CH652398A5 - Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte Piper azin-Derivate, in welchen die Substituenten 2,4-Thiazolidin-dion-3-alkylenreste bzw. Arylreste darstellen und die eine medikamentöse Wirkung aufweisen und biologisch aktiv sind. Die Verbindung 3-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piper-azinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion ist ein typischer Vertreter davon.
Thiazolidindione sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise beschreiben Jones et al., J. Chem. Soc. London, 91-92 (1946) 5,5-Dialkyl-2,4-thiazolidindion-Barbitursäure-Analoge und erwähnen, dass ein analoges Spirothiazolidindion (1) narkotische und analgetische Wirkung bei Mäusen hat.
O
CD
Verschiedene Arten von 1,4-substituierten Piperazin-Deri-
25
(CH,
30
/~\
'w.
35
bedeutet, wobei m für 0 oder 1 und X für -S-, -O-, Imino-, Alkylimino- oder Methylen steht, zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen eingesetzt werden 40 können.
Die US-PS 3 398 151 (Wu), US-PS 3 717 634 (Wu et al.) sowie entsprechende Wu et al.-Veröffentlichungen - J. Med. Chem. 12,876-881 (1969), 15,447-479 (1979) - beschreiben verschiedene psychotrop wirkende Verbindungen der allge-45 meinen Formel (3)
Alkylen N
r
K-B
V
worin n 4 oder 5 bedeutet und B unter anderem Phenyl und verschiedene Heterocyclen bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind:
Die US-PS 4 182 763 (Casten et al.) betrifft die Verwen- unter dem Namen Buspiron geführt wird, zur Lösung von dung der Verbindung (4), die in der biologischen Literatur Angstzuständen.
652398
-(CH2)A-N
(4)
Die US-PS 3 857 845 (Palazzo) beschreibt, dass die Verbindung (5) typische Beruhigungseigenschaften hat.
Keine der bisher erwähnten Literaturstellen beschreibt oder legt nahe Piperazinderivate mit der heterocyclischen 2,4-Thiazolidindion-Komponente, deren Herstellung das hauptsächliche Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Thiazoli-dindion-Derivate der Formel I
Jj
0
n-(ch2Vnx
V N-Z
w
(I)
in welcher Ri für niederes Alkyl oder Wasserstoff, n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 und Z für einen R.2-substituierten Phe-nylrest der Formel
steht, wobei R.2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, mit der Massgabe, dass bei n gleich 3,4 oder 5 Z auch ein 2-Pyrimidinyl-oder ein R3-substituierter 2-Pyridinylrest der Formel
Die erfmdungsgemässen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion die Toxizität oder pharmakologische Wirkung des Salzes nicht wesentlich beeinflusst, womit sie pharmakologische Äquiva-25 lente der Basen der Formel I darstellen. Sie werden im allgemeinen für medizinische Zwecke bevorzugt eingesetzt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Formulierungen geeigneter machen, wie die Löslichkeit, den Mangel an Hygroskopizität, Ver-30 pressbarkeit im Hinblick auf die Tablettenherstellung und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann. Die Salze werden routinemässig durch Mischung der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure, vorzugsweise 35 durch Kontakt in Lösung, hergestellt, wobei ein Überschuss an üblich verwendeten Lösungsmitteln, wie Wasser, Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und vorzugsweise Acetonitril eingesetzt wird. Sie können auch durch Umwandlung oder Behandlung mit Ionenaustauscherharzen unter Bedingungen 40 hergestellt werden, unter denen das Anion des einen Salzes der Substanz der Formel I gegen ein anderes Anion so ausgetauscht wird, dass eine Abtrennung der gewünschten Verbindung z.B. durch Ausfällung aus der Lösung, durch Extraktion in ein Lösungsmittel oder durch Elution von oder Reten-45 tion an einem lonenaustauscherharz gestattet wird. Pharmazeutisch verwendbare Säuren für die Zwecke der Salzbildung der Substanzen der Formel (I) umfassen Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Zitronen-,Essig-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Salpeter-, so Mucon-, Isethion-, Palmitin-, Heptanoylsäure und andere.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) nach dem im Anspruch 16 definierten Verfahren hergestellt. Typische Ausführungsformen des Verfahrens werden durch folgende Reaktionsschemata darge-55 stellt:
Methode A
ist, in welchem R3 Wasserstoff oder Cyan bedeutet, sowie ihre 60 pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Im folgenden sei unter der Bezeichnung Halogen Fluor, Brom, Jod und vorzugsweise Chlor verstanden, die Bezeichnungen «niederes Alkyl» und «niederes Alkoxy» beziehen sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenstoff ketten mit 1 65 bis 4 C-Atomen. Beispiele dieser Reste sind Kohlenstoffketten wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Me-thylpropyl und 2-Methylpropyl.
N-(CH,J -X+HN 4 n
AA
T H
W
N-Z I
(IV)
(V)
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Methode B
n
K
a~\
-M + X-(CH2)p^ jf-
Z *• I
(VI)
(VII)
10
15
In den vorhergehenden Formeln (IV) bis (VII) haben die Symbole Ri, n und Z die oben bei der Erläuterung der Formel I angegebene Bedeutung und X stellt den Säurerest einer reaktiven Estergruppierung wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat dar. Das 20 Symbol M bedeutet ein Alkalimetallsalz des Thiazolidin-dions, vorzugsweise Natrium oder Kalium.
Das Verfahren A wird üblicherweise unter Reaktionsbedingungen ausgeführt, unter denen tertiäre Amine durch Alkylierung von sekundären Aminen hergestellt werden. Auf 25 diese Weise werden die Verbindungen der Formel I durch Reaktion eines 3-(X-Alkylen)-2,4-thiazolidindions der Formel (IV) mit einem «Z-Piperazin» der Formel (V) in inertem Reaktionsmedium bei Temperaturen von 50 bis 200°C in Gegenwart einer als Säurebindemittel geeigneten 30 Base gewonnen.
Geeignete anorganische und organische Säurebindemittel umfassen tertiäre Amine, Alkyli- und Erdalkalimetallcarbo-nate, -bicarbonate oder -hydride, wobei Natrium- und Kali-umcarbonat besonders bevorzugt sind. Unter dem hier 35
gebrauchten Begriff «inertes Reaktionsmedium» wird jedes protische oder aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel verstanden, das nicht zu einem merkbaren Ausmass an der Reaktion teilnimmt. In dieser Hinsicht ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel, wobei die Reaktion 40 üblicherweise bei Rückflusstemperatur ausgeführt wird. Zufriedenstellende Ausbeuten der vorliegenden Verbindungen werden bei Reaktionszeiten im Bereich von 2 bis 24 h erhalten. Die Produkte der Formel I können durch Kristallisationsverfahren aus üblichen Lösungsmitteln wie Acetoni- 45 tril, Isopropanol, Äthanol u.dgl. oder durch andere bekannte Verfahren, wie z.B. Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule und Mischungen von Chloroform und Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, als Eluens gereinigt werden. 50
Das Verfahren B zeigt eine andere Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Bei diesem Verfahren wird ein Thiazolidin-Alkalimetallsalz (VI) mit einem Piperazinylalkylenhalogenid oder -ester der Formel (VII) umgesetzt. Übliche Laboratori- 55 umsverfahren werden zur Durchführung dieser Reaktion angewendet, wie z.B. solche, die für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese - S. Gabriel, Ber. 20,2224 (1887) -beschrieben sind. Im vorliegenden Fall werden z.B. die Reaktionskomponenten in einem inerten Reaktionsmedium bei 60 Temperaturen im Bereich von 50 bis 200°C zusammen gebracht. Toluol und Xylol sind besonders bevorzugte Lösungsmittel zur Durchführung dieser Reaktion, jedoch können auch andere Lösungsmittel, die die Reaktion oder die Reaktionskomponenten nicht nachteilig beeinflussen, einge- 65 setzt werden. Diesbezüglich sind Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, n-Butanol u.dgl. zu erwähnen. Im allgemeinen werden die Alkalimetallsalze (VI) durch Behandlung des entsprechenden Thiazoli-dindions mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, wie Natriummethoxid, einem Alkaliamid, wie Natriumamid, oder einer Alkalibase, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt.
Viele der Reaktionskomponenten (IV)-(VII) sind bekannte Verbindungen, die käuflich erhältlich sind oder nach üblichen Syntheseverfahren hergestellt werden können. Beispielsweise werden die Thiazolidindion-Zwischenverbin-dungen, die für die Herstellung der Thiazolidindione der Formel (IV) erforderlich sind, nach einem Verfahren hergestellt, das analog dem von E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc., London, 91-92 (1946) beschriebenen Verfahren ist. Die Umwandlung des Thiazolidindions in das oben beschriebene Alkalimetallsalz (VI) und die Alkylierung mit X-(CH2)n-X, worin n und X die oben genannte Bedeutung haben, in einem reaktionisierten Medium wie Dimethylformamid ergibt das 3-(X-Alkylen)-2,4-thiazolidindion (IV).
Für die Verfahren A und B geeignete Piperazin-Reak-tanten (V und VI) werden nach dem Fachmann geläufigen Syntheseverfahren, die für die Herstellung ähnlicher Verbindungen gebräuchlich sind, gewonnen. C.B. Pollard et al., J. Org. Chem. 24,764-767 (1959), Palazzo et al., US-PS 3 381 009 und Wu et al., US-PS 3 717 634 beschreiben Verfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen anwendbar sind, und auf die oben erwähnten Patentschriften wird im folgenden Bezug genommen werden.
Die beiden genannten Methoden A und B sind Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei welchem ein Thiazolidindion der Formel
\
N
(II)
mit einem Piperazin der Formel
A'-îf \z w
dm worin A Wasserstoff, ein Alkalimetall oder den Rest X-(CH2)n- bedeutet und A' Wasserstoff oder Alkalimetall ist, wenn A den Rest X-(CH2)n- bedeutet, oder A' den Rest X-(CH2)n- ist, wenn A Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet und n, X und Z die vorher angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I sind nützliche pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. Sie zeigen in dieser Richtung selektive Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei nichttoxischen Dosierungen und sind daher als anxiolytische und/oder neuroleptische (antipsychotische) Mittel nützlich.
Das heisst, dass sie bei standardisierten pharmakologischen in-vivo- und in-vitro-Untersuchungssystemen, von denen es bekannt ist, dass sie in einem guten Zusammenhang mit der Erleichterung von Ängsten und von Symptomen
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akuter und chronischer Psychosen beim Menschen stehen, Reaktionen ergeben. Im folgenden werden Beispiele solcher bekannter in-vivo-Testsysteme angegeben, die zur Klassifizierung und Differenzierung psychotroper Mittel von nichtspezifischen CNS-Beruhigungsmitteln und zur Bestimmung der Neigung zu möglichen Nebenwirkungen herangezogen werden.
Verhaltenstest
Literaturstelle
Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes Katalepsie
Kämpfende Maus Rotarod
Albert, Pharmacologist, 4,152 (1962); Wu et al., J. Med. Chem., 12,876-881 (1969).
Costali et al., Psychopharmacologia, 34,233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48,565-599 (1953). Tedeschi et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 125,28(1959).
Kinnard et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 121,354(1957).
Als weiteres Anzeichen für die psychotrope Wirkung und die spezifische Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann die bekannte in-vitro-Zentralnervensystem-Rezeptor-bindungsmethodologie verwendet werden. Bestimmte Verbindungen (die allgemein als Liganden bezeichnet werden) wurden identifiziert, die sich bevorzugt an spezifische Bindungsstellen hoher Affinität im Gehirngewebe binden und mit der psychotropen Wirkung oder der Möglichkeit zu Nebenwirkungen zu tun haben. Die Inhibierung der Bindung strahlenmarkierter Liganden an solche spezifische Stellen hoher Affinität wird als Mass für die Fähigkeit einer Verbindung angesehen, in vivo die entsprechende Zentralnervensystemfunktion zu beeinflussen oder Nebeneffekte zu verursachen. Dieses Prinzip wird bei den folgenden Versuchen, die als Beispiele angegeben sind, angewendet.
Rezeptorenbindungsversuch
Literaturstelle
Dopamin
Cholinerg a-Rezeptor
Serotonin Typ 2
Burt et al., Molec. Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 196,326 (1977); Creese et al., Science, 192,481 (1976). Yamamura et al., Proc. Natn. Acad. Sei. USA 71 1725 (1974).
Crews et al., Science 202:322 (1978). Rosenblatt et al., Brain Res. 160:186 (1979). U'Prichard et al., Science 199: 197 (1978). U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13:454(1977).
Peroutka and Snyder, Molec. Pharmacol. 16:687 (1979).
Gemäss dem durch die vorgenannten Untersuchungen aufgestellten pharmakologischen Profil haben die vorliegenden Verbindungen der Formel I vielversprechende anxiolytische und/oder antipsychotische Fähigkeiten. Bezüglich der selektiven anxiolytischen Wirkung sind das 3-{4-[4-(2-Pyrimi-dinyl)-l-Piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion und das 3-(3-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl}butyl)-2,4-thia-zolidindion die besonders bevorzugten Verbindungen, bei denen der bedingte Fluchtreflex an der Ratte unterdrückt wird, ohne dass eine bedeutende Dopamin-Rezeptorenbin-dungsaktivität auftritt.
Wie bereits erwähnt, haben die vorliegenden Verbindungen pschotrope Eigenschaften, die sie insbesondere für eine Verwendung als anxiolytisch oder neuroleptisch wirkende Mittel geeignet machen. Daher ist es auch ein Aspekt s der vorliegenden Erfindung, Angst- oder Psychosezustände bei Säugetieren oder Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, zu lindern, indem den Säugetieren oder Menschen eine wirksame Dosis von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines phar-10 mazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes derselben systemisch verabreicht wird.
Der im folgenden verwendete Ausdruck «systemische Verabreichung» bezieht sich auf die orale, rectale oder parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Verls abreichung. Im allgemeinen wird man feststellen, dass bei oraler Verabreichung einer erflndungsgemäss hergestellten Verbindung, was die bevorzugte Art der Verabreichung darstellt, eine grössere Menge Wirkstoff zur Erzielung des gleichen Effektes erforderlich ist als bei parenteraler Ver-20 abreichung. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die vorliegenden Verbindungen in einem Konzentrationsniveau zu verabreichen, das wirksame anxiolytische oder neuroleptische (antipsychotische) Effekte bedingt, ohne schädliche oder ungünstige Nebenwirkungen 25 zu verursachen.
In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen in der Regel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht, die eine wirksame Menge der anxiolytisch oder antipsychotisch wirkenden Verbindung der Formel I oder 30 eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes derselben und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. Pharmazeutische Kompositionen, die etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiereinheit enthalten, werden bevorzugt und werden üblicherweise als Tabletten, Pastillen, Kap-35 sein, Pulver, wässerige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Eli-xire oder wässerige Lösungen zubereitet.
Die bevorzugten oral zu verabreichenden Kompositionen sind in Form von Tabletten oder Kapseln und enthalten übliche Zusätze wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziensirup, 40 Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphos-phat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesium-stearat, Talkum, Polyäthylenglycol oder Kieselsäure), Zerfallhilfsmittel (z.B. Stärke) und Benetzungsmittel (z.B. Natri-45 umlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I in einem üblichen pharmazeutischen Träger werden für parenterale Kompositionen verwendet, wie z.B. wässerige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektionen. Solche so Kompositionen, die die erwünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für die parenterale Anwendung besitzen, werden durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.% des Wirkstoffs in Wasser oder einem aus einem aliphatischen Polyalkohol wie Glycerin, Propylenglykol und Polyäthylenglykol oder 55 Mischungen derselben bestehenden Träger erhalten. Die Polyäthylenglykole bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 60 besitzen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung spezieller Verbindungen gemäss der Erfindung.
65 Beispiel 1
3-(4-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl}butyl)-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid (la, Ri = H, n = 4, Z = 3-Trifhiormethylphenyl)
7
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(a) 2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz.
2,4-Thiazolidindion (11,71 g, 0,1 Mol) und 100 ml 0,1 N
Natriumhydroxid (0,1 Mol) werden gemischt und, sofern es zur Auflösung erforderlich ist, erwärmt. Die Einengung der basischen Lösung unter vermindertem Druck liefert einen Halbfeststoff, der durch wiederholtes Reiben in Aceton und Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum einen kristallinen Feststoff liefert. Diese Substanz wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet, um 15,1 g (95% Ausbeute) des Natriumsalzes des 2,4-Thiazolidin-dions zu liefern, Schmp. 225°C (Zers.).
(b) 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion.
2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz(13,91 g, 0,1 Mol) wird zu einer Lösung von 1,4-Dibrombutan (66,77 g, 0,3 Mol) in 500 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt. Nach 16stündigem Rühren der Mischung bei Raumtemperatur wird die entstehende klare Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Nach dem Filtrieren und Einengen im Vakuum erhält man ein bernsteinfarbenes Öl. Die Destillation des Öls ergibt 20,62 g (81% Ausbeute) an 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion, Sp.
105-115°C bei 2,66 Pa.
(c) 3-(4-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-1 -piperazinyl} butyl)-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid. Eine Mischung von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion (2,52 g, 0,01 Mol), l-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin (2,30 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (1,52 g, 0,011 Mol) und Kaliumjodid (0,18 g, 0,0011 Mol) in 100 ml Acetonitril wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt, um einen öligen Rückstand zu ergeben, der in Acetonitril aufgelöst und mit überschüssigem äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Bei einer anderen Verfahrensweise wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, von den spurenför-migen Verunreinigungen durch Filtration getrennt und das Lösungsmittel vor der Salzherstellung entfernt. Das entstehende Chlorwasserstoffsalz fällt als Feststoff aus, der durch Filtration gewonnen und im Vakuum bei 60°C getrocknet wird. Es ergeben sich 3,4 g (72% Ausbeute) an analytisch reinem 3-(4-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazinyl} butyl)-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit Schmelzpunkt von 171-174°C.
Analyse für C18H22F3N3O2S • 2HC1:
Ber. %: C 45,58; H 5,10; N 8,86.
Gef. %: C 45,72; H 5,04; N 9,02.
Beispiel 2
(Ib, Ri = H, n = 4, Z = 3-Chlorphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Chlorphenyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 177-178°C aus Acetonitril. Ausbeute 43%. Der Schmelzpunkt kann bis zu einem gewissen Ausmass variieren und liegt im allgemeinen in einem Bereich von 172-178°C.
Analyse für C17H22CIN3O2S • 2HC1:
Ber.%: C 46,32; H 5,49; N 9,53.
Gef.%: C 46,37; H 5,40; N 9,64.
Beispiel 3
(le, Ri = H, n = 4, Z = 2-Methoxyphenyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{4-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piper-azinyl]-butyl}-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid, mit dem Schmp. 211-213°C aus Acetonitril (53% Ausbeute).
Analyse für C18H25N3O3S • 2HC1:
Ber.%: C 49,54; H 6,24; N 9,63.
Gef.%: C 49,40; H 6,24; N 9,69.
Beispiel 4
(Id, Ri = H, n = 4, Z = 2-Pyrimidinyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazoIidindion mit l-(2-Pyrimidinyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 184-188°C aus Acetonitril (47% Ausbeute).
Analyse für C15H21N5O2S • 2HC1:
Ber.%: C 44,12; H 5,68; N 17,15.
Gef. %: C 43,88; H 5,58; N 17,06.
Beispiel 5 (le, Ri = H, n = 4, Z = 2-Pyridinyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Pyridinyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{4-[4-(2-Pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl}-2,4-thia-zoIidindion-Dihydrochlorid-Monohydrat mit dem Schmp. 232,5-236,5°C aus Acetonitril (62% Ausbeute).
Analyse für C16H22N4O2S • 2HC1 • H2O:
Ber.%: C 45,18; H 6,16; N 13,17.
Gef. %: C 45,32; H 6,02; N 13,58.
Beispiel 6
(If, R = H, n = 4, Z = 3-Cyano-2-pyridinyl)
Die Reaktion von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 2-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-3-yl) butyl]-l-piperazinyl}pyridin-3-carbonitril-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 233-235°C (Zers.) aus Äthanol, Ausbeute 51%.
Analyse für C17H21N5O2S • 2HC1:
Ber.%: C 47,23; H 5,37; N 16,20.
Gef.%: C 47,32; H 5,47; N 15,85.
Beispiel 7
3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-5-propyl-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid (Ig, Ri = Propyl, n = 4, Z = 3-Chlorphenyl)
(a) 5-(PropyI)-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz. 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion, hergestellt durch Kondensation von 2-Brompentanoylsäure mit Thioharnstoff und anschliessende Hydrolyse der entstehenden Imino-Verbin-dung, wie von E.R.H. Jones et al., s. oben, beschrieben, und Natriumhydroxid ergeben in 87%iger Ausbeute das 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz gemäss dem Verfahren von Beispiel I(a).
(b) 5-Propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion. Das Natriumsalz des 5-(Propyl)-2,4-thiazolidindion
(1,59 g, 0,0088 Mol) in 80 ml trockenem Dimethylformamid wird langsam zu 1,4-Dibrombutan (5,68 g, 0,026 Mol) in
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20 ml trockenem Dimethylformamid zugesetzt gemäss der Vorschrift von Beispiel I(b). In 67%iger Ausbeute wird 5-(Propyl)-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit dem Sp. 117-120°C bei 2,66 Pa erhalten.
(c) 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-5-propyl-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid.
Die Reaktion von 5-Propyl-3-(4-brombutyl)-2,4-thiazoli-dindion (1,48 g, 0,005 Mol) mit l-(3-chlorphenyl)piperazin (1,0 g, 0,005 Mol) unter Verwendung von Kaliumcarbonat (1,39 g, 0,01 Mol) und Kaliumjodid (0,18 g, 0,0011 Mol) in 100 ml Acetonitril gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]butyl}-5-propyl-2,4-thiazolidin-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 149-154°C aus Acetonitril (41% Ausbeute).
Analyse für C20H28CIN3O2S • 2HC1:
Ber.%: C 49,75; H 6,26; N 8,70.
Gef.%: C 49,91; H 6,28; N 8,82.
Beispiel 8
3-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl}-2,4-thiazo-lidindion-Hydrochlorid (Ih, Ri = H, n = 3, Z = 3-Chlor-phenyl).
Eine Mischung von 2,4-Thiazolidindion (4,33 g, 0,037 Mol) und Natriumhydrid (1,77 g, 0,037 Mol einer 50%igen Öldispersion) in 100 ml Toluol wird 3 h unter Rückfluss gekocht. Die entstehende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin (10,9 g, 0,037 Mol) in 50 ml Toluol zugesetzt. Nach dem Erhitzen der Mischung während etwa 24 h wird die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert.
Eine Einengung des Filtrats im Vakuum liefert die freie Base in Form eines Öls. Das Hydrochlorid-Salz wird durch Behandlung der Lösung der freien Base in Acetonitril mit überschüssigem äthanolischem Chlorwasserstoff hergestellt und die Mischung gekühlt, um einen kristallinen Feststoff zu gewinnen, der im Vakuum bei 100°C getrocknet wird. Die Kristallisation des Materials aus Acetonitril liefert analytisch reines 3-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 197-198,5°C.
Analyse für C16H20CIN3O2S • HCl:
Ber.%: C 49,23; H 5,42; N 10,77.
Gef.%: C 48,96; H 5,51; N 10,66.
Die Chromatographische Reinigung der freien Base unter Verwendung einer Silicagel-Säule mit dem Eluens 0-7% Äthanol/Chloroform und anschliessender Umwandlung in das Hydrochlorid lieferte die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 197-199°C.
Analyse:
Gef.%: C 49,25; H 5,26; N 10,74
Die Kristallisation einer Probe des Hydrochlorid aus Iso-propanol lieferte die Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 185-187°C.
Analyse:
Gef.%: C 49,21; H 5,45; N 10,84
Die Spektralwerte aus der Infrarot-, Kernmagnetischen Resonanz- und Massenspektrometrie-Analyse der oben erwähnten analysierten Anteile der Titelverbindung waren ident und übereinstimmend mit den Strukturmerkmalen der Titelverbindung.
Beispiel 9
(Ii, Ri = H, n = 3, Z = 3-Trifluormethylphenyl) Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel I(c) liefert 3-(3-{4-[3-(Trifluor-methyl)phenyl]-1 -piperazinyl}propyl)-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 185-188,5°C aus Acetonitril (33% Ausbeute).
Analyse für C17H20S3N3O2S • 2HC1:
Ber.%: C 44,36; H 4,82; N 9,13.
Gef.%: C 44,56; H 4,87; N 9,11.
Beispiel 10 (Ij, Ri = H, n = 3, Z = 2-Methoxyphenyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Methoxyphenyl)piperazin gemäss der Vorschrift von Beispiel l(c) liefert 3-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piper-azinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid-Hemihy-drat mit dem Schmp. 218-220°C aus Acetonitril (53% Ausbeute).
Analyse für C17H23N3OS • 2HC1 • V2H2O:
Ber.%: C 47,33; H 6,08; N 9,74.
Gef.%: C 47,31; H 5,98; N 9,50.
Beispiel 11 (Ik, Ri = H, n = 3, Z = 2-Pyrimidinyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Pyrimidinyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel I(c) liefert 3-{3-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 249,5-251,5°C aus Acetonitril (26% Ausbeute).
Analyse für C14H19N5O2S • HCl:
Ber.%: C 46,99; H 5,63; N 19,57.
Gef.%: C 46,87; H 5,65; N 19,28.
Beispiel 12
(II, Ri = H, n = 3, Z = 3-Cyano-2-pyridinyl)
Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Cyano-2-pyridinyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 2-{4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-3-yl) propyl]-1 -piperazinyl}pyridin-3-carbonitril-Dihydrochlorid mit dem Schmp. 197-201°C aus Äthylacetat (26% Ausbeute).
Analyse für CisHisNsChS • 2HC1:
Ber.%: C 45,93; H 5,06; N 16,74.
Gef.%: C 45,66; H 4,99; N 16,53.
Beispiel 13 (Im, Ri = H, n = 2, Z = 3-Chlorphenyl)
Die Reaktion von 3-(2-Bromäthyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Chlorphenyl)piperazin gemäss dem Verfahren von Beispiel l(c) liefert 3-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]äthyl}-2,4-thiazolidindion-Hydrochlorid mit dem Schmp. 210-213°C aus Äthanol (43% Ausbeute).
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Analyse für CisHisClNîChS* HCl:
Ber.%: C 47,88; H 5,09; N 11,17.
Gef.%: C 47,66; H 5,21; N 10,99.
Beispiel 14 mit 1 -(3-Methylphenyl)piperazin gemäss der Vorschrift von
(In, Ri = H, n = 3, Z = 3-Methylphenyl) Beispiel I(c) liefert 3-{3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piper-
Die Reaktion von 3-(3-Brompropyl)-2,4-thiazolidindion azinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion.
B
Claims (2)
- 652398PATENTANSPRÜCHE 1. Thiazolidindione der FormelJ0\ , r\N-(CH2)n"N (1-Z \(I)N10worin Ri für niederes Alkyl oder Wasserstoff, n für eine ganze Zahl von 2 bis 5 und Z für einen R2-substituierten Phe- is nylrest der Formel steht, in der R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, mit der Massgabe, dass bei der Bedeutung von n gleich 3,4 oder 5 Z auch ein 2-Pyrimidyl oder ein R3-substituierter 2-Pyridinylrest der Formel202510. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(3-{4-[3-(Tri-fluormethyl)phenyl]-1 -piperazinyl}propyl)-2,4-thiazolidin-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{3-[4-(2-Meth-oxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{3-[4-(2-pyri-midinyl)-l-piperazinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-3-yl)propyl]-l-piperazinyl}-pyridin-3-car-bonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{2-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl]äthyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.15. Verbindungen nach den Ansprüchen 1-14 als neuroleptische und/oder anxiolytische Mittel.16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ri Z und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Thiazolidindion der Formel3035HNim ist, in welcher R3 für Wasserstoff oder Cyan steht, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(4-{4-[3-(Tri-fluormethyl)phenyl]-1 -piperazinyl}butyl)-2,4-thiazolidin-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-[4-(2-Me-thoxyphenyl)-1 -piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-[4-(2-Pyri-midinyl)-l-piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-[4-(2-Pyri-dinyl)-l-piperazinyl]butyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-{4-[4-(2,4-Di-oxothiazolidin-3-yl)butyl]-l-piperazinyl}pyridin-3-carboni-tril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{4-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl]butyl}-5-propyl-2,4-thiazolidin-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-{3-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl]propyl}-2,4-thiazolidindion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.4045so5560es in der A für Wasserstoff, Alkalimetall oder den Rest X-(CH2)n- steht, in dem X der Säurerest einer reaktiven Estergruppe ist und n und Ri die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Piperazin der Formel/ \A-K N-Zw(III)in welcher Z die oben genannte Bedeutung hat und A' für Wasserstoff oder Alkalimetall steht, wenn A den Rest X-(CH2)n- darstellt, oder A' für den Rest X-(CH2)n- steht, wenn A Wasserstoff oder Alkalimetall darstellt, in einem inerten Reaktionsmedium, bei einer Temperatur von 50-200°C und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt oder ein entstehendes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 3-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-butyl}-2,4-thiazolidindion oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(2-Pyrimidinyl)-piper-azin in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluss so lange umgesetzt wird, bis die freie Base des 3-{4-[4-(2-Pyrimidinyl)-l -piperazinyl]butyl}-2,4-thiazoli-dindions erhalten wird, worauf die erhaltene freie Base gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure inein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz umge wandelt wird.18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von 3-(4-{4-[3-(Trifluor-methyl)-phenyl]-1 -piperazinyl}-butyl)-2,4-thiazolidindion oder seinem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit l-(3-Trifluor-methylphenyl)-piperazin in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel unter Rückfluss umgesetzt wird, bis die freie Base des 3-(4-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piper-azinyl}-butyl)-2,4-thiazolidindions erhalten wird, worauf die R- ( ) -erhaltene freie Base gegebenenfalls mit Hilfe einer pharma- n zeutisch verwendbaren Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.19. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet,dass sie eine der in den Ansprüchen 1-14 beanspruchten Verbindungen enthalten.20. Pharmazeutische Präparate, nach Anspruch 19,dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine der in den Ansprüchen 2 und 5 beanspruchten Verbindungen enthalten.652398vaten sind in der Fachwelt ebenso bekannt und in den folgenden Literaturstellen beschrieben:Die GB-PS 2 023 594 A beschreibt, dass l-(R-Alkyl)-4-(3-trifluormethylthiophenyl)piperazin der Formel (2)1015N NWS CF.
- (2)in welcher n für 1 bis 3 steht und R unter anderem einen Hete-rocyclus der folgenden Formel
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