittelt.

Um die Wirkungsdauer zu ermitteln, werden die Versuchstiere wie oben beschrieben behandelt, mit der Ausnahme, dass die Zeit zwischen Behandlung mit Aerosol und LTE4 variiert wird. 40 Sämtliche Testverbindungen werden bei einer Konzentration von 1 % verabreicht. Die Wirkungsdauer wird aus der graphischen Aufzeichnung der Zeit (Abscisse) gegen die Hemmung in % (Ordinate) berechnet. Die Wirkungsdauer ist als diejenige Zeit definiert, nach welcher die prozentuale Hemmung unter 45 40 % gefallen ist.

Wenn die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel I als Testverbindung verwendet werden, so erhält man die in der Tabelle I zusammengestellten Resultate:

ielle I

Testverbindung

Meerschweinchen-Ileum-Test (in vitro)

IC50 in M

Meerschweinchen-Bronchokonstriktions-test (in vivo) Hemmung in % bei

Meerschwein-chen-Broncho-konstriktions-test(invivo,

Aerosol Wirkungsdauer (min)

DLä0

10 mg/kg p.o.

100 mg/kg p.o.

Aerosol) IC50 in %

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-

phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essig-

säure

2X10"6

95

52

0.07(a)

90

500 mg/kg p.o. 90 mg/kg i.p.

4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propyl-phenoxy] buttersäure

2xl0"7

97

81

0.44(a)

770 mg/kg p.o. 650 mg/kg i.p.

racemic[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-

2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-

propylphenoxyjessigsäure lxlO"6

89

29

0.1(b>

72

652116 8

Tabelle I (Fortsetzung)

Testverbindung

Meerschwein-chen-Ileum-Test (in vitro)

ICW in M

Meerschwcinchen-Bronchokonstriktions-test (in vivo) Hemmung in % bei

Meerschwein-chen-Broncho-konstriktions-test(invivo,

Aerosol Wirkungsdauer (min)

DL5n

10 mg/kg p.o.

100 mg/kg p.o.

Aerosol) IC50 in %

4-[4-acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-

propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-propyl-

phenoxyjbuttersäure

2xl0"7

93

56

0.008

37

[4-acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-

propylphenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-

ethoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure

3X10"7

90

0.04

73

[4-acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure

1X10"6

85

4

0.04

42

650 mg/kg p.o. 120 mg/kg i.p.

[4-acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-ethoxy]ethoxy]-2-propyl-phenoxy] essigsäure

2xl0"7

86

26

0.02

14

800 mg/kg p.o. 170 mg/kg i.p.

4-[4-acetyl-3-[[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-

propylphenoxy)pentyl]oxy]-2-propyl-

phenoxy]buttersäure lxlO6

92

84

0.01

46

[-4-acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl- lxlO"7 91 51 0.02 55 900 mg/kg p.p.

phenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essig- 140 mg/kg i.p.

säure

(a) die IC5o wurde unter Verwendung von prozentualen Hemmungswerten ermittelt, welche 30 sek nach Behandlung mit der Testverbindung erhalten wurden.

(b) Der IC50-Wert wurde unter Verwendung von prozentualen Hemmungswerten ermittelt, welche 15 min nach Behandlung mit der Testverbindung erhalten wurden.

Die Verbindungen der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, ihre Salze oder pharmazeutischen Präparate, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff ist, eines Salzes davon, können nach an sich bekannten Methoden verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, ihre Salze können als Einzelsubstanzen verabreicht werden oder zusammen mit anderen Wirkstoffen, z.B. Antihistaminika, Inhibitoren von freigesetzten Vermittlersubstanzen, Methylxanthine, B2-Agonisten oder antiasthmatischen Steroiden, wie Prednison und Prednisolon. Diese Substanzen können oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation, z. B. in Form eines Aerosols, mikropulverisierten Pulvers oder in Form einer versprühten Lösung, verabreicht werden. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Kapseln, z. B. in Mischungen mit Talk, Stärke, Milchzucker oder anderen inerten Hilfsstoffen, d. h. pharmazeutisch annehmbare Träger, oder wässrige Lösungen, Suspensionen, Elixiere oder wässrige alkoholische Lösungen, z. B. in Mischungen mit Zucker oder anderen Süssstoffen, Aromastoffen, Färbemitteln, Verdickungsmitteln und anderen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Für die parenterale Verabreichung eignen sich Lösungen oder Suspensionen, z. B. wässrige Lösungen oder Erdnussöl-Lösungen oder -Suspensionen und Verwendung von üblichen Hilfsstoffen und Trägermaterialien. Für die Verabreichung in Form von Aerosolen können diese Substanzen in einem geeigneten pharmazeutischen annehmbaren Lösungsmittel gelöst werden, z. B. in Äthanol oder Wasser oder in Kombination von mischbaren Lösungsmitteln, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Treibgas vermischt werden. Solche Aerosole werden in geeignete Druckflaschen abgefüllt, welche mit einem für solche Zwecke geeigne-

40

45

50

55

ten Ventil versehen sind. Dieses Ventil ist vorzugsweise ein Dosierungsventil, d. h. ein Ventil, das bei Betätigung eine vorbestimmte Menge einer wirksamen Dosis des Aerosols freigibt.

Die Dosierugn der zu verabreichenden Verbindung der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, dessen Salzes und die Häufigkeit der Verabreichung hängen ab von der Wirksamkeit und der Länge der Wirkung dieser Verbindung, von der Art der Verabreichung, sowie von der Stärke der zu behandelnden Krankheit, vom Alter des zu behandelnden Säugers usw. Im allgemeinen dürfte die tägliche Dosis eine Verbindung der Formel I oder, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, eines Salzes davon, in einem Bereich von etwa 25 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise zwischen 25 und etwa 250 mg liegen, wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosierung oder in mehreren Dosen erfolgen kann.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, sofern nichts anderes erwähnt ist.

60

Beispiel 1

Man rührt eine Mischung aus 3,88 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 2,4ml Äthylbromacetat und 4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton während 6 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum zu einem Öl, das man mittels 65 Chromatographie an Kieselgel reinigt. Durch Eluieren mit 20 % Essigester-Toluol erhält man 4,13 g (73 %) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 51-52°.

652 116

Beispiel 2

Man rührt eine Mischung aus 4,13 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 7,6 ml 1,3-Dibrompropan und 3,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton während 73 h unter Rückfluss. Man gibt dann eine zusätzliche Portion von 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat dazu, erhitzt während 19 h unter Rückfluss und versetzt dann mit 1,0 g Kaliumcarbonat. Nach weiteren 16 h unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man chromatographiert das Rohprodukt an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit 15 % Essigester-Toluol, wobei man 4,82 g [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester erhält.

Beispiel 3

Man rührt eine Mischung aus 1,17 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 2,41 g l-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxyessigsäureäthylester, 1,66 g wasserfreiem Kaliumcarbonat undO, 1 g Kaliumjodid in 15 ml wasserfreiem Aceton und 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 18 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit 50 ml 0, lN-Salzsäure und extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt aus Methanol kristallisiert. Man erhält 2,1g (68 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 45-46°.

Beispiel 4

Eine Suspension von 1,94 g [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäu-reäthylester in 5 ml Äthanol und 20 ml 1,0N-Natronlauge wird während 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen versetzt man mit Eiswasser und stellt die Mischung sauer. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird in Vakuum zu einem Öl konzentriert. Durch Kristallisieren aus Äther-Hexan erhält man 1,29 g (71 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylpheno-xy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 124-125°.

Beispiel 5

Man rührt eine Mischung aus 7,75 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäuremethylester, 7,5 ml Epibromhydrin, 4,8 g Kaliumjodid und 6,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 50 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zu einem Öl konzentriert, das man durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) unter Eluieren mit 10 % Essigester-Hexan reinigt. Man erhält 6,16 g [4-Acetyl-3-(oxiranylmethoxy)-2-propylphen-oxy]essigsäuremethylester.

Beispiel 6

Man rührt eine Lösung von 5,00 g [4-Acetyl-3-(oxiranylmeth-oxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester, 2,70 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon und 2 Tropfen Triton B in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 6 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt das erhaltene Öl mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Eluieren mit 50% Essigester-Hexan. Man erhält 2,38 g racemischen [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethyl-ester vom Schmelzpunkt 124-126°.

Beispiel 7

Man rührt eine Lösung von 2,28 g racemischenm [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester in 50 ml Methanol und 22 5 ml 1,0N-Natronlauge während 90 min unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und versetzt den Rückstand mit 6N-Salzsäure, um den pH auf 2,0 einzustellen. Der erhaltene Festkörper wird abfiltriert und aus Essigerster-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,90 g racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-10 hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphen-oxy]essigsäure, das mit 0,25 Mol Wasser kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 131-134° hat.

15

Beispiel 8

Man rührt eine Mischung von 6,0 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 29 ml 1,5-Dibrompentan und 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Weitere 2,2-g-Portionen von Kaliumcarbonat werden jeweils nach 5,21,29 und 38 h dazu gegeben. 20 Insgesamt wird während 69 h unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Öl, das man mittels Chromatographie an 100 g Kieselgel reinigt. Durch Eluieren mit 25 % Essigester-25 Hexan erhält man 9,2 g (100 %) [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)-oxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 9

Man rührt eine Mischung aus 3,0 g l-[2,4-Dihydroxy-3-propyl-30 phenyl)ethanon, 6,65 g [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)-oxy]-2-pro-pylphenoxyjessigsäureäthylester und 4,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 24 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem roten Öl konzentriert, 35 das man mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel reinigt. Man erhält 4,95 g (59 %) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester als gelbes Ol.

40

Beispiel 10

Man rührt eine Lösung von 4,8 g [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essig-säureäthylester in 100 ml Methanol und 44 ml lN-Natronlauge 45 während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Das Produkt wird abfiltriert und %us Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,00 g (88 %) [4-Âcetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure.

50

Beispiel 11

Man rührt eine Mischung aus 10,0 g l-(2,4-Dihydroxyphenyl)-ethanon, 6,2 ml Methylbromacetat und 13,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 125 ml wasserfreiem Aceton während 3 h 55 unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum, worauf man den erhaltenen Festkörper aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält 9,45 g (64%) (4-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)essigsäureme-thylester vom Schmelzpunkt 101-103°.

60

Beispiel 12

Man rührt eine Mischung aus 9,3 g (4-Acetyl-3-hydroxyphen-oxy)essigsäuremethylester, 21 ml 1,3-Dibrompropan und 8,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ml wasserfreiem Aceton 65 während 23 h unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen Portion von 21 ml 1,3-Dibrompropan und 8,6 g Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 22 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat

652 116

10

im Vakuum zu einem Öl, das man mittels Hochdruck-Füssig-keits-Chromatographie unter Eluieren mit 10 % Essigester-Toluol reinigt, Man erhält 12,5 g (87 %) [4-Acetyl-3-(3-brom-propoxy)phenoxy]essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 67-70°.

Beispiel 13

Man rührt eine Mischung aus 3,88 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 6,90 g [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-phenoxyjessigsäuremethylester, 5,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den erhaltenen dunklen Festkörper an 100 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 30 % Essigester-Toluol erhält man, nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther, 4,85 g (53 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]phenoxy]essigsäuremethyl-ester vom Schmelzpunkt 103-106°.

Beispiel 14

Man rührt eine Lösung von 4,74 g [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]phenoxy]essigsäuremethyl-ester in 150 ml Methanol und 52 ml lN-Natronlauge während 75 min unter Rückfluss. Man entfernt das Methanolim Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Der Festkörper wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,39 g (95 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]phenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 151-155°.

Beispiel 15

Man rührt eine Mischung aus 5,0 g l-[4-(3-Brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanon, 3,0 ml Methylbromacetat und 3,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 4 h unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 2,0-g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 13 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmi-schungund konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Öl ein, das man mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 5 % Essigester-Toluol als Elutionsmittel reinigt. Man erhält3,5 g (58 %) [6-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxyjessigsäuremethylester als Öl.

Beispiel 16

Man rührt eine Mischung von 1,72 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 3,43 g [6-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester, 2,44 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 18 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatogra-phie reinigt. Man erhält 1,45 g (33 %) [6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäu-remethylester als Öl.

Beispiel 17

Man rührt eine Lösung von 1,41g [6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäu-remethylester in 50 ml Methanol und 14 ml lN-Natronlauge während 22 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum, stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein, extrahiert das gummiartige Produkt mit Äther und reinigt den rohen Extrakt durch Chromatographieren an 60 g Kieselgel. Man eluiert mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Toluol:Essigester:Essigsäure (65:25:10), und kristallisiert dann ausMethylenchlorid-Ätherum. Man erhält 0,51 g (38 %) [6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 151-155°.

io

Beispiel 18

Man rührt eine Mischung aus 15,0 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 15,0gÄthyl-4-brombutyrat, 16,0gwas-serfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Erhitzen auf 75° während 24 h. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 2,5 % Essigester-Toluol als Elutionsmittel. Man erhält 7,62 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester als Öl.

Beispiel 19

Man rührt eine Mischung aus 7,6 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-15 propylphenoxy)buttersäureäthylester, 25 ml 1,3-Dibrompropan und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Zusätzliche 2,0-g-Pörtionen an Kaliumcarbonat werden jeweils nach 3,7,21,47 und 55 h hinzugefügt. Nach insgesamt 78 h unter Rückfluss wird die Reaktionsmi-20 schung filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]-buttersäureäthylester als leicht verunreinigtes Öl.

25

30

35

Beispiel 20

Man rührt eine Mischung aus 3,00 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ethanon, 6,65g4-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 4,30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 19 h unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, worauf man das erhaltene rote Öl mittels Hochdruck-Flüssxgkeits-Chromatogra-phie reinigt. Man erhält 6,42 g (76 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]-buttersäureäthylester als Öl.

Beispiel 21

Man rührt eine Lösung von 6,22 g 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy-2-propylphenoxy]buttersäu-40 reäthylester in 100 ml Methanol und 57 ml lN-Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Der erhaltene Festkörper wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,16 g (87 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-45 propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure vom Schmelzpunkt 96-99°.

Beispiel 22

Man rührt eine Mischung aus 10,0 g l-(2,4-Dihydroxy-3-50 propylphenyl)äthanon, 8,4mlÄthyl-2-brompropionatund 10,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 125 ml wasserfreiem Aceton während 42 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat zu einem Öl ein. Dieses reinigt man mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie 55 unter Verwendung von 2% Essigester-Toluol. Man erhält 11,4g (73 %) racemischen (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-alpha-methylessigsäureäthylester als Öl.

60 Beispiel 23

Man rührt eine Mischung aus 6,4 g racemischem (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-alpha-methylessigsäureäthylester, 22 ml 1,3-Dibrompropan und 4,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 175 ml wasserfreiem Aceton während 52 h unter Rückfluss.

55 Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 9,0 g racemischen [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]methylessigsäureäthylester als gelbes Öl.

Beispiel 24

Man rührt eine Mischung aus 3,0 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propyl-phenyl)äthanon, 6,4 g racemischem [4-Acetyl-3-(3-bromprop-oxy)-2-propylphenoxy]methylessigsäureäthylester und 4,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem roten Öl, das man mittels Hoch-druck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan reinigt. Man erhält 5,6 g (69 %) racemischen [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäureäthylesterals gelbes Öl.

Beispiel 25

Man rührt eine Mischung aus 5,4 g racemischen [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphen-oxyjmethylessigsäureäthylester in 100 ml Methanol und 50 ml lN-Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Das gummiartige Produkt extrahiert man mitMethylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Öl. Man nimmt die rohe Säure in 50 ml Methanol auf und versetzt mit 10 ml 1,0N-Natronlauge. Man entfernt das Methanol im Vakuum, versetzt mit 25 ml Wasser und filtriert das ausgefallene Natriumsalz (0,33 molares Hydrat) der racemischen [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methyl-essigsäure ab, das nach dem Trocknen 4,2 g (78 %) wiegt und einen Schmelzpunkt von 92-95° hat. Das Natriumsalz wird mittels lN-Salzsäure in die Säure übergeführt, das nach Zugabe von Hexan kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]methylessigsäure vom Schmelzpunkt 123-126°.

Beispiel 26

Man rührt eine Mischung aus 6,0 g (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 25 ml bis(2-Chloräthyl)-äther und 2,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton unter Rückfluss. Nach 24 h gibt man 2 g Kaliumjodid und 50 ml wasserfreies Dimethylformamid dazu ; nach 50 h versetzt man mit 2,2 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumjodid und nach 77 h versetzt man mit 2,0 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt während insgesamt 108 h unter Rückfluss, konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,96 g (72 %) [4-Acetyl-3-[2-(2-chloräthoxy)äthoxy]-2-propylphenoxyjessigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 27

Man rührt eine Mischung aus 2,94 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 5,85 g [4-Acetyl-3-[2-(2-chloräthoxy)-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester, 4,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,25 g Kaliumjodid in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rückfluss. Zusätzliche 2,0-g-Portionen von Kaliumcarbonat werden jeweils nach 19,26 und 51h hinzugefügt. Man erhitzt während insgesamt 8 Tagen unter Rückfluss und konzentriert dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Man reinigt das Rohprodukt mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 35 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,8 g (70 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester.

11 652116

Beispiel 28

Man rührt eine Lösung von 5,65 g [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphen-oxy]essigsäureäthylester in 100 ml Methanol und 50 ml 1N-5 Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum konzentriert, um das Methanol zu entfernen, und der pH des Rückstandes wird dann mit 6N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äther-Hexan umkristallisiert. Man erhält 4,3 g 10 (80%) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylpheno-xy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 96-99°.

Beispiel 29

15 Man rührt eine Mischung aus 5,0 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propyl-phenyl)äthanon, 5,4 g Methyl-6-bromhexanoat und 5,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Erhitzen auf 75° während 10 h. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels 20 Säulenchromatographie an 125 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 25 % Essigester-Hexan erhält man 7,5 g (90 %) 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäuremethylester als Öl.

25 Beispiel 30

Man rührt eine Mischung aus 6,0 g 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäuremethylester, 19 ml 1,3-Dibrompropan und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 175 ml wasserfreiem Aceton während 52 h unter Rückfluss. Nach Konzentrie-30 ren der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man 8,1 g (98 %) 6-[4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propyIphenoxy]capronsäure-methylester als Öl.

Beispiel 31

35 Man rührt eine Mischung aus 2,62 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 6,00 g 6-(4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester und 3,7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 h unter Rückfluss. 40 Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung von 30 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 5,10 g (68 %) 6-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-prop-ylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester 45 als Öl.

Beispiel 32

Man rührt einer Lösung von 4,95 g 6-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]ca-50 pronsäuremethylesterund45mllN-Natronlaugeinl00ml Methanol während 2 h unter Rückfluss. Das Methanol wird dann zum grössten Teil im Vakuum entfernt, und der pH des Rückstandes wird auf 2,0 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man 55 erhält 4,30 g (89 %) 6-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-prop-ylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]capronsäure vom Schmelzpunkt 105-108°.

Beispiel 33

60 Man versetzt eine kalte Suspension (7°) von 5 g (0,026 Mol) 1-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon in 150 ml Chloroform tropfenweise mit 27 ml (0,027 Mol) lM-Lösung von Brom in Chloroform. Man rührt die Mischung während 45 min bei 5° und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand 65 extrahiert man mit heissem Hexan, worauf man den siedenden Hexanextrakt auf 50 ml einengt und zum Kristallisieren stehen lässt. Nach Abfiltrieren erhält man 5,2 g (74 %) l-(5-Brom-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon vom Schmelzpunkt 67°.

652 116

12

Beispiel 34

Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0073 Mol) l-(5-Brom-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)-äthanon, 2,84 g (0,0073 Mol) [4-Acetyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethyl-ester und 1,52 g (0,011 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton während 20 h unter Rückfluss. Man versetzt mit einer zusätzlichen Portion von 1 g Kaliumcarbonat und erhitzt während insgesamt 35 h unter Rückfluss. Die heisse Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert zu einem Öl, das man in Essigester aufnimmt. Man wäscht mit lN-Natronlauge und Kochsalzlösung. Das Rohprodukt wird mittels HPLC unter Eluieren mit 25 % Essigester in Hexan gereinigt. Man erhält 2,33 g (55 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propyl-phenoxy]essigsäuremethylester als schwach gelbes Öl.

15

Beispiel 35

Man versetzt eine Lösung von 2,1 g (0,0037 Mol) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2- 20 propylphenoxy]essigsäuremethylester in 50 ml Methanol mit 50 ml (0,05 Mol) lN-Natronlauge. Man rührt die Mischung während 16 h bei 25° und säuert auf pH 4 an. Der gummiartige Niederschlag wird in Essigester gelöst, worauf man mit Kochsalzlösung wäscht. Den gummiartigen Festkörper, den man nach Konzen- 25 tration der Essigesterlösung erhält, reinigt man mittels C18-Reverse-Phase-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 60-75 % Methanol in Wasser. Man erhält 1,0 g (48 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-brom-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 129-130°. 30

Beispiel 36

Man versetzt eine Lösung von 5,0 g (0,026 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon in 125 ml Chloroform bei 25° tropfenweise mit 32,3 ml (0,030 Mol) einer 0,94M-Lösung 35 von Chlor in Chloroform. Man rührt die Mischung während 2,5 h bei 25°, entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert den Rückstand mit heissem Hexan. Das siedende Hexanextrakt wird auf 100 ml eingeengt und zum Kristallisieren stehen gelassen. Nach Abfiltrieren erhält man 3,0 g (51 %) l-(5-Chlor- 40 2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon vom Schmelzpunkt 96°.

estererxtraktes erhält, reinigt man mittels C18-Reverse-Phase-Säulenchromatographie unter Eluieren mit 60-80 % Methanol in Wasser. Man erhält ein schwachgelbes Öl, das sich verfestigt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan-Äther erhält man 790 mg (42 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 119-121°.

Beispiel 39

Man rührt eine Mischung aus 4 g (0,013 Mol) 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 17 g (0,065 Mol) Diäthylenglykoldimethylat und 3,6 g (0,026 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 h unter Rückfluss. Eine zusätzliche 1,8-g-Portion von Kaliumcarbonat wird dann hinzugefügt, und man erhitzt während insgesamt 44 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, woraufman das Filtrat im Vakuum konzentriert und das erhaltene orangefarbene Öl zwischen Essigester oder Kochsalzlösung verteilt. Durch Konzentrieren der Essigesterlösung erhält man ein gelbes Öl, das man mittels HPLC unter Eluieren mit 15 % Essigester-Toluol reinigt. Man erhält 4,1 g (67 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsul-fonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthyl-ester als gelbes Öl.

Beispiel 40

Man rührt eine Mischung aus 0,512 g (0,00224 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,000 g (0,00224 Mol)[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester und 0,620 g (0,00448 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml wasserfreiem Aceton und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 24 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, worauf man das erhaltene Öl zwischen Essigester und Kochsalzlösung verteilt. Das rohe Öl, das man nach Konzentrieren der Essigesterlösung erhält, reinigt man mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 20-30 % Essigester-Hexan. Man erhält 0,400 g (31 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxyjessigsäureäthylester als schwach gelbes Öl.

Beispiel 37

Man rührt eine Mischung aus 2 g (0,0088 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 3,39 g (0,0088 Mol) [4-Ace-tyl-3-(3-brompropoxy)-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester und 1,8 g (0,013 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml wasserfreiem Aceton während 20 h unter Rückfluss. Man vesetzt mit einer weiteren 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt während insgesamt 35 h unter Rückfluss. Man filtriert die heisse Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Öl, das man in Essigester aufnimmt. Man wäscht nacheinander mit lN-Natronlauge und Kochsalzlösung und reinigt das rohe Öl, das man nach Konzentrierung der Essigesterlösung erhält, mittels HPLC unter Eluieren mit 30 % Essigester in Hexan. Man erhält 2,7 g (58 %) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chloro-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphen-oxy]essigsäuremethylester als schwach gelbes Öl.

Beispiel 38

Man versetzt eine Lösung von 1,94 g (0,0036 Mol) [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäuremethylester in 60 ml Methanol mit 60 ml lN-Natronlauge (0,06 Mol). Man rührt die Mischung während 20 h bei 25°, entfernt den Grossteil des Methanols im Vakuum und säuert die wässrige Lösung auf pH 4 an. Man nimmt den gummiartigen Niederschlag in Essigester auf und wäscht mit Kochsalzlösung. Das Öl, das man nach Konzentrieren des Essig-

Beispiel 41

Man versetzt eine Lösung von 0,400 g (0,00069 Mol) [4-Acetyl-45 3-[2-[2-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]ä-thoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 15 ml Methanol mit 15 ml (0,015 Mol) lN-Natronlauge. Man rührt die Mischung während 5 h bei 25°, entfernt das Methanol im Vakuum, säuert die wässrige Lösung auf pH 4 an, nimmt den gummiartigen 50 Niederschlag in Essigester auf und wäscht mit Kochsalzlösung. Nach Konzentrieren der Essigesterlösung erhält man ein Öl, das aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 0,32 g (84 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]ä-thoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 89-91°.

55

Beispiel 42

Man rührt eine Mischung aus 1 g (0,0052 Mol) l-(2,4-Dihy-droxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,45 g (0,0052 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]-60 buttersäureäthylesterund2,6g (0,019 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml waserfreiem Aceton und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 19 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Öl und verteilt dieses zwischen Essigester und 65 Kochsalzlösung. Man wäscht die organische Phase mit 1N-Natronlauge und Kochsalzlösung, konzentriert die Essigesterlösung und reinigt das erhaltene gelbe Öl mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5 % Essigester-Toluol. Man erhält

13

652 116

0,526 g (18 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthyl-ester als schwach gelbes Öl.

Beispiel 43

Man versetzt eine Lösung von 0,526 g (0,0009 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 23 ml Methanol mit 23 ml (0,023 Mol) lN-Natronlauge. Man rührt die Mischung während 6 h bei 25° und entfernt dann das Methanol im Vakuum. Die wässrige Lösung wird auf pH 3 angesäuert, worauf man den erhaltenen Niederschlag in Essigester aufnimmt und mit Kochsalzlösung wäscht. Das nach Konzentrieren der Essigester-löung erhaltene Öl wird mittels Säulenchromatographie unter Eluieren mit 50 % Essigester-Hexan und Essigester gereinigt. Man erhält 0,4 g (80 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) äthoxy] äthoxy]-2-propylphenoxy] buttersäure als schwach gelbes Öl, das sich verfestigt und dann einen Schmelzpunkt von 52-58° hat.

Beispiel 44

Man rührt eine Mischung aus 3,3 g (0,012 Mo) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 18,0 g (0,059 Mol) Triäthylenglykoldimesylat und 3,3 g (0,024 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml wasserfreiem Aceton und 45 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 26 h unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird dann im Vakuum konzentriert, worauf man das erhaltene Öl in 60 % Essigester-Toluol aufnimmt und durch eine Säule, welche 60 g Kieselgel enthält, filtriert. Das Eluat wird im Vakuum konzentriert, worauf man das erhaltene Material mittels HPLC unter Verwendung von 35 % Essigester-Toluol als Elutionsmittel reinigt. Man erhält 3,05 g (53 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 45

Man rührt eine Mischung aus 1,16 g (0,006 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,93 g (0,006 Mol) [4-Ace-tyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester und 1,65 g (0,012 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 21h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 40 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 2,45 g (70 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)ätho-xy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 46

Man rührt eine Lösung von 2,35 g (0,004 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 20 ml (0,02 Mol) l,0N-Natronlauge während 90 min unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wird grösstenteils im Vakuum entfernt und der pH des Rückstandes wird mit 6N-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das erhaltene gummiartige Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der über Magnesiumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum konzentriert, worauf man den Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert. Man erhält 2,06 g (92 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) äthoxy] äthoxy] äthoxy] -2-propylphenoxy] essigsäure vom Schmelzpunkt 74-77°.

Beispiel 47

Man rührt eine Mischung aus 4,0 g (0,012 Mol) 6-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)capronsäuremethylester, 16,3 g (0,062 Mol) Diäthylenglykoldimesylat und 3,4 g (0,024 Mol)

10

wasserfreiem Kaliumcarbonat in 90 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 22 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 100 ml 50 % Essigester-Hexan. Ein Teil des Ausgangs-Dimesylates ist unlöslich und wird durch Filtration entfernt. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das verbleibende Öl mittels HPLC. Man erhält 4,8 g (80 %) 6-(4-Acetyl-e-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxyJ-äthoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester als Öl.

Beispiel 48

Man rührt eine Mischung aus l,14g(0,0059 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,87 g (0,0059 Mol) 6-[4-15 Acetyl-3-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]-2-propyl-phenoxy]capronsäuremethylester und 1,62 g (0,012 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 17 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den 20 Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 35 % Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 2,65 g (77 %) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]-äthoxy] -2-propylphenoxy] capronsäuremethylester.

25 Beispiel 49

Man rührt eine Lösung von 2,55 g (0,0044 Mol) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]capronsäuremethylester in 50 ml Methanol und 22 ml (0,022 Mol) l,0N-Natronlauge während 90 min unter 30 Rückfluss. Das Lösungsmittel wird grösstenteils im Vakuum entfernt, worauf man den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 einstellt. Man extrahiert das gummiartige Produkt mit Essigester, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Öl, welches langsam kristalli-35 siert. Durch Behandeln mit Hexan und Filtrieren erhält man 2,14 g Material, das man mittels Chromatographie an 50 g Kieselgel reinigt. Durch Eluieren mit 60 % Essigester-Hexan erhält man reines Produkt, das man mit Hexan behandelt und dann filtriert. Man erhält 1,52 g (61 %) 6-[4-Acetyl-3-[2-[2-(4-40 acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) äthoxy] äthoxy] -2-propyl-phenoxy]capronsäure vom Schmelzpunkt 55-57°.

Beispiel 50

Man rührt eine Mischung aus 2,8 g (0,01 Mol) (4-Acetyl-3-45 hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, ll,0g(0,034 Mol) l,ll-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan und2,8 g (0,02 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton und 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 16 h unter Rückfluss. Man versetzt mit einer zusätzlichen Portion von 1,4 g 50 Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 24 h unter Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an 200 g Kieselgel, unter Eluieren mit 10 % Essigester-Toluol chromatographiert. Man erhält 3,2 g (62 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphen-55 oxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 51

Man rührt eine Mischung aus 2,55 g (0,005 Mol) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphen-60 oxy]essigsäureäthylester, 0,97 g (0,005 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon und 1,00 g (0,0062 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton während 15 h unter Rückfluss. Man versetzt mit einer zusätzlichen Portion von 0,5 g Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 15 h unter 65 Rückfluss. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit 30 % Essigester-Toluol chromatographiert. Man erhält 1,25 g (40 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-

652116 14

äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure- man an 125 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit

äthylester als Öl. 10 % Essigester-Toluol erhält man 1,9 g (47 %) [4-Acetyl-3-[3-(3-

brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester

Beispiel 52 als Öl.

Man rührt eine Lösung von 1,25 g (0,002 Mol) [4-Acetyl-3-[2- 5

[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]- Beispiel 57

äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester in 30 ml Man rührt eine Mischung aus 1,89 g (0,004Mol) [4-Acetyl-3-

Methanol und 10 ml (0,01 Mol) 1,0N-Natronlauge während 5 h [3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthyl-

unter Rückfluss. Man entfernt den grösstenTeil desLösungsmit- ester, 0,80g (0,004Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)ätha-

tels im Vakuum, stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure non und 1,14 g (0,0082 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml wasser-

auf 2,0 ein, extrahiert das Produkt mit Methylacetat, trocknet freiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wäh-

den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum rend 20 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel im zu einem Öl. Man chromatographiert das erhaltene Material Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwen-

unter Eluieren mit Toluol-Essigester-Essigsäure (65:25:10) an dung von 35 % Essigester-Hexan. Man erhält 1,69 g (72 %) [4-

75 g Kieselgel und erhält 0,79 g (66 %) [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4- 15 Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-

acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]- propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl. äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Öl.

Beispiel 58

Beispiel 53 2Q Man rührt eine Lösung von 1,65 g (0,0029 Mol) [4-Acetyl-3-[3-Man rührt eine Mischung aus 3,5 g (0,011 Mol) 4-(4-Acetyl-3- [3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 15,4 ml (0,11 propylphenoxyjessigsäureäthylester in 50 ml Methanol und Mol) 1,5-Dibrompentan und 1,2 g (0,0087 Mol) wasserfreiem 14,4 ml (0,014 Mol) l,0N-Natronlauge während 2 h unter Rück-Kaliumcarbonat in 60 ml wasserfreiem Aceton während 77 h fluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im unter Rückfluss. Während dieser Zeit versetzt man nach 4,21,28 25 Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man und 45 h jeweils mit zusätzlichen 1,4-g-Portionen von Kaliumcar- extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den bonat. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 17 % einem Öl, das aus Äther-Hexan kristallisiert. Man erhält 1,28 g Essigester-Hexan als Elutionsmittel. Man erhält 4,35 g (84 %) 4- (81 %) [4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyIphenoxy-[4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-2-propylphenoxy]buttersäure- 3o )propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzäthylester als Öl. punkt 86-90°.

Beispiel 54 Beispiel 59 Man rührt eine Mischung aus 0,96 g (0,005 Mol) l-(2,4- Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (0,008 Mol) 4-[4-Acetyl-3-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,26 g (0,005Mol) 4-[4- 35 hydroxy-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester, 10,6g(0,041 Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-2-propylphenoxy]buttersäure- Mol) 3,3'-Dibromdipropyläther und 1,0 g (0,0072Mol) Kaliumäthylester und 1,36 g (0,01 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in carbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethyl- Dimethylformamid während 66 h unter Rückfluss. Nach 6,18,26 formamid während 17 h unter Rückfluss. Man entfernt das und 42 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels 40 von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, kon-HPLC unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan als Elu- zentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das tionsmittel. Man erhält 2,36 g (84 %) 4-[4-Acetyl-3-[[5-(4-acetyl- erhaltene Öl an 150 g Kieselgel. Unter Eluieren mit 7 % Essig-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]oxy]-2-propylphenoxy]but- ester-Toluol erhält man 2,16 g (55 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-(3-brom-tersäureäthylester als Öl, propoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylesterals

45 Öl.

Beispiel 55

Man rührt eine Lösung von 2,26 g (0,004 Mol) 4-[4-AcetyI-3- Beispiel 60

[[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]oxy]-2-propyl- Man rührt eine Mischung aus 2,13 g (0,0044 Mol) 4-[4-Acetyl-

phenoxy]buttersäureäthylester in 50 ml Methanol und 20 ml 3-[3-(3-brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]butteisäure-

(0,02 Mol) 1,0N-Natronlauge während 3 h unter Rückfluss. Man 50 äthylester, 0,85 g (0,0044 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphen-

entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und yl)äthanon und 1,2 g (0,0087 Mol) Kaliumcarbonatin 40 ml stellt den pH des Rückstandes mit 6N-Salzsäure auf 2,0 ein. Man wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylforma-

extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den mid während 20 h unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmit-

Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. tel im Vakuum, reinigt den Rückstand mittels HPLC unter

Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid- ss Verwendung von 35 % Essigester-Hexan und erhält 2,15 g (82 %)

Hexan erhält man 1,87 g (87 %) 4-[4-Acetyl-3-[[5-(4-acetyl-3- [4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propo-

hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]oxy]-2-propyIphenoxy]butter- xy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Öl. säure vom Schmelzpunkt 61-66°.

Beispiel 61

Beispiel 56 60 ManrührteineLösungvon2,06g(0,0034Mol)4-[4-Acetyl-3-Man rührt eine Mischung von 2,5 g (0,0089 Mol) (4-Acetyl-3- [3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, ll,6g(0,045 2-propylphenoxy] buttersäureäthylester in 50 ml Methanol und Mol) 3,3'-Dibromdipropyläther, 1,0 g (0,0072 Mol) Kaliumcar- 17 ml (0,017 Mol) l,0N-Natronlauge während 2 h unter Rück-bonat in 50 ml wasserfreiem Aceton und 25 ml wasserfreiem fluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels und Dimethylformamid während 66 h unter Rückfluss. Nach 6,18,26 65 stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Das Produkt wird mit und 42 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewa-von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung und sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konkonzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man ein Öl erhält, das zentriert. Man erhält 1,81 g (92 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-

15

652 116

3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-2-propylphen-oxy]buttersäure als Öl.

Beispiel 62

Man rührt eine Mischung aus 2,5 g (0,0089 Mol) (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)essigsäureäthylester, 17,0 g (0,0446 Mol) 4,4'-Dijoddibutyläther und 1,0 g (0,0072 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 65 h unter Rückfluss. Nach 4,20,28 und 44 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 5 % Essigester-Toluol. Man erhält 2,87g (61 %) [4-Acetyl-3-[4-(4-jodbutoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester als Öl.

Beispiel 63

Man rührt eine Mischung aus 1,00 g (0,0052 Mol) l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,78 g (0,0052 Mol) [4-Acetyl-3-[4-(4-jodbutoxy)'outoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure-äthylester und 1,44 g (0,01 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 18 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 35 % Essigester-Hexan. Man erhält 2,72 g (87 %) [4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]bu-toxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 64

Man rührt eine Lösung von 2,617 g (0,0044 Mol) [4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propylphenoxyjessigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 21,8 ml 1,0N-Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Der Rückstand wird aus Äther-Hexan kristallisiert und liefert 2,05 g (82 %) [4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 68-71%.

Beispiel 65

Man rührt eine Mischung aus 1,10 g (0,0049 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,08 g (0,0049 Mol) [4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-3-propylphenoxy]essigsäureäth-ylester und 1,33 g (0,0097 Mol) Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton nd 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 22 h unter Rückfluss. Man konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan. Manerhält0,96 (34%) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyI-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäureäthylester als Öl.

Beispiel 66

Man rührt eine Lösung von 0,945 g (0,0016 Mol) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxyjessigsäureäthylester in 50 ml Methanol und 8,2 ml (0,0082 Mol) 1,0N-Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus Äther-Hexan erhält man 0,710 g (79 %) [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pen-tyloxy]-2-propylphenoxy]essigsäure vom Schmelzpunkt 77-80°,

Beispiel 67

Man rührt eine Mischung aus 0,990 g (0,0043 Mol) l-(5-Chlor-2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,980 g (0,0043 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[(5-brompentyl)oxy]-3-propylphenoxy]buttersäure-5 äthylester und 1,2 g (0,0087 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 22 h unter Rückfluss. Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum und reinigt den Rückstand mittels HPLC unter Verwendung von 25 % Essigester-Hexan. 10 Man erhält 1,008 g (38 %) 4-[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]butter-säureäthylester als Öl.

15

Beispiel 68

Man rührt eine Lösung von 0,978 g (0,0016 Mol) 4-[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxyjbuttersäureäthylester in 50 ml Methanol und 8,1 ml (0,0081 Mol) l,0N-Natronlauge während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels im 20 Vakuum und stellt den pH des Rückstandes auf 2,0 ein. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 0,850 g (91 %) 4-[4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-6-chlor-3-25 hydroxy-2-propylphenoxy)pentyloxy]-2-propylphenoxy]butter-säure als Öl.

Beispiel 69

Man rührt eine Mischung aus 4,0 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-30 propylphenoxy)buttersäureäthylester, 19,9 g Triäthylenglykoldi-mesylat und 3,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 8 ml wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 23 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das erhaltene Öl 35 mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 30 % Essigester-Toluol. Man erhält 3,0 g (45 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methylsulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äth-oxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Öl.

40 Beispiel 70

Man rührt eine Mischung von 1,100 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,939 g4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[(methyl-sulfonyl)oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]butter-säureäthylester und 1,56 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 80 ml 45 wasserfreiem Aceton und 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das erhaltene dunkle Öl mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromato-graphie unter Verwendung von 40 % Essigester-Hexan. Man so erhält 2,413 g (69 %) 4-[4-AcetyI-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-

2-propylphenoxy) äthoxy] äthoxy] äthoxy]-2-propylphenoxy] but-tersäureäthylester als Öl.

Beispiel 71

55 Man rührt eine Lösung von 2,313 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hy droxy-2-propy lphenoxy ) äthoxy] äthoxy] äthoxy] -2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 19 ml 1,0N-Natron-îauge in 50 ml Methanol während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt den grössten Teil des Methanols im Vakuum und stellt 60 den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid , trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 2,058 g (93 %) 4-[4-Acetyl-

3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]ätho-xy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als viskoses Öl.

65

Beispiel 72

Man rührt eine Mischung aus 0,850 g l-(5-Chlor-2,4-dihy-droxy-3-propylphenyl)äthanon, 1,811 g4-[4-Acetyl-3-[3-(3-

652 116

16

brompropoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 65 ml wasserfreiem Aceton während 4 Tagen unter Rückfluss. Nach 21 und 30 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und reinigt das erhaltene braune Öl mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie unter Verwendung von 20 % Essigester-Hexan. Man erhält 0,516 g (22 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als gelbes Öl.

Beispiel 73

Man rührt eine Lösung von 0,506 g 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy]-

2-propylphenoxy]buttersäureäthylester in 4,0 ml 1,0N-Natron-lauge und 20 ml Methanol während 2 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanolim Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Essigester, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum. Man erhält 0,461 g (95 %) 4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-6-chlor-

3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]propoxy-2-propylpheno-xy]buttersäure als Öl.

Beispiel 74

Man rührt eine Mischung aus 3,08 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester, 16,0gl,ll-Dibrom-3,6,9-trioxaundecan und 2,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasserfreiem Aceton während 5 Tagen unter Rückfluss. Nach 18 h und 25 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Öl (20 g) an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 10 % Essigester-Toluol. Man erhält 3,24 g (59 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(2-bromäthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-pro-pylphenoxy]buttersäureäthylester als Öl.

Beispiel 75

Man rührt eine Mischung aus 0,9500 g l-(2,4-Dihydroxy-3-propylphenyl)äthanon, 2,677 g4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[-(2-brom-äthoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure-äthylester und 1,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton während 17 h unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt noch während 25 h unter Rückfluss. Man filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Öl an 200 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 30 % Essigester-Toluol erhält man 2,3 g (71 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äth-oxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthyl-ester als Öl.

Beispiel 76

Man rührt eine Lösung von 2,30 g 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-äthoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylesterin 17 ml 1,0N-5 Natronlauge und 50 ml Methanol während 7 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Äther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Öl (2,40 g). Durch Chromatographieren an 150 g Kieselgel 10 unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 5 % Essigsäure, 70 % Toluol und 25 % Essigester erhält man 1,72 g (78 %) 4-[4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylpheno-xy]buttersäure als viskoses Öl.

15

Beispiel 77

Man rührt eine Mischung aus 3,08 g 4-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)buttersäureäthylester, 19,0 g4,4'-Dijoddibutyl-äther und 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 75 ml wasser-20 freiem Aceton während 6 Tagen unter Rückfluss. Nach 17,39 und 46 h versetzt man jeweils mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat. Man filtriert das Reaktionsgemisch, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Öl an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit 10 % Essig-2S ester-Toluol. Man erhält 3,00 g (53 %) 4-[4-Acetyl-3-[4-(4-jod-butoxy)butoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester als Öl.

Beispiel 78

Man rührt eine Mischung aus 0,871 g l-(2,4-Dihydroxy-3-30 propylphenyl)äthanon, 2,536g4-[4-Acetyl-3-[4-(4-jodbutoxy)-butoxy]-2-propylphenoxy]buttersäureäthylester und 0,94 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml wasserfreiem Aceton während 17 h unter Rückfluss. Man versetzt dann mit einer zusätzlichen 1,0-g-Portion von Kaliumcarbonat und erhitzt noch wäh-35 rend 25 h unter Rückfluss. Man filtriert das Reaktionsgemisch, konzentriert das Filtrat im Vakuum und chromatographiert das erhaltene Öl an 200 g Kieselgel. Durch Eluieren mit 20 % Essigester-Toluol erhält man 2,71 g (96 %) 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propyl-40 phenoxy]buttersäureäthylester als Öl.

Beispiel 79

Man rührt eine Lösung von 2,71 g 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]butoxy]-2-propyl-45 phenoxyjbuttersäureäthylester in 20 ml 1,0N-Natronlauge und 90 ml Methanol während 6,5 h unter Rückfluss. Man entfernt das Methanol im Vakuum und stellt den Rückstand sauer. Man extrahiert das Produkt mit Äther, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum zu einem Öl. 5Q Durch Chromatographieren an 150 g Kieselgel unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 5 % Essigsäure, 70 % Toluol und 25 % Essigester, erhält man 2,32 g (90 %) 4-[4-Acetyl-3-[4-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butoxy]bu-toxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als Öl.

Beispiel 80 Herstellung von Kapseln

Bestandteile mg/Kapsel

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 25 50 100 200 propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure

Lactose 375 155 200 140

Stärke 30 30 35 40

Talk 20 15 15 20

Kapselfüllgewicht 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg

17

652 116

Verfahren

Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-pylphenoxy)propoxyj-2-propylphenoxy]essigsäure, die Lactose und die Stärke in einem geeigneten Mixer, mahlt, gibt den Talk hinzu, mischt gut und füllt auf einer geeigneten Apparatur in Kapseln ab.

Beispiel 81

Herstellung von Tabletten (N assgranulierung)

Bestandteile Bestandteile mg/Tablette

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 25 propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure

Lactose 280

modifizierte Stärke 55

vorgelatinisierte Stärke 35 destilliertes Wasser

Magnesiumstearat 5

Tablettengewicht 400 mg

50

153 25 20

100

187 35 25

250 mg

350 mg

200

171 45 30

450 mg

Verfahren

Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-pylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxyessigsäure, die Lactose, die modifizierte Stärke und die vorgelatinisierte Stärke in einem geeigneten Mixer, granuliert mit genügend destilliertem Wasser,

um eine geeignete Konsistenz zu erhalten, vermahlt, trocknet in einem geeigneten Ofen, mahlt erneut, vermischt während 3 min mit dem Magnesiumstearat und verpresst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grösse

Beispiel 82

Herstellung von Tabletten direkte Verpressung

Bestandteile mg/Tablette

[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-

phenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure 25

Lactose 181

Avicel 55

Stärke für die direkte Verpressung 35

Magnesiumstearat 4

Tablettengewicht 300 mg

Verfahren

Man vermischt die [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-pylphenoxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure mit einer äquivalenten Menge an Lactose, vermischt gut, mischt mit dem

Avicel und der Stärke für die direkte Verpressung und mit der restlichen Menge an Lactose, vermischt gut, gibt das Magnesium-50 stearat hinzu, mischt während 3 min und verpresst auf einer geeigneten Presse zu Tabletten entsprechender Grösse.

M

Claims (30)

652116 PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formel o- z - o

{CHI

coor4 I

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z niederes Alky- 20 len, 2-Hydroxypropylen oder die Gruppe -(CH2)s-0-(CH2)s- und s die Zahl 2, 3 oder 4 bedeuten.

3

652 116

bzw.

-0-(CH)n-CÛ0V HO' R-,

O-(CH)n"COOR4 R,"

m (b)

III(c)

worin R'4 niederes Alkyl bedeutet, und Rb R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z niederes Alkylen oder 2-Hydroxypropylen bedeutet.

4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Z die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t, s die Zahl 2,3 oder 4 und t die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten.

5. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-4, worin R niederes Alkyl bedeutet.

6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-5, worin Rx niederes Alkyl bedeutet.

7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6, worin R2 sich in der 4-Stellung befindet.

8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7, worin R3 Wasserstoff bedeutet.

9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-8, worin R4 Wasserstoff bedeutet.

10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-9, worin R5 Wasserstoff bedeutet.

10

11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, worin n die Zahl 1 oder 3 bedeutet.

12. [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

13. Racemische [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-propylphenoxy]essigsäureals Verbindung gemäss Anspruch 1.

14.4-[4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propoxy]-2-propylphenoxy] buttersäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

15. [4-Acetyl-3-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pen-tyloxy]-2-propylphenoxy] essigsaure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

15

30

35

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyl, Z niederes Alkylen, 2-Hydroxypropylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t, s die Zahl 2,3 oder 4, t die Zahl 1,2 oder 3 und n eine ganze Zahl von 1-7 bedeuten, und, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen.

16. [4-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-6-chlor-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)propoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

17.4-[4-Acetyl-3-[[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyl]oxy-2-propylphenoxy]buttersäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

18. [4-Acetyl-3-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

19. [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

20. [4-Acetyl-3-[2-[2-[2-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphen-oxy)äthoxy]äthoxy]äthoxy]äthoxy]-2-propylphenoxy]essigsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

21.4-[4-Acetyl-3-[3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphe-noxy)-propoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]buttersäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.

22. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21 als pharmazeutische Wirkstoffe.

23. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21 als antiallergische Wirkstoffe.

24. Arzneimittel, insbesondere antiallergisches Mittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-21.

25. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-21 zur Herstellung von Antiallergika.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 niederes Alkyl, Z niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t und R, Ri, R2, R3, R5, n, s und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel oder

O-Z"1—A

II (a)

II(b)

worin Z'" niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-]t und A Halogen oder Methylsulfonyloxy bedeuten und R, R5, s und t die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

40

A - Z"1 -0

O-(CH) -COOR.' I n a bzw.

-(CH) -COOR. n 4

45

50

55

III(c)

worin R'4 niederes Alkyl bedeutet, 71" und A obige und Rj, R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 niederes Alkyl und Z 2-Hydroxypropylen bedeuten, und R, Rj, R2, R3, R5 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungbesitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel oder

65

H(a)

II(c)

worin R und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, und R, Rx, R2, R3, R5, Z und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Salzen davon mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, eine entsprechende Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R4 niederes Alkyl bedeutet, hydrolysiert, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung mit einer Base in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

29. Verbindungen der allgemeinen Formel worin Rj Wasserstoff oder niederes Alkyl, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff oder Methyl, R'4 niederes Alkyl, n eine ganze Zahl von 1-7, R6 Hydroxy oder die Gruppe A-Z'"-0-, A Halogen oder Methylsulfonyloxy, Z'" niederes Alkylen oder die Gruppe -(CH2)s[-0(CH2)s-jt, s die Zahl 2,3 oder 4 und t die Zahl 1,2 oder 3 bedeuten, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 26.

30. Verbindungen der allgemeinen Formel m Chi)

0-(CH) -COOR.1

I

R-,