CH652404A5 - Carbapenem- und carbapenam-verbindungen. - Google Patents

Carbapenem- und carbapenam-verbindungen. Download PDF

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CH652404A5
CH652404A5 CH2538/82A CH253882A CH652404A5 CH 652404 A5 CH652404 A5 CH 652404A5 CH 2538/82 A CH2538/82 A CH 2538/82A CH 253882 A CH253882 A CH 253882A CH 652404 A5 CH652404 A5 CH 652404A5
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cob
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Shoichiro Uyeo
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Shionogi & Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carbapenem-20 und Carbapenam-Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formeln
Q - O - CHX
25 1
25 Q - O - A
30
Q - O - CHX
I
Q - O - C/v/ A
COB
III
COB
III'
Q - OCHX I
A+++ C
COB
COB
45
IV
worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
In den erfindungsgemässen Verbindungen kann die Schutzgruppe für Carboxy eine im Gebiet der Penicillin- und Cephalo-50 sporin-Chemie üblich sein, umfassend p-Nitrobenzyl, o-Nitro-benzyl, p-Methoxybenzyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl, Phthalidyl und Indanyl-Carboxylat-Ester und Alkalimetall-Carboxylat-Salze.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln III, IV und V haben 55 Wasserstoff oder Methyl als Gruppe A, Carboxy oder geschütztes Carboxy wie üblich im Bereich der Beta-Lactam-Chemie als Gruppe COB und Wasserstoff, Methyl, Methylthio, Methylsulfi-nyl, Acetamidoäthylthio, Acetamidoäthylsulfinyl, Acetamidovi-nylthio oder Acetamidovinylsulfinyl als Gruppe R. 60 Die bevorzugte Hydroxyschutzgruppe für die Verbindungen der Formel III ist die Trialkylsilylgruppe.
Als klinisch verwendbare Wirkstoffe kommen pharmazeutisch verwendbare Carboxylatsalze und Ester der vorgenannten Verbindungen besonders in Frage. Die Salze können Natrium-, 65 Kalium- oder Erdalkalimetallcarboxylatsalze sein, oder als Ester kommen Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Phthalidyl-, Phenyl- oder Indanyl-Carboxylat-Ester in Frage.
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Die vorgängig genannte Acylgruppe kann Mineralsäureacyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder ähnliche sein, gegebenenfalls mit ungesättigter Bindung, Substituent oder Hete-roatom.
Als O-Schutzgruppen kommen Organosilylgruppen, z. B. Trialkylsilyl, Dialkylalkoxysilyl, Aralkyldialkylsilyl oder Aryl-dialkylsilyl in Frage.
Als Halogen kommt Fluor, Chlor, Brom oder Jod in Frage.
Die genannten Alkyl, Alkenyl, Alkanoyl oder ähnlichen aliphatischen Gruppen können geradkettig oder verzweigtkettig sein.
Die aromatischen Gruppen, z. B. Arylund heterocyclischen Gruppen, wie sie vorgängig genannt werden, können weitere Substituenten tragen, z. B. Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Alkanoyl, Hydroxy oder ähnliche.
Die Verbindungen der Formel IV sind auch Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen der Formel III. Die Verbindungen der Formel III und V mit Carbapenem-Ringstruk-tur und COB als Carboxy oder pharmazeutisch verwendbares Salz oder für die Beta-Lactam-Chemie übliche Estergruppe wie z. B. ein Alkalimetallsalz oder ein Acyloxyalkyl-, Aryl- oder Phthalidyl-Ester, sind antibakteriell wirksam und können als Bakterizide für verschiedene Zwecke eingesetzt werden, z. B. als Wirkstoffe in Heilmitteln für die Human- oder Veterinärmedizin, als Desinfektanzien oder Konservierungsmittel. Für die Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen, verursacht durch Bakterien, werden ca. 20 mg der Verbindungen pro kg Körpergewicht üblicherweise intravenös verabreicht. Die Dosis und die Intervalle für die Verabreichung können gewählt werden je nach Schwere der Erkrankung und resistente Bakterien gegenüber den Verbindungen.
Die Carbapenem-Verbindungen, enthaltend die Struktur der Formel i, •
6 5 4
Amino in US-PS 4217453.
Repräsentative Beispiele für 3-Substituenten sind: Wasserstoff (oder kein Substituent) in J. American Chemical Society, 100,8006 (1978), Japanische PatentanmeldungPublika-5 tion (Kokai) 54-151996,
Alkyl oder Aryl in Tetrahedron Letters 21,2013 (1980), japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 54-66696,
Alkylthio in Journal of American Chemical Society, 100,6491 (1978),
10 Alkylthio inj. Antibiotics, 32,961 (1979), japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-11887, und diejenigen genannt in z. B. «Topics in Antibiotic Chemistry» umfassend die folgenden:
Acylaminoalkylthio in japanischer Patentanmeldung Publi-kation (Kokai) 54-59295,
Pyrimidylthio in japanischer Patentanmeldung Publikation 55-33494,
Acylaminoalkenylthioin J. Chem. Society, Chem. Comm., 1977, 523, japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 20 54-59295,
Acylaminoalkylsulfinyl in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-22695,
Acylaminoalkenylsulfinyl in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-136282,
Amino in US-PS 4217453,
Hydroxy in J. American Chemical Society, 102,6161 (1980), und Halogen in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-147284.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach einer der
25
30
nachfolgend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
O^
l-Azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-nucleus stellen eine Gruppe der Beta-Lactam-Antibiotika dar, welche in den vergangenen 10 Jahren stark zugenommen hat.
In vielen Literaturstellen werden die sogenannten Carbape-nem-Antibakteriellen Mittel mit 1-Azabicyclo[3.2.0]hepten-Nucleus beschrieben. Die antibakterielle Aktivität ist stark abhängig von der Struktur des Substituenten in 6-Stellung und modifiziert durch diejenige des Substituenten in 3-Stellung.
Repräsentative Beispiele für bekannte Substituenten in 6-Stellung sind:
Wasserstoff (oder kein Substituent) in J. American Chemical Society, 100,8006 (1978), Japanische Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-112887,
Äthyl in J. Antibiotics, 31,480 (1978), Japanische Patentanmeldung Publikation (Kokai) 54-30195,
Isopropyl in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 54-76593,
Hydroxyäthylin J. Antibiotics, 32,1 (1979), J. American Chemical Society, 100,6491 (1978), Japanische Patentanmeldung Publikation (Kokai) 54-125694, US-PS 4135978,
1-Sulfoxyäthylin J. Chemical Society, Chem. Comm. 1977, 523, 953, Japanische Patentanmeldung Publikation 54-20194,
1-Alkylthioäthyl in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 54-157595,
2-Hydroxyäthyliden in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-136282,
Oxo in japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 55-22695, und
1. Cyclisierung
Die Cyclisierung einer entsprechend substituierten monocycli-35 sehen Azetidinon-Verbindung liefert kondensierte bicyclische Azetidinon-Verbindungen mit dem bicyclischen Carbapenem-Nukleus.
Repräsentative Cyclisierungen, die zum Stand der Technik gehören umfassen:
40 Ringschluss mitMalonatin J. Organic Chemistry, 45,1135, 1142 (1980), japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 1959-66697;
Ringschluss mit Aldol-Kondensation in Tetrahedron, Letters, 21,4009 (1980), japanischer Patentanmeldung Publikation 4. (Kokai) 1980-73682;
Ringschluss durch Wittig-Reaktion in J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1980,429; 1979,236; J. American Chemical Society, 100,8006 (1978) ; Japanische Patentanmeldung Publikation (Kokai) 1979-112887; 1980-69586;
Ringschluss unter Verwendung von Carbenoid-Einführung in Tetrahedron Letters, 21,31 (1980), J. American Chemical Society, 102,6161 (1980), japanischer Patentanmeldung Publikation 1980-27169; und ähnliche.
Zur Synthese von Carbapenem-Verbindungen wird vorzugsweise eine milde Wittig-Reaktion oder Carben-Einführungsre-
55
aktion zur Cyclisierung verwendet.
A. Cyclisierung mit Wittig-Reaktion
Behandlung einer Triarylphosphoran-Verbindung (1) in 60 einem inerten Lösungsmittel bei 0 bis 150° C während 10 min bis 50 h liefert die gewünschte Verbindung (2):
/ o=c
0-ch3c
J
,0-CHX
0=C
65
O-CAA
; r—CH^COR
0-CSA.
(1)
0J_N<f=:
:£Ar„
COB
0=PAr„
5
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(worin A, COB, R, X die genannte Bedeutung haben und Ar Aryl bedeutet).
Diese Reaktion benötigt kein spezifisches Reagens und die Kondensation erfolgt durch Erhitzen.
Das zu verwendende inerte Lösungsmittel kann ein solches sein, in dem das Ausgangsprodukt gelöst wird, und dass auf das Ausgangsprodukt das Produkt und die Reaktion keinen Einfluss hat, z. B. ein Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Hexan, Octan, ein Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Trichloräthan, Chlorbenzol, ein Äther wie Dioxan-Lösungsmit-tel für industrielle Zwecke. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, zur Entfernung der Nebenprodukte wie Triarylphos-phoran-oxid gereinigt, um das gewünschte Carbapenem (2) in hoher Ausbeute zu erhalten.
B. Cyclisierung durch Carbenoid-einführende Reaktion
.O-CHX
,0-CHX
o=c o=c
'O-C-v-A
oJzjT
H^COCNgCOB
(3)
~N„
^0-Ç~A (k) COB
(worin A, COB und X die genannte Bedeutung haben).
Die Verbindung mit 3-geschützter Carboxy-3-diazo-2-oxopro-pyl in 4-Stellung (3) wird bei 50 bis 110° C während 10 min bis 5 h in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators wie z. B. Kupfer-acetoacetat, Kupferacetat, Kupfersulfat, Kupferpulver, Rho-diumacetat, Bleiacetat in einem inerten Lösungsmittel zur Bildung der gewünschten Carbapenam-Verbindung (4) erwärmt.
Diese Cyclisierung kann ebenfalls erfolgen durch Photoreaktion desselben Dicarbonsäure-Derivats durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht oberhalb 300 nm in einem inerten Lösungsmittel in der Kälte, um die gewünschten Carbapenam-Verbin-dungen (4) zu erhalten.
In jedem Fall kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in herkömmlicher Weise aufgearbeitet werden.
C. Herstellung des Ausgangsprodukts (1) Bildung des 2-Oxo-l,3-dioxolan-Rings Der 2-Oxodioxolan-Ring für diese Reaktion kann z. B. nach folgender Reaktion erhalten werden:
„q
X"
(5)
b:
Z=H Z=Si
(6)
.O-CHX
0=C
ACOCHXOZ
N0-C~A
(9)
(7)
(8)
worin A und X die genannte Bedeutung haben und M ein Leichtmetallatom darstellt und Y Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet und Z Wasserstoff, Alkyl oder eine N-Schutzgruppe ist.
Der 2-Oxodioxolan-Ring kann hergestellt werden z.B. durch Einführen von 1,2-Dioxyäthyl in 4-Allyl-2-azetidinon (5a: Y=Allyl), beschrieben in J. Chemical Society, Chem. Comm., 1979,236 und Carbonat-Bildung gemäss dem oben genannten Reaktionsschema. Die Behandlung der Verbindung (5a) mit einem Organosilylreagens, wie z. B. t-Butyldimethylsilylchlorid, t-Butyldiphenylsilylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Hexamethyl-disilazan in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylform-amid, Acetonitril, Hexamethylphosphorotriamid, Dioxan in
10
Gegenwart eines Säurefängers wie z. B. Diisopropylamin, Tri-äthylamin, Pyridin, Lutidin, bei —20°C bis 25°C während 0,5 bis 24 h liefert die 1-geschützte Allyl-Verbindung (5b), welche dann mit einer Base wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Phenyllithium, Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran bei —80° C bis 0° C während 1-5 h zum Metalat umgesetzt wird,
wobei l-Organosilyl-4-allyl-3-metalat-2-azetidinon (6) erhalten wird. Dieses wird dann behandelt mit l,4-Dioxaspiro[5,4]decan-2-on in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran bei -80°C bis 0°C während 1-3 h, wobei ein l-Organosilyl-4-allyl-3-hydroxyacetyl-2-azetidinon (7) erhalten wird. Diese Verbindung kann reduziert werden mit z.B. Natriumborhydrid, in einem Alkohol bei — 80° C bis 10° C wäh-15 rend 0,5-5 h, wobei 3-(l ,2-Dioxyäthyl)-Verbindung (8 ; A=H) erhalten wird oder in einer Alternative mit einem Carbonyl-Additionsreagens, z. B. Grignard-Reagens, Alkyl-alkalimetallin einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Äther, Tetrahydrofuran bei —20°C bis 100°C während 0,5-5 h oder nach 20 anderer herkömmlicher Weise zur Herstellung der Dihydroxyal-kyl-Verbindungen (8; A 4 H). Dieselben Verbindungen können hergestellt werden durch Behandeln der gnannten Metalat-Azetidinon-Verbindungen (6) mit geschützter Hydroxyacetyl-Verbindung ACOCH2OZ in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran bei — 80° C bis 0° C während 0,1-5 h, um die Verbindung (6) zu Carbonyl von ACOCH2OZ zu addieren. Das Diol (8) wird dann mit dem Carbonierungsmittel behandelt wie z. B. Phosgen, Phosgendimer, Pyrocarbonatester oder ähnlichen in Gegenwart eines Säurefängers wie Diisopropylamin, Triäthyla-min, Pyridin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Benzol, Äthylacetat, in herkömmlicher Weise bei —80° C bis 0° C während 1-5 h, um 3-(2-Oxo-l ,3-dioxolanyl)-2-azetidinon (9) zu erhalten.
25
30
35
(2) Umwandlung von Z in 1-Stellung
/o-chx
(worin A, Ar, COB, X, Y und Z die genannte Bedeutung 50 haben).
Die Organosilylgruppe Z kann durch eine Säure (Mineralsäure, Essigsäure usw.) abgespalten werden wahlweise in Gegenwart eines Phasentransferreagens wie Tetrabutylammoniumbro-mid, in einem inerten Lösungsmittel wie Alkohol, Tetrahydro-55 furan, Dioxan bei 0 bis 100°C während 1-10 h.
Die Einführung der Organosilylgruppe kann in herkömmlicherweise wie unter (1) beschrieben erfolgen.
Durch Wirkung von Glyoxylsäure oder deren Ester auf Azeti-dinon (10) in einem inerten Lösungsmittel wie N,N-Dimethyl-60 formamid, Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Säurefängers wie Diisopropylamin, Triäthylamin, Picolin liefert das Glycolat (H).
Die Reaktion des Glycolats (11) mit einem Halogenierungs-mittel wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpen-65 tachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid, in Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Diisopropylamin, Pyridin, bei —20° C bis 40° C während 30 min bis 20 h liefert das Halogen-acetat (12).
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6
Die Wirkung von Triarylphosphin auf das Halogenacetat (12) in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Säurefängers wie Diisopropylamin, Triäthylamin, Pyridin, Lutidin, bei 0 bis 100°C während 1-50 h liefert das Phosphoran (13).
Das Phosphoran (13) wird mit mehr als einem Äquivalenten einer Säure behandelt, wobei das entsprechende Phosphonium-salz durch reversible Bildung eines Additionssalzes erhalten wird. Dieser Schritt verhindert eine Minderung der Ausbeute während der Ozon-Oxidation.
Bei einer Alternative kann das Chloracetat (12) mit Trimethyl-phosphit zu einem Edmonds-Reagens untersetzt werden. Dieser Letztere kann verwendet werden für eine intramolekulare Kondensation in Gegenwart einer Base, um eine bicyclische Verbindung zu erhalten.
tors in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol bei 0 bis 70°C während 1-8 h zur Bildung der entsprerchenden 4-Ace-tonyl-Verbindung (18).
Die Reaktion der 4-Carboxymethyl-Verbindung (16) mit 5 einem Chlorierungsmittel wie Oxalylchlorid, Thionylchlorid, in Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Pyridin, liefert die entsprechenden Säure-Chloride (19). Diese werden behandelt mit einem Diazoalkan in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan je nachdem in Gegen-10 wart eines Säurefängers zur Bildung von Diazoketon (20), gefolgt von reduktiver Eliminierung von Stickstoff oder einer ähnlichen Methode zur Bildung von 4-(2-Oxoalkyl)-Verbindung (18) in herkömmlicher Weise.
In gleicher Weise können analoge Homologe mit grösserer 15 Kohlenstoffzahl hergestellt werden.
(3) Umwandlung der Y-Gruppe in 4-Stellung Die monocyclische Verbindung (I) kann durch eine Kombination der nachfolgenden Reaktionen cydisiert werden, um die Y-Gruppe entsprechend R in den gewünschten Verbindungen zu haben zur Bildung von -CH2COR für Wittig-Reaktion oder -CH2COCN2COB für Carben-Einführung. Dieser Weg verläuft demzufolge von einer bekannten Verbindung zur Verbindung (2).
(iii) Wenn R eine Thiogruppe ist
-ch2cooh (16) 20 -ch2coci (19)
-ch2c0sr'
(21)
25
-ch2ch=cb2
jC")
(i) Wenn R Wasserstoff ist
««i,n i.nvj
<r-
-CH2CH0
(15)
-ch2c00h
(16)
Wenn der Substituent in 4-Stellung Allyl (14) ist, wird die Verbindung mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichloräthan, Äthylacetatbei -80°Cbis 0°Czur Bildung eines Ozonids in Kontakt gebracht und anschliessend mit einem Reduktionsmittel wie Dimethylsulfid, Essigsäure-Zink in herkömmlicher Weise umgesetzt zur Bildung der entsprechenden Verbindung mit Formylmethyl in 4-Stellung (15).
Wenn der Substituent in 4-Stellung Carboxymethyl ist (16) wird die Verbindung vorzugsweise in ein Säurechlorid oder ein Ester umgewandelt, mit einem Reduktionsmittel wie Aluminiumhydrid-Komplex, Alkoxyaluminiumhydrid-Verbindungen, Palladium-Bariumsalz-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff herkömmlicher Weise bezüglich Lösungsmittel, Tempera-tur, Zeit, Aufarbeitung zur entsprechenden Formylmethyl-Ver-bindung (15).
(ii) Wenn R Alkyl ist
(R' ist eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe).
Die Reaktion einer 4-Carboxymethyl-Verbindung (16) mit einer gewünschten Thiolverbindung in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, je nachdem in Gegenwart eines Beschleunigungsmittels wie N,N-Dimethylformamid oder eines dehydratisierten Kondensationsmittels wie Dicyclohexyl-carbodiimid, l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin 30 liefert den entsprechenden Thiolester (21) bei 0-40° C während 1-10 h.
Die entsprechende Chlorcarbonylmethyl-Verbindung (19) kann in der entsprechenden Thiolester (21) durch Reaktion mit einer Thiol-Verbindung R'SH wahlweise in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Das Ausgangsprodukt für die vorgenannten Reaktionen, d.h. 4-Allyl-Verbindung (14) kann nach den unter C(l) beschriebenen Reaktionen hergestellt werden.
35
40
(iv) Andere Umwandlungen von Y-Gruppen
-ch2oh
(22)
-ch20s02-r"
45 -ch2c00h
(16)
<-
(23)
-ch2c(sr")3
-ch2i
(24)
(25)
-ch2ch=ch2
UM
A
-ch2ch-ch2
(17)
-ch2c00h
(16)
-ch2c0chn2
N.
^ 2(18)
-ch2coch3
(20)
-ch2c0c1
(19)
Die Oxidation von4-Allyl-Verbindungen (14) mitz. B. Percar-bonsäure, Persulfonsäure, Wasserstoffperoxid in einem, inerten Lösungsmittel wie Trichloräthan, Chloroform, Äthylacetatbei —30 bis 10° C während 1-5 h liefert die entsprechende Epoxid Verbindung (17).
Die Epoxy Verbindung (17) wird mit einer Säure wie Mineralsäure, Sulfonsäurer in einem aprotischen Lösungsmittel wie Trichloräthan, Äthylacetat bei 0 bis 50° C zur gewünschten Acetonyl-Verbindung (18) umgesetzt.
Die genannte 4-Allyl-Verbindung (14) kann ebenfalls oxidiert werden mit einem Oxidationsmittel wie Quecksilberacetat, Kupferchlorid, je nachdem in Gegenwart eines Oxidationskatalysa-
Die Reaktion einer 4-Hydroxymethyl-Verbindung (22) kann mit einem sulfonylierenden Mittel wie Methansulfonyl-chlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäureanhydrid in 50 Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Diisopropylamin , Picolin in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Trichloräthan, Chloroform bei 0-40°C während 30 min bis 2 h den entsprechenden Sulfonsäureester liefern (23).
Die erhaltene 4-Sulfonyloxymethyl-Verbindung (23) wird 55 umgesetzt mit Alkalimetalljodid bei 0-50° C während 1-5 h in einem polaren inerten Lösungsmittel wie Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, wobei die entsprechende Jodomethyl-Verbindung (24) erhalten wird.
Die Jodomethyl-Verbindung (24) wird behandelt mit einem 60 Carbanion-Reagens wie Tri-(aliphatisch- oder aromatisch-Thio)-methyl-Metall bei -100° C bis 0° C während 30 min bis 5 h in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, wobei der entsprechende Orthothioester(25) gebildet wird.
65 Reaktion des Orthothioesters (25) mit einem Thiolester-Hydrolisierenden Reagens wie Quecksilbersalze, Thaliumsalze, Tetrafluoroborsäuresalze in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol bei 0-80°C während
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1-30 h liefert die entsprechende Carboxymethyl-Verbindung (16).
Die als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxymethyl-Verbindung^) kann hergestellt werdenz. B. nach der Methode aus C( 1) mit einer Verbindung wie sie in japanischer Patentanmeldung Publikation 1980-27169 erwähnt wird.
Die 4-Carboxymethyl-Verbindung (16) kann hergestellt werden z. B. nach der genannten Methode für 4-Carboxy-2-azetidi-non, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 102, 6161 (1980).
(v) ß-Oxo-diazocarbonsäure-Seitekettenbildung
-CH.COOH -CH CHO
2 (16) j2 (15)
—CH CHCH COB
2ÓH 2 (27)
-CH2C0CH2C0B
-CH2COCN2COB
(26)
(3)
(COB hat die genannte Bedeutung)
Carboxy in der 4-Carboxymethyl-Verbindung (16) wird aktiviert mit einem dehydratisierenden Kondensationsmittel wie N,N'-Carbonyl-diimidazol, l-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l ,2-dihydrochinolin oder einem ähnlichen Aktivierungsreagens und dann umgesetzt mit einem Metallsalz von einem Halbester von Malonsäure wie Malonsäure-p-nitrobenzylester-magnesiumsalz, Lithiumsalz, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, bei 0-70°C während 1-20 h, wobei die geschützte Carboxyacetonyl-Verbindung (26) erhalten wird.
Reaktion der 4-Formylmethyl-Verbindung (15) mitMetalat-Acetat-Esterz. B. (Lithio, Halogenmagnesio oder Cadminio)-Acetat bei — 80° C während 15 min bis 8 h in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan liefert ein ß-Hydroxy-carbonsäure-Derivat (27).
Die ß-Hydroxycarbonsäure (27) kann mit einem Oxidations-mittel wie Chromtrioxid-Verbindung, Säureanhydriddimethyl-sulfoxid-Gemisch, Hypohalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dioxan, Dichlormethan bei -50 bis 50°C während 10 min bis 5 h zur geschützten Carboxyacetonyl-Verbindung (26) umgesetzt werden.
Die Reaktionen von Verbindung (15) durch Verbindung (27) zu Verbindung (26) kann ersetzt werden durch Claisen-Konden-sation, Aldol-Kondensation, Wittig-Reaktion oder andere Additionen von Essigsäureeinheiten, gefolgt durch Oxidation des Alkohols zur ß-Oxo-Gruppe. Die Reaktionsbedingungen können in herkömmlicher Weise gewählt werden.
Die Reaktion der geschützten Carboxyacetonyl-Verbindung (26) (I) mit einem aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure-azid wie Methansulfonylazid, Äthansulfonylazid, Toluolsulfon-ylazid, Carboxybenzolsulfonylazid in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie Diisopropylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin bei 0-30° C während 30 min bis 30 h liefert ß-Oxo-dicarbonsäure (3).
2. Modifikation von Carboxy Sofern für die Synthese günstig oder notwendig oder für die medizinische Verwendung erforderlich, können die erfindungs-gemässen Verbindungen oder ihre Ausgangsstoffe an der Carb-oxygruppe COB durch Salzbildung, Verestern oder ähnliche Umwandlungen modifiziert werden, während bei Verbindungen mit geschützter Cabroxygruppe COB diese Schutzgruppe in herkömmlicher Weise abgespalten werden kann.
Zum Beispiel können Carbonsäuren in organischen Lösungsmitteln oder anorganischen Lösungsmitteln durch Mischen mit organischen oder anorganischen Basen die entsprechenden Salze liefern. Die Produkte können durch Einengen des Reaktionsgemisches, Lyophilisation, Abtrennung durch Zugabe eines unlöslichen Lösungsmittels oder nach ähnlichen herkömmlichen Methoden isoliert werden.
5 Die Reaktion einer Carbonsäure mit einem Veresterungsmittel wie p-Nitrobenzylbromid, Cyclopropylmethylchlorid, Piva-loyloxymethyljodid, Acetoxymethyljodid, Äthoxycarbonyl-oxyäthyljodid in Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Picolin bei einer Temperatur von —20 bis 30° C während 1-5 10 h liefert den entsprechenden Ester. Andere Carboxyschutzgrup-pen sind andere Ester, Amide, Hydrazide, Säureanhydride, welche jeweils in herkömmlicher Weise hergestellt werden können.
Eine geschützte Carboxygruppe kann zur freien Carboxy-15 gruppe gespalten werden in herkömmlicher Weise j e nach Art der Schutzgruppe. Zum Beispiel kann ein ß-Halogenalkylester gespalten werden durch reduktive Spaltung, Eliminierung von Isobuten aus einem t-Butylester mit einer Säure, Hydrogenolyse oder Lewis-Säure-Elimination eines Aralkylesters oder Behand-20 lung von Alkyl- oder Aralkyl-Estern mit einer Base.
Wegen der Instabilität der Verbindungen (I) und (II) erfolgen diese Behandlungen unter milden Reaktionsbedingungen.
Die beschriebenen Methoden können erfolgen nach den in McOmie «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, London (1973), S. 183, beschriebenen Reaktionen und Reaktionsbedingungen.
3. Addition
30 Die Reaktion einer Carbapenem-Verbindung (2) mit einem Additionsreagens HW liefert die entsprechende Carbapenam-Verbindung (27).
25
n-CHX.
-O-CHX
0=C
0=C
"0-(M
^O-Ç^A
35
Hff
jxx cob
(2) COB (2/
(worin A, COB, R, W, Xund die Wellenlinie die genannte 40 Bedeutung haben).
Das Additionsreagens umfasst Wasserstoff, Mercaptane und ähnliche. Wenn Mercaptan als Additionsreagens verwendet wird, kann eine Base wie Triäthylamin, Alkalimetallcarbonat als Beschleunigungsmittel zugegeben werden und wenn Wasserstoff 45 als Additionsreagens verwendet wird, kann ein Hydrierungskatalysator wie Platin, Palladium, Nickel als Beschleunigungsmittel verwendet werden. Diese Reaktionen können in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Alkohol, Acetonitril, Äthylacetat, bei 0-100° C während 1-5 h durch in Kontakt-50 bringen der Ausgangsprodukte und Reagenzien erfolgen. Die Reaktionen können unter den Bedingungen durchgeführt werden wie sie beschrieben werden in J. Chemical Society,
Chem. Comm. 1980,185, japanischer Patentanmeldung Publikation (Kokai) 1979-76593; 1979-151996; 1980-20194; 1980-73681.
55
4. Einführung einer Doppelbindung durch Elimination ✓0—CHX /O-CHX
o=c | o=q^ I
n3-ç-a n0-cvft.
» A N
(27)
cob
O-Ç-VA
kn/
(28a) COB
o=c'
65
/O-CHX
< I
X>-Ò~A
(28b) COB
652 404
8
(worin A, COB, R, W, Xund die Wellenlinie die genannte Bedeutung haben).
Wenn die Gruppe W der Carbapenem-Verbindung (27) Halogen ist, liefert eine Behandlung mit einer Base wie Triäthylamin, DBN, DBU in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Chloroform, Trichloräthan bei einer Temperatur von —10 bis 50° C während 1-5 h die Carbapenem-Verbindung (28a) oder (28b) bei Eliminierung von Halogenwasserstoff.
Wenn die Gruppe R aliphatisches oder aromatisches Sulfenyl ist und die Gruppe W Wasserstoff ist, liefert die Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie Jodobenzoldihalogenid, Oxa-lylchlorid, Thionylhalogenid, Phosphorpentachlorid, die Aus-gangsprudukte für den vorgenannten Abschnitt (R = Sulfinyl).
Wenn die Gruppe R Thio ist und W Wasserstoff ist, liefert die Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie m-Chlorperbenzoe-säure, Perphthalsäure, Peressigsäure, Jodbenzoldichlorid, Jod-benzoldichlorid-Wasser in herkömmlicher Weise das Ausgangsprodukt des vorgängigen Abschnitts (R = Sulfinyl).
Wenn W Wasserstoff und RAlkylsulfinyl sind, bewirkt die Behandlung einer Verbindung (27) mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid die Reduktion von Sulfinyl und Elimination von Halogenwasserstoff gleichzeitig, wobei die Carbape-nem (28) in einem Schritt erhalten wird. Diese Reaktion wurde bisher in der Literatur nicht erwähnt.
Analoge Einführungen von Doppelbindungen können in der chemischen Literatur für Carbapeneme in anderen Gebieten gefunden wewrden. Die Reaktionen können ebenfalls für den vorliegenden Zweck eingesetzt werden. Solche Reaktionen werden beschrieben in J. Chemical Society, Chem. Comm. 1980, 185; Japanische Patentanmeldung Publikation (Kokai) 1980-73681; 1979-76593.
5. Migration einer Doppelbindung Behandlung der Verbindung (2) mit einer Base in einem organischen oder anorganischen Lösungsmittel bewirkt Migration der Doppelbindung, und das Mengenverhältnis der beiden Positions-Isomeren stellt sich nach einiger Zeit in einem Gleichgewicht ein.
,0—chx
0=C I ^0-C~A
^,0-ÇHX 0=C^0-CS"A
COB
6. Enolisierung von ß-Oxocarboxylat o=c
/o—chx
,0-CHX
' ì o=c „ 1
v.Q-ÇV.4
=0
W
^loB
(2)
(worin A, COB, X und die Wellenlinie die genannte Bedeutung haben).
Die Ketongruppe in Oxocarboxylat (4) enolisiert und Behandlung mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure wie p-5 Toluolsulfonsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, p-Nitrophenyl-sulfonsäure, 2,4,6-Triisopropylphenylsulfonsäure, Methansul-fonsäure, Äthansulfonsäure oder anderen aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäuren in Form des Säureanhydrids oder Säurehalogenids liefert das entsprechende Enolsulfonat. Diese 10 Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Diisopropylamin, N-Methylmorpholin, Piperidin, Pyridin, Picolin, Lutidin oder ähnlichen aliphatischen oder aromatischen Basen bei einer Temperatur von -20 bis 40° C während 10 min bis 4h erfolgen. 15 Behandlung desselben Ketons mit einem Halogenierungsreagens wie Phosphorhalogenid, Arylphosphorhalogenid, Phosphoroxy-halogenid, Diarylchlorphosphat, Oxalylhalogenid, Thionylhalogenid unter gleichen Bedingungen liefert das entsprechende Enol-Halogenid.
20 Das hergestellte Enol-Sulfonat oder Enol-Halogenid kann in herkömmlicher Weise isoliert werden.
25 o=c'
,0-CHX
Nd-Ç-A
oÄ>Ra
30 (2a) COB
7. Substitution hr1"
o=cy
0-çhx v0-C~A
(2b)
f
COB
35
(2) • COB (29)
(worin A, COB, R, X und die Wellenlinie die genannte Bedeutung haben).
Die hier verwendete Base kann DBN, DBU, eine aromatische Base, ein tertiäres Amin, ein sekundäres Amin oder eine ähnliche Base sein. Wenn eine starke Base wie DBN, DBU verwendet wird, findet die Dioxolan-Ringspaltung simultan statt wie später beschrieben.
Das Verhältnis der beiden Positionsisomeren konjugiertes (2)/ nichtkonjugiertes (29) variiert je nach verwendeten Bedingungen wie Substituenten, Konzentration der Reagenzien, Lösungsmittel, Temperatur und anderen Bedingungen.
Analoge Reaktionen werden beschrieben in J. Organic Chemistry,45, 1135,1142(1980); Japanische Patentanmeldung Publikation 1979-66696. Diese Bedingungen können auch auf die vorliegende Reaktion angewandt werden.
(worin A, COB, X und die Wellenlinie die genannte Bedeutung haben;
Ra eine abspaltbare Gruppe und Rb eine nukleophile Gruppe ist)
Wenn Ra in Verbindung (2) eine abspaltbare Gruppe wie Halogen, aliphatisches oder aromatisches Sulfonyloxy bedeutet, kann die Verbindung (2a) mit einem nukleophilen Reagenz mit Rb als nukleophiler Gruppe hergestellt werden. Das nukleophile Reagens wie es verwendet wird, umfasst 40 Wasserstoffazid-Salze, substituierten Thioharnstoff, Thioamid, aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Thiol, Dialky 1-sulfoxid, Alkohol, Amin, Thiocyansäure oder andere Verbindungen mit aktivem Wasserstoff und Salzen davon.
Je nach Notwendigkeit wird ein Säurefänger zum Reaktionsge-43 misch gegeben, um diese Reaktion zu beschleunigen. Der Säurefänger ist eine anorganische Base, ein aliphatisches oder aromatisches Amin oder eine aromatische Base. Die Reaktion erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel bei —10 bis 100° C während 30 min bis 5 h.
50
8. Ringspaltung des Dioxolans 2-Azetidinon-Derivate (I) mit2-Oxo-l,3-dioxoIan-4-yl-Gruppe liefern die entsprechenden Allylalkohol-Derivate durch Wirkung einer anorganischen Base wie Natriumhydrogencarbo-nat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxidoder organischen Basen wie DBN, DBU.
Diese Reaktion wurde in der Literatur bis jetzt nicht beschrieben.
55
60 /O-CHX
°=c I
\)-<XrA
65
(X) 0:
££■
£
CO,
HO^HX
-v
(II)
■<-Y
COB
(worin A, X, Y, Z und die Wellenlinie und die Linie ++++ die genannte Bedeutung haben).
652 404
Die Reaktion erfolgt üblicherweis bei -10 bis 50° C während 1 min bis 5 h, wenn als Reagens DBN oder DBU verwendet wird. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in industriell verwendbaren Lösungsmitteln wie Halogenkohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Trichloräthan, Chlorbenzol, Nitrilen, wie Acetonitril, Benzonitril, Alkoholen wie Methanol, Äthanol oder anderen wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmitteln.
Wenn die Reaktion in Gegenwart eines Silylierungsmittels wie 0,N-Bistrialkylsilylacetamid durchgeführt wird, erhält man Allylalkohole (II), worin die Hydroxylgruppe silyliertist. In diesem Fall kann die Silylgruppe eliminiert werden durch Behandeln mit verdünntem Alkohol bei Zimmertemperatur während 1-5 h oder durch Behandeln mit wässriger Essigsäure und Triäthylammoniumfluorid in einem Äther-Lösungsmittel zur Bildung des gewünschten Allylalkohols. Diese Umwegreaktion vereinfacht die Isolierung der Produkte und ist deshalb dem direkten Weg überlegen.
Wenn die Alkoholgruppe von Hydroxymethyl und Carbonyl am Azetidin-Ring in syn-Stellung vorliegt, ist das 2-Hydroxyal-kyliden-Produkt instabil und wird durch Aufarbeiten zersetzt. Deshalb wird vor allem ein anti-geometrisches Isomeres isoliert in einigen Fällen. Wenn das verwendete Reaktionslösungsmittel nicht polares Dichlormethan oder Chloroform ist, ist die geometrische Stellung von Hydroxymethyl und Lactam-Carbonyl verschieden von der Stellung, wenn als Lösungsmittel polares Acetonitril verwendet wird. Unter Ausnützung dieses Effekts kann ein bestimmtes Isomeres als hauptsächliches Produkt erhalten werden.
9. Weitere Erläuterungen
Bei Durchführung der Reaktionen wie beschrieben in den vorangehenden Abschnitten 1-8, können je nach Notwendigkeit weitere herkömmliche Verfahren oder Modifikationen davon eingesetzt werden. Zum Beispiel kann die jeweils genannte Reaktionstemperatur oder Reaktionszeit variiert werden, je nach Wahi der Ausgangsprodukte oder deren Konzentration, und die genannten Zeit- und Temperaturbereiche können deshalb über- oder unterschritten werden. Die genannten Reagenzien oder Lösungsmittel stellen nur Beispiele dar von geeigneten industriellen Produkten, und an ihrer Stelle können auch andere Produkte eingesetzt werden. Die Aufzählungen sind deshalb in keinem Fall abschliessend.
Die in einem Reaktionsgemisch erhaltenen Produkte werden üblicherweise isoliert durch Konzentrieren, Extrahieren zur Abspaltung des Lösungsmittels, und die im Endprodukt verbleibenden Ausgangsprodukte oder Nebenprodukte werden durch Ausschütteln, Waschen, Adsorption, Eindampfen, Chromatographieren, Ausfällen, Verdünnen und ähnliche herkömmliche Verfahren abgetrennt. Das erhaltene Produkt kann aufgearbeitet werden durch Umkristallisieren, wiederholtes Ausfällen, Chromatographieren, Lyophilisieren oder ähnliche Methoden wie sie üblich sind. Die Reagenzien werden in Anteilen von 1 Äquivalent oder vorzugsweise 1-5 Äquivalenten, insbesondere 1-2 molaren Äquivalenten eingesetzt.
Die Strukturformeln zeigen die relative sterische Konfiguration.
Die folgenden Beispiele bzw. Verfahren beschreiben Herstellungsverfahren für erfindungsgemässe Verbindungen bzw. für Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung. Bei den Verbindungsnamen steht jeweils ein Hinweis auf physikalische Konstanten und Nummer der Verbindungen in den am Schluss wiedergegebenen Tabellen.
Die Konzentration erfolgt üblicherweise unter vermindertem Druck bis zurTrockene. Trocknen von Lösungen erfolgt mit Magnesiumsulfat. Die Silicagel-Chromatographie erfolgt auf Lobar-Säulen, vertrieben durch E. Merck A.G. in Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, unter Verwendungeines Gemisches von Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel.
Abkürzungen:
Bu = Butyl, Et = Äthyl, ONB = o-Nitrobenzyl, Ph = Phenyl, PNB = p-Nitrobenzyl, POM = Pivaloyloxymethyl.
Die absolute Konfiguration des 4-Kohlenstoffs im 2-Oxodi-5 oxolan-Ring wird nicht wiedergegeben. Die Epimeren werden identifiziert durch Bezeichnung als a- und b-Serien.
In den Tabellen A bis M werden die IR-Daten in cm"1 wiedergegeben und «Verf. No.» bzw. «Ex. No.» stehen für Verfahren bzw. Beispiel No., worin die Verbindung beschrieben i° wird.
Verfahren 1
4-Allyl-3-hydroxyacetyl-l-t-butyldimethylsilyl-2-azetidinon (ii)
15
XI
^ch ch=ch &3i(CH3)2
1— 6o f-2
OC
H„0H
t-Bu
20 Azetidinon-(i)
JOS Chem.Comm.1979.236
ch2CH=CH2
NSi(CH-). I 3 2 t—Bu
Ketol (ii)
Zu einer Lösung von 1,60 g Diisopropylamin in 40 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf —78° C wurde unter Stickstoff eine 25 Lösungvonn-ButyllithiuminHexan(l,6N, 15ml)zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0° C erwärmt und während 30 min gerührt. Die Lösung wurde dann wieder auf —78° C abgekühlt, und eine Lösung von 5,10 g Azetidinon (i) in 20 ml Tetrahydro-furan wurde tropfenweise zu der Lösung von Diisopropyllithium-30 amid wie oben beschrieben gegeben, und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Zum Reaktionsgemisch, enthaltend 3-Lithio-Derivat von Azetidinon (i) wurde eine Lösung von 3,75 g 1,4-Dioxaspiro[5,4]decan-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei derselben 35 Temperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1,8 g Essigsäure angesäuert, in Kochsalzlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 2,0 g des gewünschten Azetidinons (i) und 3,0 g des Ketols (ii).
Ketol (ii):
IR: v2£* 1715,1740 cm"1.
NMR: 0,23 (s, 3H), 0,30 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 2,1-2,9
(br m, 2H), 3,5-3,8 (br, 1H), 4,0-4,5 (m, 4H), 4,95-6,2 (m, 3H).
45
Verfahren 2
4-Allyl-l-dimethyl-5-butylsilyl-3-(l,2-dihydroxy-2-propyl)-2-azetidinon (A-3,4)
50
55
-, ch2ch=ch2
_NSi(CH^)2 _ t-Bu
Azetidinon (i)
f
çh2oh
0CH_
ch3-C.-.OH a,b
CH20Si(CH3)3
--ch2ch=ch2
NSi(CH3)2 t-Bu
Diol(A-3,4)
In 50 ml Tetrahydrofuran wurde Lithiumdiisopropylamid hergestellt aus 3,2 g Diisopropylamin und 20 ml einer Lösung von 1,6N-n-Butyllithium in Hexan. diese Lösung wurde auf — 78° C gekühlt, mit einer Lösung von 4,5 g Azetidinon (i) in 10 ml 60 Tetrahydrofuran gemischt und unter Stickstoff während 40 min gerührt. Zum Gemisch wurde 7,5 ml Hydroxyaceton-trimethylsi-lyläther gegeben, und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Äthylacetat und Kochsalzlösung wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, mit 3 ml Essigsäure angesäuert und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde säulenchromato-
652 404 10
graphisch auf Silicagel aufgearbeitet, wobei das oben genannte Verfahren 6
Diol aus den mit Benzol/Äthylacetat (1:1) eluierten Fraktionen 4-Allyl-3-(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon (C-1,2)
erhalten wurde. Man erhielt 3,02 g des Stereoisomeren A-3 und o=cr°"^H2 o=c'<)~^?.2
1,30 g des Stereoisomeren A-4. o-c.-. &,d^ „- eoo.-. -o-c- y o
5 i_p---2CB=C.-.2 2t,-. | [-Cr.2Ch-Cn2
Verfahren 3 & NS-^C"3^2 ' oiS ÌN"
4-Allyl-l-t-butyldimethylsilyl-3-(l,2-dihydroxyäthyl)-2-azetidi-non (A-1,2)
t-Sil
Dioxolan (3-1,2) Ls.ctain(C-l, 2)
ho^2 hoch2s ,b Essigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,5 gTetraäthyl-
ch=ch ! |--ck2ch=ch2 ammoniumdihydrat gegeben, und das Gemisch wurde bei
NSi(CH_), • NaBHi) " 0J_NSi(CH ) Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
° t-Bu 3 2 * ° t-Bu 3 2 wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Kochsalzlösung
15 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde Ketoi (ii) .'Dioi (a-i,2) aufSilicagel Chromatographien und ergab 1,26 g desLactams
Zu einer Lösung von 3,1g des Ketols (ii) in 30 ml Methanol
Verfahren 7
(C-l).
wMdOT 250^g Nrtriu'mboAydrid bd--78° C zugegeben, und Unterdenselben BedingungenerhieltmanausO.óggDioxoian das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während Ih gerührt. ' ) > E es acams( ).
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, 20 mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon die Stereoisomeren des Diols (A), d. h. A-l (1,92 g) aus den (C-3,4)
schnelleren Fraktionen und A-2(0,76g) aus den langsameren /o-ch ^o-ch
Fraktionen. 25 0_c~-o-ccEE,b es coos °~c-o-cch s"
|_^CH2 CH=C52 ^ j_^CK2CH=CE2
Verfahren 4 —K^i(CH3)2
4-AHyl-l-t-butyldimethylsilyl-3-(2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)-2-aze-
tidinon (B-1,2) 30 Dioxolan,.(B-3,1() Lactan(c-J ,It)
k°ÇH2 • 0=c^~cH2a b Zu einer Lösung von 4,50 g des Dioxolans (B-3) in Tetrahy-
L_^ce ce=ch i J-ce cs=ce drofuranwurden 1,6mlEssigsäureund2,5gTetraäthylammo-
. j[c;i(cE ) 2 C0C12 J im,- ir- ) 2 niumfluorid-dihydrat gegeben, und das Gemisch wurde bei Zim-
I 32 ^ 0 ] 3u 3 2 mertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch u - , 35 wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewa-
Dioi (A-1,2) Dioxoian-- (a-1,2) schen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf
Zu einer Lösung von 1,92 g des Diol (A-l) und 1,5 ml Pyridin Silicagel chromatographiert und ergab 2,81 g des Lactams (C-3).
in 20 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von Phosgen in Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 1,33 g Dioxolan
Toluol (2,6N,3,0ml) gekühltauf—20°Czugegeben,und das (B~4) 0,90 g Lactam (C-4).
Gemisch wurde dann auf 0° C erwärmt und während 1 h gerührt. 40
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Verfahren 8
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2,1 g 3-(4-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)-4-(2-oxopropyl)-2-azetidi-
des Dioxolans (B-l). non (c_5)
Unter denselben Bedingungen wurden 0,76 g des Diols (A-2) ,-o-ch 0-
mit Phosgen cyclisiert, wobei 0,80 g des Dioxolans (B-2) erhalten 43 0=cv o-ccr^ a. C1I COOH ~ ^o-ccn^a.
wurden. '—-c^coci^ E3t IiF j—f oJ—nsì(cH3)2 3 > o^~m
Verfahren 5 |_Bu
4-Allyl-l-t-butyldimethylsilyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-50Dioxolaj) (B_5) Lactam (c-5)
^ ^ azetidinon (B 3,4) EinGemischvonl,62gDioxolan(B-5), l,38gTetraäthyl-
eo6ce e,b 0=c^o~èch a'b ammoniumfluorid-Dihydrat und 0,5 ml Essigsäure in 10 ml j_JtcH2c:-:=cH co__ 3 ,^ch ck=ch, Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur während 2 h
J ;isi(CK ) "~2 ■_ J Isi (c:-r ) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Äthylace-
° -c-Bu 32 0 j bu 3 2 55 tat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel dioi (a-3,!s) dioxolan (3-3,it) chromatographiert und ergab 895 mg des Lactams (C-5) aus den mit Benzol/Äthylacetat (1:5) eluierten Fraktionen.
Zu einer Lösung von 3,02 g des Diol (A-3) in einem Gemisch 6" Verfahren 9
von 20 ml Dichlormethan und 1,60 g Pyridin wurde eine Lösung 3-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yI)-4-(2-oxopropyl)-2-azetidi-
von Phosgen xn Toluol (3M, 3,6 ml) unter Abkühlen mit Eis non iq_A
zugegeben, und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. o=c"-0~5Hg o=c'0-îH2
Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, ^o-Çc 3 b ^ coqh -o-çcfi3 b mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab 3,10 65 j—--ch2coch3 3 j—ch2coch3
g des Dioxolan (B-3). —^sì(ch3)2 —Eti)KTF ^ —3®
Unter denselben Bedingungen wurden mit 1,30 g des Diols t-Bu
(A-4) 1,54g des Dioxolans (B-4) mit Phosgen erhalten. Dioxolan (b-6) Lactam (c-6)
11
652 404
Eine Lösung von 1,2 g des Acetonylesters (B-6), 3 g Tetra-äthylammoniumfluorid-Dihydrat und 0,4 g Essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aufarbeitung des Rückstands durch Chromatographieren auf Silicagel ergab 535 mg des Lactams (C-6) aus den Fraktionen, eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol (5:1).
Verfahren 10
a-[4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-glycolsäure (D-10,11)
iCEj a,b
0=Ç J
^0-Ç
!
:h2ch=ch2
H CK ho"
'CHCOOH
'-0-ÇCH3 a.b ch2ch=ch2
Lactaro(C-3
O-s! N^HOH
COOH
Glycolsäure (D-IO,ll)
Ein Gemisch von 260 mg Lactam (C-l), 300 mg Glyoxylsäure-p-nitrobenzylester, 20 [ü Triäthylamin und 4 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertempeatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab das Glycolat 5 (D-l). Dieses wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Stickstoff auf —40° C abgekühlt, mit 0,30 ml 2,6-Lutidin und 0,15mlThionylchloridgemischtund während lhbei -30 bis -20° C gerührt. Die Lösung wurde dann zum entsprechenden Chloracetat eingedampft. Dieses wurde in 4 ml Dioxan gelöst, 10 0,2 ml 2,6-Lutidin und 0,40 g Triphenylphosphin wurden dazu gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 589 15 mg des Phosphorans (E-l).
Unter den gleichen Bedingungen erhielt man aus 233 mg des Lactams (C-2) 490 mg des Phosphorans (E-2) über das entsprechende Glycolat und Chloracetat.
Eine Lösung von 211 mg des Lactams (C-3) und 160 mg Glyoxylsäure-Hydrat in 1 ml Dimethylformamid wurde mit 0,6 g Molekularsieben 4A gemischt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 330 mg der Glycolsäure (D-10).
Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 363 mg Lactam (C-4) 610 mg Glycolsäure (D-ll).
Verfahren 11
a-[4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yi]-glycolsäure-o-nitrobenzylester (D-5)
20 Verfahren 13
<x-[3-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-4-(2-oxopropyl)-2-aze-tidinon-l-yl]-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-p-nitro-benzylester (E-9,10)
o=cr°-(?H2
^0-cch„
HOHO'
:<;h
0_Cc§
„-ór
:h2ch=ch2
coo-on3
±
ch2ch=ch2
Lactam (C-3)
0> NtjKOH
COO-ONB Glycolat ( D-5)
Ein Gemisch von 0,75 g Lactam (C-3), 0,78 g Glyoxylsäure-o-nitrobenzylester und 20 [il Triäthylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, mit wässriger Natriumsulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 1,80 g des gewünschten Glycolats (D-5).
Verfahren 12
a-[4-Allyl-3-(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-a-tri-phenylphosphoranilidenessigsäure-p-nitrobenzylester (E-l, 2)
^■0-CH2 v -O-CH a ,b
S
HO-
-r—CH0CH=CH HtK
. „,-0-ch, •^O-^H a ,b iCHCOOPNB
-NH
-Sfl—llçH
:HOH
Lactam (C-l»2)
0=C^-5H2
-^0-CH a f b
Y
COOPNB Glycolat (D-l) SOCI
2
0<°oir2
:h2ch=ch2
PPh„
NC=PPh_
O-' | 3
COOPNB Phosphoran. (E-1,2)
,;J NCH
■SCHC1
I
COOPNB Chloracetat
25 o=c:
-O-tCHj a,b
CH_CO-CH_
| 2 3 —\"H
Lactam(C-5 t6)
^•0-ÇH2 ^O-ÇCH-j a ,b
30
u ^O-Ò—CH3 a,b o=c^
J Ar,
:h2cock3
j—p^co-ca,
!—.NCHOH
COOPNB
n Glycolat
°-Vh2 (D-S.<0
" C-^CK^ a,b
JSÇHC1 COOPNB Chlor acetat
-KC??iin ?hosphora_n.
doopSB (e-9,io)
; r-CH2CH=CH2
(1) Eine gemischte Lösung von 795 mg Lactam (C-5), 20 jxl 35 Triäthylamin und 954 mg Glyoxylsäure-p-nitrobenzylester-monohydrat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit Molekularsieben 4A bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, der Rückstand in 20 ml Äthylacetat gelöst, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, 40 getrocknet und eingedampft und ergab 1,45 g Glycolat (D-8).
Dieses wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, 475 [xl Thio-nylchlorid und 759 [xl 2,6-Lutidin wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei -20° C während 2 h und bei 0°C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 45 filtriert und konzentriert und ergab das entsprechende Chloracetat.
IR: YCIS1805,1780,1151 cm"1.
Das erhaltene Chloracetat, 1,73 g Triphenylphosphin und 1,8 ml 2,6-Lutidin wurden in 5 ml Dioxan gelöst, und das so Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 14 h gerührt in Gegenwart von Molekularsieben 4A. Das Gemisch wurde dann filtriert und eingedampft, der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei 1,15 g des Phosphorans (E-9) aus den mit Äthylacetat eluierten Fraktionen erhalten wurden. 55 (2) Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 476 mg Lactam (C-6) 590 mg Phosphoran (E-10) über das entsprechende Glycolat (D-9) (789 mg).
Verfahren 14
60 a[4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-a-triphenylphosphoranylidenessigsäure-p-nitrobenzylester
(E-7, 8)
:H a,b j f^CH2CH=CH2
o=c'
-o-ch2 •0-c-ch_ a, J
0=C'°~?=2
^O-Ç-Cr. a,b
65
-ch2ch=ck2
:k ch=c:-*
2 2
_ JvK
Lactam (C-3i^)
i I
0S=i_KCj=PPh3 COO-PNB Phosphoran (B-7,S)
652 404
12
Eine gemischte Lösung von 1,79 g Lactam (C-3), 1,93 g Glyoxylsäure-p-nitrobenzylester, 40 |il Triäthylamin und 30 ml Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und dann eingedampft. Das zurückbleibende Glycolat (D-6,7) wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf —35° C abgekühlt, mit I,73g2,6-Lutidin und 1,45 gThionylchlorid gemischt, bei —35 bis —20° C während 1,5 h gerührt und dann im Vakuum zur Entfernung von Lösungsmittel und Reagenzien eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Dioxan, l,0mI2,6-Lutidin und 3,0 g Triphenylphosphin gemischt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 4,42 g des gewünschten Phosphorans (E-7).
Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 0,75 g Lactam (C-4) 4,42 g Phosphoran (E-8).
Verfahren 15
-[4-Allyl-3-(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-triphe-nylphosphoranilidenessigsäure-pivaloyloxymethylester (E-3)
o=c^-9h2
°--0-ÇK a
0=C'"0~(tH2 -O-CH a
^ch2choch2 0J- NtjHOH
COOPOM Glycolat (D-2)
SOCI-
Càloroacet&t'
0=c-°-ÇH2 0 C-0-6h a
PPh„
ch2ch=ce,
:=PPll3
:oopom
0^_JfCHCl
COOPOM
Chlor acetat o=q^-çh2 ^-O-è-CH.
Phosphoran (S-k,5)
Zu einer Lösung von 370 mg Glycolat (D-3) in 2 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -30° C wurden unter Stickstoff 215 mg
2,6-Lutidin und 240 mg Thionylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Tetrahydrofuran verdünnt, filtriert und eingedampft und ergab das entsprechende Chloracetat. 5 Das Chloracetat wurde in einem Gemisch von 2 ml Dioxan und 150 ul 2,4-Lutidin gelöst, mit 0,45 g Triphenylphosphin gemischt und dann bei Zimmertemperatur während 4 h unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, io Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 428 mg Phosphoran (E-4) aus den Fraktionen, eluiert mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (2:1).
Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 540 mg Glycolat (D-4) 475 mg des entsprechenden Phosphorans (E-5) über 15 das Chloracetat.
Verfahren 17
a-[4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-a-triphenylphosphoranilidenessigsäure-o-nitrobenzylester
(E-Ó)
20
J Ko-ò-i
2
ch-
°<o°:£2
CH„ a
25
:H2CH=CK2
Glycolat
NCjHOH -COO-ONB (D-5)
H2CH=CH2
KfjSCl COO-ONB
Ctilor acetat o=cr°-9H,
30
0-ï-gH3 a f-fch2ch=ch2
0^_Nf=PPt3 •COO-ONB
Phosphoran (E-6)
Phosphoran ( E-3 )
Eine Lösung von 536 mg Glycolat (D-2), 144 (il Pyridin und 110 fil Thionylchlorid in 15 ml Dichlormethan wurde bei —25° C während 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 508 mg des entsprechenden Chloracetat. Dieses wurde in 5 ml Dioxan gelöst, mit 0,52 g Triphenylphosphin und 1,5 g Vinylpyri-din-Styrol-Copolymer gemischt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Silicagel chromatographiert, wobei man 611 mg des gewünschten Phosphoran (E-3) erhielt.
Verfahren 16
a-[4-AIlyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-a-triphenylphosphoranilidenessigsäure-pivaloyloxymethyl-ester (E-4,5)
0—C^~ O-CT0-9H2
•^O—C-CH-j a.b u ^0-Ç-CH3 a,b j 'CH2CH=CH2 j j—CH2CH=CH2
^-^l-NCjHOH
COOPOM Glycolat' (D-3.lt)
35
Zu einer Lösung von 1,80 g Glycolat (D-5) in 10 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt auf —30°Cunter Stickstoff wurden 0,76 g 2,6-Lutidin und 0,86 g Thionylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde während 30 min bei —30 bis —20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert zur Abtrennung der Feststoffe, 40 welche mit Tetrahydrofuran gewaschen wurden, worauf Filtrat und Waschlösungen vereinigt und eingedampft wurden, wobei das entsprechende Chloracetat erhalten wurde. Dieses wurde in 10 ml Dioxan gelöst und mit 0,60 g 2,6-Lutidin und 1,2 g Triphenylphosphin versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Zim-45 mertemperatur wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, filtriert zur Abtrennung der Feststoffe. Diese wurden in Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 230 mg des Phosphorans (E-6) als kristalliner Rückstand erhalten wurden.
50
Beispiel 1
6-(2-Oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (F-l ,2)
55
-ÇH
Ha ,b
=^°-ch2 ^o-ch a.b ch2ch=ch2
60
nc=pph >
cf cooh coopnb 3
•ch2ch=ch2
KCKPPh cf-coo i " 3 3
coopnb
Phosphoran (E-l,2) Phosphonium-salz-
65
cf.coo 2 -> h a,b
'ch2cho nchpph-I T 3 c00pn3
13
652 404
Aldehyd. *
o=c:
^0-
çh2
NaHCO«,
\0-CH a,b
Y
COOPNB Carbapenem (E-l,2)*
Zu einer Lösung von 589 mg Phosphoran (E-l) in 10 ml Dichlormethan wuden 0,5 ml Trifluoressigsäure bei -78° C zugegeben, wodurch eine Lösung des Phosphonium-Salzes erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurde Ozon durchgeleitet, bis blaue Färbung erschien. Dann wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Ozon zu entfernen. 0,5 ml Dimethyl-sulfid wurden zur Lösung gegeben und diese bei Zimmertemperatur während 30 min stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Nach 1 h wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 200 mg Carbapenem (F-l) vom Smp. 172-174° C erhalten wurden.
Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 490 mg Phosphoran (E-2) 146 mg Carbapenem (F-2) über das entsprechende Phosphoniumsalz und den Aldehyd. Smp. 144-145° C (Carbapenem).
Beispiel 2
6-(2-Oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-2-hep-ten-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (F-3)
*<ST-
oß=:
CE a
CF3COO
:H2CH=CH2 •PPh_
3
COOPOM Phosphoran. (E-3)
0J_NCHPPh3
COOPOM
Aldehyd
'<3
°-^a o=c^-?V
■h-ch~ch-
0=c-0-<?h2 cf3c0° ^0-C-=CH a ,b cho
-N'tjOTPh^ coopom
0=CT°"5H2 u ^O-C—-CH«
a ,b
//
COOPOM Carbapenem(F-!;, 5 )
Zu einer Lösung von 428 mg Phosphoran (E-4) in 15 ml Dichlormethan, abgekühlt auf —78° C wurden 1 ml Trifluoressig-10 säure gegeben. Zum Gemisch wurde Ozon gegeben, bis blaue Färbung erschien. Dann wurden 8 ml Dimethylsulfid zur Lösung gegeben und diese auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach Rühren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst, mit 10 ml gesättig-15 ter wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und bei Zimmertemperatur während 2 h kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 150 mg Carbapenem (F-4).
20 Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 476 mg Phosphoran (E-5) 160 mg Carbapenem (F-5) über das entsprechende Carbonyl.
Beispiel 4
25 6-(4-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-2-hepten-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (F-6,7)
'0-CH„
30
:kch=ch 2 2
,N(j:=PPh3
COOPNB
Phosphoran (E-7>S)
Carbapenem (F-6,7)
COOPOM, Carbapenem IF-3J
Zu einer Lösung von 0,6 g Phosphoran (E-3) in 30 ml Dichlormethan wurden 1 ml Trifluoressigsäure gegeben und bei —65°C Ozon durchgeleitet. Dann wurde Stickstoff durch die Lösung geleitet, 2 ml Dimethylsulfid wurde zugegeben und bei 0°C während 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit wässriger 7%iger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, dreimal mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Dichlormethan umkristallisiert, wobei 161 mg des Carbapenem (F-3) vom Smp. 175-177°C erhalten wurden.
Beispiel 3
5-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (F-4,5)
35 (1) Zu einer Lösung von 1,10 g Phosphoran (E-7) in 30 ml Dichlormethan, gekühlt auf - 60° C wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben und dann wurde nacheinander Ozon und Stickstoff durchgeleitet. Das Gemisch wurde mit 2 ml Dimethylsulfid gemischt, bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und 40 eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gewaschen und während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde 45 aus einem Gemisch von Äther und Benzol umkristallisiert und ergab 0,35 g des gewünschten Carbapenem (F-6).
(2) Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 1,23 g Phosphoran (E-8) 317 mg des Carbapenem (F-7).
50 Beispiel 5
6-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-o-nitrobenzylester (F-8)
55
60
^O-Ç^CH a h2ch=ch2
0^-_>«i=PFh3
coo-onb Phosphoran' (E-6)
o=c.
rea,
3 cf-coo"
ch.cho
■NCjHPPh^ COO-ONB
65
Aldehvd
CF COO 2CH3 a 3 • .j-CH2CH=CH2
0^—K-fFh3 coo-onb Pho s phoni lim.- s a li.
0=0-°"^
ND-C-^CK^ a
■ XÙ
Ì00-0K3 Carbapenem (F-S)
Phosphoran(E'-ii ó)
Carbonyl
Zu einer Lösung von 2,30 g Phosphoran (E-6) in 35 ml Dichlormethan, gekühlt auf—50° C wurden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben, um das Phosphoniumsalz zu erhalten, worauf
652 404
14
Ozon durchgeleitet wurde, bis blaue Färbung erschien. Überschüssiges Ozon wurde mit Stickstoff entfernt und nach Zugabe von 2,5 ml Dimethylsulfid wurde das Gemisch bei Zimmertemperaturwährend 1 h gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, wobei der Aldehyd erhalten wurde, der in 20 ml Äthylacetat gelöst wurde und dann mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur Bildung einer Ausfällung gerührt wurde. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert zur Abtrennung der Feststoffe. Diese wurden mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, wobei 800 mg des Carbapenem (F-8) erhalten wurden.
Beispiel 6
3-Acetamidovinylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicycIo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester (F-14)
Verfahren 18
4-Carboxymethyl-l-t-butyldimethylsilyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon (B-7)
0s<£l&CH„ • 0=C^0-C^CH
Si(CH3)2
_^CK2C00H
_N^x(CH3)2
t-Bu
Carbcnsaure
(B-7)
0=c:
'O-CH
'N0-C-CCH a
: ^?ch2cooh
J NC=PPh0
0 - ioo-p
0-C'°-?H2 ~-0-C~CH„
3
-pnb
;CH0COSCH=CHNHCOCH
PPh~ I ■> COO-PNB
Phosphoran (E-ll)
Carbonyl (E-12)
SCH=CHNHCOCH„
Cairbopenem (F-lli)
Zu einer Lösung von 2,16 g Phosphoran (E-l 1) und 10 Tropfen Dimethylformamid in Acetonitril wurden 0,24 ml Thionylchlorid gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 0,31 ml Pyridin und 1,1g Silber-2-acetamidoäthänylthiolat gemischt und bei 0° C während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch eine Säure von Hyflo Super Cel filtriert und anschliessend auf Silicagel chromatographiert, wobei 0,5 g des Carbonyl (E-12) aus den Fraktionen mit Äthylacetat, enthaltend 5-10 % Äthanol isoliert wurden.
Nach Erhitzen auf Rückflusstemperatur während 30 h in 150 ml Toluol wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Silicagel aufgearbeitet, wobei 422 mg der Carbo-nyl-Verbindung (E-12) und 8 mg des Carbapenem (F-14) erhalten wurden. Weiteres Erhitzen am Rückfluss des Carbonyl (E-12) ergab weitere 53 mg des Carbapenem (F-14).
Beispiel 7
3-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (F-9,10)
IQ Dioxolan
Zu einer Lösung von 2,4 g Dioxolan aus Beispiel 4 (B-2) in 100 ml Dichlormethan, gekühlt auf -70°C wurde Ozon durchgeleitet bis blaue Färbung erschien. Dann wurde überschüssiges Ozon mit Stickstoff entfernt, 6,6 ml Dimethylsulfid wurden zum 15 Gemisch gegeben, und nach Rühren bei Zimmertemperatur während 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen , getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Aceton gelöst, mit einem kleinen Überschuss Jone's-Reagens oxidiert, während 10 min gerührt und mit Methanol 3 20 gemischt. Nach 20 min Rühren wurde das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, über eine Hyflo Super Cel-Säule geleitet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit wässriger 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, um die sauren Anteile zu isolieren. Die erhaltene Waschlösung wurde zweimal 25 mit Dichlormethan gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und ergab 0,92 g der Carbonsäure (B-7).
30
Verfahren 19
3-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-4-p-nitrobenzyloxy-carbo-nylacetylmethyl-2-azetidinon (C-7)
-O-ÇH
^0-C-CCH3 a,b
°C^CH
_^CH2COCli3 -N£j:=PPh3 COO-PNB
Phosphorane (E-9 » 10)
J-
COO-PxJB Carbapenem (P-9 » 10 )
35 0-C-°-?H2
- o-c-cch,
°<oÄH3
NSi(CH3)2
t-3u
40 CarbcasauTre .
(B-7)
Ketoester (C—7)
Zu einer Lösung von 0,92 g Carbonsäure (B-7) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 480 mgN,N'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 6 h 45 gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,5 Äquivalente Malonsäure-mono-p-nitrobenzylester-monomagnesiumsalz in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 7 h Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,9 g) so wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0° C abgekühlt und mit 0,1 ml Essigsäure und 321 mgTetraäthylammonium-dihydrat gemischt. Nach 5 min wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 55 230 mg des Ketoesters (C-7).
Verfahren 20
3-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yI)-4-p-nitrobenzyloxycarbo-nyl-diazoacetylmethyl-2-azetidinon (C-8)
60
(1) 1,15 g Phosphoran (E-9) wurden in 50 ml Toluol gelöst und während 15 h unter Stickstoff auf Rückflustemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch gereinigt und ergab 435 mg Carbapenem aus der Fraktion, eluiert mit Äthylacetat/Benzol (3:1).
(2) Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 590 mg Phosphoran (E-10) 180 mg Carbapenem (F-10).
0-C-°-?H2 ^o-cxrcH„
J-
.NH
I
_NH
CH2COCN2COOPNB
65xetoester (C-7)
Diazoketon (C—8)
Zu einer Lösung von 290 mg Ketoester (C-7) in 36 ml Acetonitril wurden 149 [xl Triäthylamin und 211 mgp-Toluolsulfonyla-
15
652 404
zid gegeben und das Gemisch bei Abkühlen mit Eis während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 279 mg Diazoketon (C-8).
Beispiel 8
6a-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-3,6-dioxo-l-azabicyclo-[3.2.0] heptan-2a-carbonsäure-p-nitrobenzylester (F-9)
°=<°oÄ:,
0=c"°-tfK2
^O-OOCH.
:H COCN COOPKB
NH
Diazóketon- (C-S) COOPNB
Carbapenam (j-10)
Zu einer Suspension von 258 mg Diazoketon (C-8) in 30 ml Benzol wurde ein katalytischer Anteil Rhodiumacetat gegeben, und das Gemisch wurde während 30 min bei 75° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 211 mg des Carbapenams (J-10).
Verfahren 21
a[3-[4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-4-carboxymethyl-2-aze-tidinon-l-yl]-a-triphenylphosphoranilidenessigsäure-p-nitro-benzylester (E-ll)
^ - er cocr
Phosphoriium salz. ( E-13 ) 'CH„
„ „-0-ch„
0=W-2
3 ■c
NC=P?h
CH2C00H
i 3 COOPNB
: Ph o s pho r ariCar opnsaur e
' "(s-ll)
Zu einer Lösung von 3,33 g Phosphoran (E-7) in 125 ml Dichlormethan wurden 3,5 ml Trifluoressigsäure gegeben, und das Gemisch wurde auf -40 bis —50° C abgekühlt und Ozon durchgeleitet, bis blaue Färbung in der Lösung erschien. Nach 5 min wurde überschüssiges Ozon durch Durchleiten von Stickstoff aus der Lösung entfernt und das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 1 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Dichlormethan oxidiert. Nach langsamem Erwärmenlassen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wurde über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Äther verrieben, wobei Phosphoniumcar-bonsäure-trifluoressigsäure-salz (E-13) (3,59 g) in Form von Kristallen erhalten wurden. Die Kristalle wurden abfiltriert, in 100 ml Äthylacetat gelöst, mit 5 g neutralem Aluminiumoxid gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 2,35 g Phosphorancarbonsäure (E-ll).
Verfahren 22
l-t-Butyldimethylsilyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon (B-5)
0=<°"fH2
^0-0^=CK3 a j—p-*ch2 ^o qJ— NSi(CH3)2 " t-Bu
Dioxolan (B-3t*0
o=c-°-9H2
•-0-OCCH3 a
Eine Lösung von 1,73 g Dioxolan (B-3) und 1,92 g Quecksil-beracetat in 10 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 3,09 g Kupferchlorid-dihydrat und 120 mg Palladiumchlorid in 20 5 ml Methanol gegeben, und die gemischten Lösungen wurden bei 60° C während 1 h gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, filtriert zur Entfernung der Feststoffe und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 10 1,62 g des Dioxolans (B-5) aus der Fraktion, eluiert mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1).
Verfahren 23
j l-t-Butyldimethylsilyl-3-(4-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon (B-6)
o=c;
-O-ÇH
'^0
CH3 b j-CH2ch=CH2
NSi(CH„)_
20 O-' | v 3'2 t-Bu
Dioxolan (B-!i)
°<£:^ch3 b j—.-^ch2coch3
0^_NSi(CH3)2 t-Bu
Acetonvldioxolan (B-6)
Eine Lösung von 1,6 g Dioxolan (B-4) und 1,76 g Quecksilber-acetat in 10 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Die Lösung wurde dann zu einer Lösung von 2,90 g Kupferchlorid-dihydrat und 100 mg Palladiumchlorid in 20 ml Methanol gegeben, und die gemischten Lösungen wurden bei 60° C während 1 h gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht, filtriert zur Entfernung der Feststoffe und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 1,2 g des Acetonyldioxolans (B-6) aus den Fraktionen, eluiert mit Äthyl-acetat/Benzol (1:1).
Verfahren 24
40 a-[Allyl-3-(2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-glycol-säure-pivaloyloxymethylester (D-2)
30
35
o=<°-f2
0-CH a
45
50
0 J—188
Lactam (C-l
-ch2ch=ch2
çh0 0^ cooh
--^ch2CH=CH0
-nchoh I
cooh
Glyco2 säure (D-10)
0=C^"S2
SÛ-CE a
'ch2ch=ch2
7 CK I-POM
.kchoh coopom ch2cooh
O^i— KSi(CH3)
t-Bu Dioxolan (B—5)
Glycolat * (D-2)
Zu einer Lösung von 478 mg Lactam (C-l) in 4 ml N,N-55 Dimethylformamid wurden 0,60 g Glyoxylsäure und 1,0 g Molekularsiebe 4A gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 707 mg Glycol-60 säure (D-10) in Form eines öligen Produkts. Dieses wurde in 3,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, 168 mg.Kaliumcarbonat und 0,7 ml Jodmethyl-pivalat I-POM wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit 65 Äthylacetat extrahiert, worauf die Extraktlösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 536 mg des Glycolats (D-2).
652 404
16
Verfahren 25
a-[4-Allyl-3-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-2-azetidinon-l-yl]-glycolsäure-pivaloyloxymethylester (D-3, 4)
°=^:^CK3 a,b
ì ^CHpt;r>CH
\ l , 0-^— ,
eoo:-:
o=c.
X-POM
I 2
-ìvCKOK
I
COOH
»b
CH~CK0
Beispiel 10A
3-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicy-cIo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-Na-saiz (M-l)
^ 0=C'<i_^r-2 0-C^~^2
L-~0-(>JcK3 b -0-C-^CK3 b
C-lvcolaT
(D-3,Ii)
Glycolsäure -(D-10,ll)
Zu einer Lösung von 330 mg Glycolsäure (D-10) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wuden 72 mg Kaliumcarbonat und 0,4 g Jodmethyl-pivalat (I-POM) gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, enthaltend Natriumthiosulfat und Kochsalz gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 370 mg Glycolat (D-3) erhalten wurden.
Unter denselben Bedingungen erhielt man aus 445 mg Glycolsäure (D-ll) 540 mg des Glycolats (D-4).
Beispiel 9
3-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicy-
clo[3.2.0]-2-hepten-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
(F-10)
o=cS:f2cH
10
Carbapenem(F-lO)
COONa Carbapenem-salc.-( M-l)
Zu einer Lösung von 20 mg Carbapenem (F-10) und 17 mg Natriumhydrogencarbonat in 8 ml Äthylacetat/W asser (1:1) wurden 20 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle gegeben, und das 15 Gemisch wurde unter Stickstoff zur Hydrierung geschüttelt. 4,5 ml Wasserstoff wurden bei Zimmertemperatur während 30 min verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und die wässrige Phase abgetrennt und lyophilisiert und ergab 10 mg des Carbapenem-Na-Salzes (M-l).
20
Beispiel 11
3-Acetamidoäthylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure-pivaloyloxyme-thylester (J-9)
25
via COOH
0=C"°-?K2
■~-0-C CH.
°<££2ch.
o=c"0_(rh2 -O-C'CCK, : j
CH3ÇO •SCH2CK2KH
COOPNB Carbapenerâ (F-9)
COOPOM Carbapenem^ester (F-10)
20 mg Carbapenem (F-9) in 4 ml Äthylacetat wurden mit Wasserstoff und in Gegenwart von 5 % Palladium auf Aktivkohle (20 mg) hydriert. Nach 1 h wurden 10 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde während weiterer 2 h gerührt. Die Feststoffe wurden aus dem Gemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und ergab die entsprechende Carbonsäure des Carbapenems. Diese wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, auf -10° C gekühlt, mit 50 mg Jodmethyl-pivalat und 5 |xl Triäthylamin gemischt und während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 10 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt und ergab 7 mg des Carbapenem-esters (F-10) aus der Fraktion, eluiert mit Äthylacetat/Benzol.
Beispiel 10
3-Methyl-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabi-cyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-Na-salz n ^
30 COOPOM COOPOM
Penem^ester (F-4) Penam^ester (J-9) ■
Zu einer Lösung von 368 mg Penem-ester (F-4) in einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 1,5 ml Dimethylform-35 amid wurden 0,12 ml N-Acetylsysteamin und 69 mg Kaliumcarbonat gegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 15 min wurde die Lösimg mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 522 mg Penamester (J-9) aus den mit Acetonitril eluierten Fraktionen. Das Produkt stellt ein Gemisch der Stereoisomeren bezüglich 2- und 3-Stel-lungen dar.
45
Beispiel 12
3-AcetamidoäthyI-thio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure-p-nitrobenzyI-ester (J-5, 6,7)
-O-C-CCII
50
3 CHjCO
o=c:"-£H2
O-C^CCH
0=C.
-O-CH
tè
CH3 COON
-O-ÇH
CH.,
Carbapenem(F-9)
CarbaoeneBcarbonsäure-ìfe-52Ì2 (JS-2)
Zu einer Lösung von 31 mg Carbapenem (F-9) und 51 mg Natriumhydrogencarbonat in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser (1:1) (8 ml) wurden 31 mg 5 % Palladium auf Aktivkohle gegeben und unter Stickstoff hydriert. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung der Feststoffe filtriert, und die wässrige Phase wurde abgetrennt und in herkömmlicher Weise lyophilisiert und ergab 13 mg des Natriumsalzes der Carbonsäure (M-2).
COOPNB Carbapenem (F-6)
60
'Vsc /
dOOPKD(j_5)
| | YrSChVCH^Niï
J-W ' '
-0-C-CCK
J-J >s
3 CH.CO
31
SCH CK NH
COOPNB
0=<i:£kcK
(J-6)
CH. CO
31
SCK.5CE2RK
C00P2*3
(J-7)
65 Zu einer Lösung von 194 mg Carbapenem (F-6) in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 0,75 ml N,N-Dimethyl-formamid wurden 71 |xl N-Acetylcysteamin und 20 mg Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertempera-
17
652 404
tur während 2,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab die Sulfide (J-5 bis 7) aus den Fraktionen eluiert mit Äthylacetat in der Reihenfolge nach niederer Polarität: J-5 (2ß, 3ß, 6a) (69 mg); J-6 (2a, 3ß, 6a) (93 mg); und J-7 (2a, 3a, 6a) (68 mg).
Beispiel 13
3-Methylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-aza-bicyclo[3.2.0]--heptan-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (J-l, 2, 3)
Beispiel 15
6-(l-Hydroxymethyläthyliden)-3-methylthio-7-oxo-l-azabicy-clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylestersulfoxid
(G-7)
*
COOPNB Chlor«, sulfoxid (J-3)
no-ai.,
i -
0=C-°-ÌHo
^0-C-OCH^ a
COOPNB Carbapenem (F-6)
-OCH.
15
l/>
S CH.,
3
COOP.VB Sulfide (J-l,2,3)
Zu einer Lösung von 163 mg Carbapenem (F-6) in einem Gemisch von 4,2 ml Tetrahydrofuran und 0,6 ml Dimethylform-amid wurden 17 mg Kaliumhydrogencarbonat und 0,134 ml einer 30%igen Methylmercaptan-methanol-Lösung unter Abkühlen mit Eis gegeben, und das Gemisch wurde während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab die Sulfide (J-l bis 3) als Stereoisomere (J-l (2ß, 3ß, 6ß) (90 mg) ; J-2 (2a, 3a, 6a) (57 mg) ; und J-3 (2a, 3a, 6a) (47 mg) aus den Fraktionen, eluiert mit Äthylacetat/Benzol (1:1 bis 1:2).
Beispiel 14
6-(4-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-3-methyl-thio-7-oxo-l-azabicyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzy lester
(F-12)
-s-cii,
a 3
COOPNB Allylalfcohol(G-7)
20 47 mg des Sulfids (J-3) wurden mit 2 Moläquivalenten Jodben-zol-dichlorid in gleicher Weise wie im vorgängigen Beispiel 39 beschrieben behandelt, wodurch das entsprechende Chlorsulfoxid (J-5) (32 mg) erhalten wurde und worauf dieses letztere mit 251 Moläquivalent oder mehr DBU behandelt wurde und wobei 10 mg des Allylalkohols (G-8) erhalten wurden.
Beispiel 16
6-(l-Hydroxymethyläthyliden)-3-methylthio-7-oxo-l-azabicy-30 clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylestersulfoxid
(G-7,8)
0<5"9H2
^0-C-OCH3 a
0=C'°-(?H2
^O-C^CH, a 0 ! i t
35
^SCH.
ÎOOPNB Sulfid ' (J-l)
COOPNB Chlorosuifoxid ' (ö'-lt)
°=<:föcH3 a
0=C^° ÇW2
1 >SCK3
-N^ J
COOPNB
Sulfid ' (J-2)
Cl
COOPNB Chlorosulfoxid (J-ii)
0=CC°-'?H2 ^0-C-CCH_
ÏOÛPNB
Sulfoxid (F-12)
Zu einer Lösung von 90 mg Sulfid (J-2) in 82 ml Chloroform wurden 58 fil Pyridin und 29 ul Wasser gegeben und dann unter Abkühlen mit Eis 130 mg Jodbenzol-dichlorid, worauf das Gemisch während 2 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft bis zu einem Rückstand, welcher auf Silicagel chromatographiert wurde und 58 mg Chlorsulfoxid (J-4) ergab aus der Fraktion, welche mit Äthylacetat eluiert wurde sowie aus derjenigen, welche mit Chloroform/Acetonitril (1:1) eluiert wurde. 47 mg des Chlorsulfoxids wurden in 0,5 ml Acetonitril gelöst, mit 16 fil Triäthylamin gemischt und bei Zimmertemperatur während 1 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 39 mg des gewünschten Sulfoxids (F-12).
40
45
-CH OH
-
coopra
Allylalkohol (G-7,8)
57 mg Sulfid (J-l) wurden mit 2 Äquivalenten Jodbenzol-dichlorid in gleicher Weise wie im vorgängigen Beispiel behandelt, und man erhielt 46 mg Chlorsulfoxid (J-4), worauf das 50 letztere mit 1 Äquivalent oder mehr DBU behandelt wurde und wobei man 16 mg Allylalkohol (Gemisch von G-7 und G-8) erhielt. Diese beiden Verbindungen stellen die Epimeren bezüglich der Sulfoxid S—>0-Bindung dar. Das Gemisch kann durch Chromatographieren auf Silicagel in die beiden reinen Isomeren 55 getrennt werden.
Beispiel 17
3-Acetoamidoäthylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-60oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzyl-
ester-sulfoxid (F-14)
0=c-°-ÇH,
^O-Ç'CCH^ a
0=c-°-<;h, u^o-c^:ch.
65
-N^
COOPNB Sulfid ' (J-7)
CK2CH2NHCOCK3 ? 0
■GO° JvHCOCH. PNB , , 3 Chlord'sulfoxid ' (J-S)
652 404
18
^O-CH
°=<O-Ò^CH3
_N ^j^\SCK2CH2KH COOPNB Cn3C0 Sulfoxid (F-li)
Zu einer Lösung von 68 mg Sulfid (J-7) in 5,4 ml Chloroform wurden 40 jxl Pyridin und 20 jxl Wasser gegeben und nach Abkühlen mit Eis 80 mg Jodbenzol-dichlorid. Nach 3 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, wobei 47 mg Chlorosulfoxid (J-8) erhalten wurden. Dieses wurde in 1,7 ml Acetonitril gelöst, mit 14 [il Triäthylamin gemischt und bei Zimmertemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und ergab 13 mg des gewünschten Sulfoxids (F-14).
Beispiel 18
3-Acetamidoäthylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-(2-oder3)-en-2-carbonsäure-piva-loyloxymethylester (K-2, F-15)
0.c'°"ïfI2
C^0-pcH3 a CH^0
0=cr-°-<?H2
Ln^yü
•sch2ch2nt:
X
ÌOOPOM Carbapenam(K-?l o=cr°-(?H2
°^0-CCCH. »
COOPOM Penam ester(J-9)
Carbapenem(F-15)
Unter denselben Bedingungen wie für den p-Nitrobenzylester wurden439 mg Penamester (J-9) mit 183 mg m-Chlorperbenzoe-säure unter Abkühlen mit Eis während 10 min behandelt zum entsprechenden Sulfoxid (411 mg).
Dieses wurde dann mit 72 [il Thionylchlorid und 230 (il Pyridin in 8,2 ul Dichlormethan unter Abkühlen mit Eis versetzt und während 30 min reagieren gelassen. Das Produkt wurde dann in herkömmlicherweise isoliert, wobei 49 mg Carbapenem (F-15) und 236 mg des nicht-konjugierten Carbapenem (K-2) erhalten wurden.
Beispiel 19
3-Acetamidoäthylthio-6-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-3-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester (K-l)
-°-SH2
-C~CH, a
10
anschliessend abgetrennt. Die Dichlormethan-Phase wurde mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 322 mg nichtkonjugiertes Carbapenem (K-l) und eines der Stereoisomeren in dem Ausgangsprodukt (J-6) (63 mg Ausbeute) aus der Fraktion, eluiert mit 15 % Isopropanol/Äthylacetat.
Beispiel 20
3-Acetamidoäthylthio-6a-(4-methyl-2-oxo-l,3-dioxolan-4-yl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzyl-ester (F-16)
°<SlgÌ2~
15
J3>
0=c-0-<?H
N>-CASCE„
>
COOPNB
CH, CO
'.schvc:-:»:vb
Carbapenam (p-°)
COOPNB Carbapenem (F-l6)
20 Zu einer Suspension von 53 mg Carbapenam (F-9) in 7 ml Acetonitril wurden 30 [il Diphenylchlorphosphat und 25 |il Diisopropyläthylamin unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach 10 min Rühren wurde die Lösung des so gebildeten Enol-chlorids 25 mit 30 |xl Diisopropyläthylamin und 15 [il N-Acetylcysteamin unter Eiskühlung gemischt. Nach 50 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und erab 49 mg des Carbapenem (F-16).
30
35 „ o-i
0=<O-.
Beispiel 21
6-(2-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2~en-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester (G-l)
ÇH,OH
V
9H2
0—CK
j-O
DSU
0^
40
Carbapenem f
COOPOM (F-3)
Vllyi
COOPOM älcohol (C-i)
CH390
SCH.XE-NH
COOPNB
0=^0-C~CH, a 0=c-
UÄ c!??°
I [ ^^eSCHgCHjjîvrî v
COOPNB
c(3ßS,2ßC0B) (J-.-5) • (K-l)
d(3ßo,2aCOB)(J-6)
e(3^.S,2ccC0B) (J-7) . (J-6) = d
Zu einer Lösung von 910 mg Carbapenam (Gemisch von J-5 bis 7) in 30 ml Dichlormethan wurden 312 mg m-Chlorperben-zoesäure unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach Rühren während 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab das Gemisch der Sulfoxide (Stereoisomeren Gemisch) (869 mg). Dieses Gemisch wurde in 15 ml Dichlormethan gelöst, mit 410 jil Pyridin und 150 ul Thionylchlorid unter Abkühlen mit Eis gemischt mit Eis/Wasser und Dichlormethan nach 30 min versetzt, geschüttelt und die organische Phase wurde
Zu einer Suspension von 10 mg Carbapenem (F-3) in 0,5 ml Chloroform wurde eine Lösung von 3 (il 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en in Toluol (IN) gegeben. Nach Rühren bei Zimmert-45 emperatur während 5 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert und ergab 8 mg des gewünschten Allylalkohols (G-l).
50 Beispiel 22
6-(2-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (G-l)
55
D3ü
o^V
I
COOPNB COOPNB
Carbapenem (F-1,2)' Allyl_^altohol(G—l)
60 Zu einer Suspension von 33 mg Carbapenem (F-l) in 1 ml Dichlormethan wurden 10 (il l,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en (DBU) in Toluol (IN) gegeben. Nach 10 min Rühren bei Zimmertemperatur erhielt man eine klare Lösung. Diese Lösung wurde mit Äthylacetat unmittelbar verdünnt, mit Wasser gewa-65 sehen, getrocknet und konzentriert und ergab 28 mg des Allylalkohols (G-l).
Unter den gleichen Bedingungen wurden 32 mg Carbapenem (F-2) behandelt mit lM-DBU-Lösung in 10 [il Toluol unter
19
652 404
Abkühlen mit Eis in Acetonitril (1,0 ml). Nach Rühren während 10 min wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie oben beschrieben aufgearbeitet und ergab 30 mg des Allylalkohols (G-l).
bicyclo[5.4.0]undec-5-en in Toluol bei Zimmertemperatur gegeben. Nach 2 min wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat (5 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert und ergab 1 mg Allylalkohol (G-6).
Beispiel 23
6-(2-Hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-ester (G-3,4)
Beispiel 25
6-(2-Hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-3-methyl-l-azabicy-clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester (G-5)
10
°=<^2ch3
ch,
CH20H
-4.
Carbapenem (F-l,2|)
COOR
SilyltVäther (H-1,2) ÇH OH
15
DBU
COOPNB Carbapenem (F-9)
CH,
COOPKB Ally\_ alkohol (G-j)
COOR
Allvl^alV-rohol (G—3 , k)
(1) Pivaloyloxymethylester Zu einer Lösung von 110 mg Carbapenem (F-4) (R = Pivaloyloxymethyl) in 1,5 ml Dichlormethan wurden 0,073 ml O ,N-Bistrimethylsilylacetamid gegeben. Nach 5 min Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung gemischt mit einer Lösung von l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-eninToluol (IM) (0,03 (xl).
Nach 6 min wurde das Reaktionsgemisch auf eine Silicagelsäule gegeben und diese mit einem Gemisch von n-Hexan und Äthylacetat (1:1) und einem Gemisch von Dichlormethan und Äthyl-acetat(lrl) eluiert. Die Eluate wurden konzentriert und ergaben 135 mg Silyläther (H-l) und 34 mg Allylalkohol (G-3).
135 mg des Silyläthers (H-l) wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 76 mg Tetraäthylammoniumchlorid gemischt und bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 20 ml Äthylacetat verdünnt zur Abtrennung der Feststoffe filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Durchleiten auf einer Silicagelsäule und ergab 48 mg Allylalkohol (G-3) in gleicher Weise wie oben beschrieben.
(2) p-Nitrobenzylester Zu einer Lösung von 78 mg Carbapenem (F-l) (R = p-Nitro-benzyl) in einem Gemisch von Acetonitril und Dichlormethan (1:1) (4 ml) wurden O ,N-Bistrimethylsilylacetamid und 1,5-Diazabicy clo[5.4.0]undec-5-en gegeben und in gleicher Weise behandelt wie beim entsprechenden Pivaloyloxymethylester beschrieben, wobei man 45 mg Silyläther (H-2) und 14 mg Allylalkohol (G-4) erhielt.
74 mg des Silyläthers (H-2) wurden in gleicher Weise wie oben beschrieben hydrolisiert und ergaben 40 mg des gewünschten Allylalkohols (G-4) in Ausbeute von 66%.
Beispiel 24
6-(2-Hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-3-metyhl-l-azabicy-clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
(G-6)
o-c-0-^
U^-O-Ç-^CHj a
20 Zu einer Lösung von 50 mg Carbapenem (F-9) in 1 ml Chloroform wurden 5 (il 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (1M-Lösung in Toluol) gegeben. Nach 1 min bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge-25 dampft. Der Rückstand war der gewünschte Allylalkohol (G-5).
Beispiel 26
6-(2-Hydroxy-l-methyläthyliden)-3-methylthio-7-oxo-l-azabi-cyclo [3.2.0] -hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylestersulfoxid
(G-7)
30
0=CM)-CK;CH
35
SCHo ch2oh CH3 t
-SCH.
0
COOPNB Sulfoxid (F-12)
"-f
C00PN3 s.llyl aJRobo 1 ( G—7 )
40 Zu einer Lösung von 12 mg Sulfoxid (F-12) wurde eine Lösung von 2,7 |ill,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-eninToluol (IM) gegeben. Nach 15 min bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 15 mg des Rückstands wurden auf 45 Silicagel chromatographiert und ergaben 4 mg des gewünschten Allylalkohols (G-7).
Beispiel 27
50 3-Acetamidoäthylthio-6-(2-hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
(G-10)
55
ch„
ch3c°
CH OH
CF^
3 \
I jl, sch2ch2nh-
COOPNB
CH,
CH OH
r^-C
60 Carbapenem(F—16)
COOPKB Allyl^alfcohol (G-10)
S3f
X/"ch3
COOPOM Carbapenem (F-ll)
fr-CH,
COOPOM Allyl^ltobol (G-6)
Zu einer Lösung von 7 mg Carbapenem (F-ll) in 0,5 ml Chloroform wurde eine Lösung von 1 Moläquivalent 1,5-Diaza-
Zu einer Lösung von 31 mg Carbapenem (F-16) in Deutero-acetonitril wurden 12 fil einer Lösung von 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en in Toluol (IM) gegeben. Die umgesetzte 65 Lösung wurde mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 10 mg des Allylalkohols (G-10).
652 404
20
Beispiel 28
3-Acetamidoäthylthio-6-(2-hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester
(G-10)
Beispiel 30
3-Acetamidovinylthio-6-(2-hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester-sulfoxid (G-9 Sulfoxid)
°=<Äh„
j r SCH2CH2KHCOCH3
CH2OSi(CH3)3
0^—
.COOPNB
(K-l)
ÇK OH
CH-
^ w-sch2ch2nhcoch
°=<L ~2CK
çh2oh
CH,
3 \\
COOPKB C0CH3
SCH
/}—öU
/ 1:
HtfH
COOPKB C0CH3
Sulfid ' (F-lA)
Allyl^alfcohol (G-9) ÇH OH
^ 0JGLj/"SCK2CHaSH
COOPNB COOPKB
(g-10) (h-3)
Zu einer Lösung von 257 mg Carba-1-penem (K-l) in 2,5 ml Dichlormethan wurden 137 jxl 0,N-Bistrimethylsilylacetamid und25 (j,ll,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en gegeben. Nach2h wurde das Reaktionsgemisch auf Silicagel chromatographiert und ergab 171 mg Allylalkohol-silyläther (H-3) und das nicht-konjugierte Positionsisomere (32 mg) aus der Fraktion, eluiert mit einem Gemisch von n-Hexan-Dichlormethan/Äthylacetat/ Acetonitril (1:1:1:1).
(2) Eine Lösung von 171 mg Allylalkohol-silyläther (H-3) in einem Gemisch von 1,5 ml Methanol und 0,15 ml Wasser wurde bei Zimmertemperatur während 3 h stehen gelassen. Nach Einengen der Lösung wurde das Reaktionsgemisch von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äther verrieben und ergab 64mg Allylalkohol (G-10).
COOPNB
COCH,
Allyl^.al fc.oiiol-s ulfoxid
20
Zu einer Lösung von 14 mg Sulfid (F-14) in 0,6 ml Dichlormethan wurdenó [il l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-eninToluol (IM) gegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch rasch 25 auf eine Säule mit Silicagel gegeben, wobei der Allylalkohol (G-9) aus der Fraktion, eluiert mit einem Gemisch von n-Hexan, Dichlormethan, Äthylacetat und Acetonitril ( 1:1:1:1) isoliert wurde. 0,25 mg dieses Produkts wurden in 0,25 ml Dichlormethan gelöst, gemischt mit einer Dichlormethanlösung von 0,05M-30 m-Chlorperbenzoesäure (0,01 ml). Nach Rühren während 30 min wurde das Reaktionsgemisch durch Dünnschichtchromatographie untersucht, um zu vergleichen mit dem veresterten natürlichen Asparenomycin.
Beispiel 29 35 Beispiel 31
3-Acetamidoäthylthio-6-(2-hydroxy-l-methyläthyliden)-7-oxo- 3-Acetamidovinylthio-6-(2-oxo-4-methyl-l,3-dioxolan-4-yl)-l-
l-azabicyclo[3.2.0]-hept-(2-oder3-)-en-2-carbonsäure-pivaloyl- azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-p-nitrobenzylester oxymethylester (K-l, G-ll) (F-17)
o=cr0_^K2
U ^-0-C~CH_
ch20H
CH5
/)—SCHECK?
2^2 ~
COOPOM C0CH3
;—SCH2(j:H2
îwî
COOPOM C0CH3
40
45
^O-ÇH 0 t,-0-C'CCH3 b
AgSCH=CKNHCOCH,
°=<o:^cK
coopta
COOPKB Thìoether (F-17Ì
3-?enem„^ester (K-2)
(H-i)
ÇHpOH
T"2
cop sh"
POM C0CH_
(L-l, G-ll)
In gleicher Weise wie für den entsprechenden p-Nitrobenzyl-ester beschrieben, wurde der nicht-konjugierte Carbapenem-Ester (K-2) (164 mg) behandelt mit 165 [il 0,N-Bistrimethylsilyl-acetamid und 17 [il 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en in Dichlormethan, wobei der Silyläther (H-4) und das Doppelbindungsisomere (total 170 mg) erhalten wurden.
170 mg des silylierten Verbindungsgemisches wurden in einem Gemisch von 0,4 ml Methanol und 40 |xl Wasser gelöst. Nach 3 h bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab die gewünschten Allyl-alkohol-Isomeren, konjugiertes Carbapenem (G-ll) (26 mg) und nicht-konjugiertes Carbapenem-Derivat (L-l) (29 mg).
Zu einer Suspension von 70 mg Ketoester (J-l 1) in 5 ml Acetonitril wurden 40 [il Diphenylchlorphosphat und 33 [il Diisopropyläthylamin unter Abkühlen mit Eis gegeben. Nach 50 Rühren während 10 min wurden 58 mg (E)-2-Acetamido-l-äthenylthiolat-Silbersalz und 37 mgNatriumjodid zum Gemisch gegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 25 h wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand 55 wurde auf Silicagel chromatographiert und ergab 57 mg des Thiolats (F-17).
Beispiel 32
60 3-Acetamidovinylthio-6-(2-oxo-4-methyl-l ,3-dioxolan-4-yl)-l-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (M-3)
o=c^:£12ch3 b
65
i SCH=CHNHC0CHo w
J 2
COOPNB Thio-ather (F-l?)
21 652 404
o-r-o-çn, Beispiel 33
^0-C\=CH b
3-Acetamidovinylthio-6-(l-hydroxy-2-propyliden)-l-azabicy-
■sch=chkhcock3 clo[3.2.0]-hept-2-en-2-carbonsäure-Na-salz (G-13)
'-Ç»2 ÇH OH
'"rCH3 b CH-\
i—E r—""V E
^^ />—SCH=CIIK]ICOC]I3 5CH=CK>ÎHC0CH^
0^_y~cE
Ein Gemisch von 2 ml Dioxan und 5 ml 0,02M-Phosphatpuffer C00Na
(pH 7), 100 mg 10% Palladium auf Aktivkohle wurde unter '«-sali (m-3)
Wasserstoffatmosphäre während 30 min geschüttelt. Zum 10
Gemisch wurden 52 mg einer Lösung des Thioesters (F-17) in 17 mg Natriumsalz (M-3) in 0,5 ml Deuteriumoxid wurden mit einem Gemisch von 8 ml Dioxan und 7 ml Tetrahydrofuran 18 mg Natriumhydrogencarbonat gemischt. Nach 5 h bei Zim-
gegeben. Nach Hydrierung bei Zimmertemperatur unter Atmo- mertemperatur wurde das Gemisch während 15 h bei 0° C stehen sphärendruck während 4 h wurde das Reaktionsgemisch durch gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Hochdruckeine Schicht Hyflo Super Cel geleitet, um den Katalysator zu 15 Flüssig-Chromatographie (Nucleosil 5~Ci8; 10 x 300 mm; 0,05 entfernen, und die Lösung wurde im Vakuum vom Lösungsmittel Phosphatpuffer-10 % Methanol) aufgearbeitet und die Fraktion befreit. Die übrigbleibende wässrige Phase wurde mit Äthylace- mit dem Produkt wurde auf Diaion HP-20AG (Mitsubish Chemi-tat gewaschen und auf eine Säule von Diaion HP-20AG (herge- cal Co. ) gegeben und dann lyophilisiert und ergab 7 mg Allyl-stellt durch Mitsubish Chemical Co.) gegeben. Die Säule wurde alkohol (G-13) in Form eines farblosen Pulvers.
mit 100 ml 5%iger Kochsalzlösung und dann mit Wasser ausge- 20 Diese Verbindung war identisch mit dem natürlichen Produkt spült. Die Fraktion, enthaltend das Produkt, wurde konzentriert, Asparenomycin C, was durch Hochdruck-Flüssig-Chromatogra-und Lyophilisieren der Lösung ergab 27 mg des Natriumsalzes in phie und Kernresonanzspektroskopie festgestellt werden Form eins weissen Feststoffs (M-3). konnte.
25
Tabelle A HOCH
HOÇ^A1-
- ch2ch=ch2
KSi ( CK- t-Bu
No.
A1
IR- vCHC'3
ixx. vmax
NMR: ôg3® (Hz Wert = J Wert)
Verf. No.
1
a-H
1710
0,23s 3H, 0,27s 3H, 1,00s 9H, 1,9-3,3m 4H, 3,5-4,0brm 5H, 4,9-6,2m 3H
3
2
b-H
1720
0,23s 3H, 0,27s 3H, 0,97s 9H, 2,0-3,0m 3H, 3,2-4,3m 5H, 4,9-6,Im 3H
3
3
a-CH3
0,23s 3H, 0,30s 3H, 1,00s 9H, 1,08s 3H, 2,2-2,5m 2H, 2,85d (2Hz) 1H, 3,0-4,7m 5H, 5,0-6,2m 3H
2
b-CH3 0,23s 3H, 0,27s 3H, 1,00s 9H, 1,30s 3H, l,9-4,0m 8H, 4,9-6,2m 3H
Tabelle B
No.
A1
Y1
NMR: ô™c'3 (Hz Wert = J Wert)
IR: v™cü cm"1
Verf. No
1
a-H
-CH
ch2
0,23s 3H, 0,28s 3H, 1,00s 9H, 1,9-2,9m 2H, 3,13t (3Hz) 1H, 3,47-3,78m 1H, 4,0-6,2m 6H
1740,1810
4
2
b-H
-CH CH2
0,23s 3H, 0,30s 3H, 1,00s 9H, 2,0-2,95m 2H, (3,10d-3,22d)dd(2Hz) 1H, 3,47-3,78m 1H, 4,0-6,2m 6H
1740, 1810
4
3
a-CH3
-CH
II
ch2
0,23s 3H, 0,30s 3H, 1,00s 9H, 1,33s 3H, 2,0-2,95m 2H, 3,10d (3Hz) 1H, 3,50-3,83m 1H, (4,07d-4,67d) ABq (8Hz) 2H, 5,0-6,2m 3H, (CC14)
5
652 404 22
Tabelle B (Fortsetzung)
No.
A1
y1
NMR: ô™c" (Hz Wert = J Wert)
IR: cm'1
Verf. No
4
a-CH3
-CO
1
CH3
0,23s 3H, 0,27s 3H, 1,00s 9H, 16,2s3H,2,15-2,95m2H,3,17d(3Hz) 1H, 3,43-3,73m 1H, (4,10d-4,33d) Abq (8Hz) 2H, 5,0-6,2m 3H
1780,1810
22
5
a-CH3
-CO
1
ch3
0,27s 3H, 0,30s 3H, 1,00s 9H, l,60s3H, 2,20s3H, 2,96m2H, 3,16d (2Hz) 1H, 3,91dd (4; 2Hz) 1H, (4,13d+4,77d) ABq (8Hz) 2H
1780,1810
22
6
b-CH3
-CO
1
CH3
0,23s 3H, 0,27s 3H, 0,97s 9H, 1,67s 3H, 2,20s 3H, 2,90m 2H, 3,20d (2,5 Hz) 1H, 3,80m 1H, (4,13d+4,77d) ABq (8Hz) 2H
23
7
b-CH3
-CO
1
OH
0,27s 3H, 2,29s 3H, 0,99s 9H, 1,66s 3H, 2,2-3,2m 2H, 3,44d (3Hz) 1H, 3,7-4,2m 1H, (4,14d+4,61d) ABq (9Hz) 2H, 9,59brs 1H
3500-2400,1805, 1740,1720sh
18
Tabelle C OCH,,
^ i \
OC~A
1 KH
0
No.
A1
y1
NMR: 0™C13 (Hz Wert = J Wert)
TD. VCHCI3
AiV. Vmax
Verf. No.
1
a-H
-CH
II
ch2
2,43t (6Hz) 2H, 3,17t (2Hz) 1H, 3,6-6,Im 7H, 6,6br 1H
1770,1810
6
2
b-H
-CH
II
ch2
2,43t (6Hz) 2H, (3,07d+3,20d)dd (2Hz) 1H, 3,53-3,83m 1H, 4,2-6,2m 6H, 6,9br 1H
1770,1820
6
3
a-CH3
-CH
II
ch2
1,55s 3H, 2,45t (6Hz) 2H, 3,07d (2Hz) 1H, 3,60-3,87m 1H, (4,13+4,68d) ABq (8Hz) 2H, 4,9-6,Im 3H, 6,6br 1H
7
4
b-CH3
-CH
II
ch2
1,00s 3H, 2,47t (6Hz) 2H, 3,12d (2Hz) 1H, 3,53-3,80m 1H, (4,17d+4,40d) ABq (8Hz) 2H, 4,9-6,2m 3H, 6,5br 1H
7
5
a-CH3
-CO
1
ch3
1,60s 3H, 2,17s 3H, 2,83d (4Hz) 1H, 3,00m2H, 3,93dd (4; 2Hz) 1H, (4,13+4,67d) ABq (8Hz) 2H, 6,67br 1H
8
6
b-CH3
-CO
1
ch3
1,67s 3H, 2,17s 3H, 2,83d (4Hz) 1H, 3,06m 2H, 3,87m 1H, (4,17+4,53d) ABq (9Hz) 2H, 6,57br 1H
9
7
b-CH3
-CO
1
ch2 co2
PNB
1,66s 3H, 2,9-3,4m 2H, 3,23d (2Hz) 1H, 3,65s 2H, 3,7-4, Im 1H, (4,18d+4,52d) ABq (9Hz)2H, 5,29s 2H, 6,73brs 1H, (7,55d+8,23d)q (9Hz) 4H
3400,1805,1765, 1750sh, 1710
19
8 b-CH3 -CO 1,66s 3H, 3,1-3,34m 3H, 3,8-4,Im 1H, (4,17d+4,50d) ABq (9Hz) 2H, 3400,2145,1810, 20
| 5,38s 2H, 6,55brs 1H, (7,55d+8,27d)q (9Hz) 4H 1775,1720, 1665
23 652 404
Tabelle D :
OCH
°-°sU ' ,
j-rŒ21
J NCHOH
No.
A1
Y1
B1
NMR: ö™p (Hz Wert = J Wert)
TR- vCHC'3 IIS. vmax
Verf. No.
1
a-H
-CH
II
ch2
PNB
1360,1770, 1810
12
2
a-H
-CH
II
CH2
POM
1,22s 9H, 2,08-2,78m 2H, 3,20-3,42m IH, 3,77-4,22m IH, 4,40-6,10m 10H
1760,1815, 3500
24
3
a-CH3
-CH
II
CH2
POM
1,20s 9H, 1,55s 3H, 2,2-2,8m 2H, 3,00d (2Hz) IH, 3,6-4,lm IH, (4,12d+4,58d) ABq (8Hz) 2H, 5,0-6,2m 4H, 5,77d (2Hz) 2H
25
4
b-CH3
-CH
II
CH2
POM
1,20s 9H, (l,62s+l,63s) 3H, 2,3-2,8m2H, 3,2-3,4m IH, 3,6-4,Im IH, (4,17d+4,0d) ABq (8Hz) 2H, 5,0-6,2m 4H, 5,80d (2Hz) 2H
25
5
a-CH3
-CH
II
CH2
ONB
1,55s 3H, 2,2-2,8m 2H, 3,17d (2Hz) IH, 3,7-6,lm7H, (4,10d+4,67d) ABq (8Hz) 2H, 7,3-8,2m 4H
11
6
a-CH3
-CH
II
CH2
PNB
1,52s 3H, 2,2-2,8m 2H, 3,2m IH, 2,6-6,2m 7H, (4,13d+4,70d) ABq (9Hz) 2H, (7,53d+8,20d)q (8Hz) 4H
14
7
b-CH3
-CH
II
CH2
PNB
1,62s 3H, 2,2-2,8m 2H, 3,28m IH, 3,6-6,2m 7H, (4,13d+4,37d) ABq (9Hz) 2H, (7,57d+8,20d)q (8Hz) 4H
14
8
a-H
-CO
1
CH3
PNB
13
9
b-H
-CO CH3
PNB
13
10
a-CH3
-CH
II
CH,
H
1,60s 3H, 2,4-2,8m 2H, 3,22d(2Hz) lH,3,7-4,lmlH, (4,13d+4,67d) ABq (8Hz) 2H, 5,0-6,2m 4H, 8,7br IH
10
11
b-CH3
-CH
II
CH2
H
1,63s 3H, 2,3-2,8m 2H, 3,22d (2Hz) IH, 3,7-4,Im IH, (4,15d+4,47d) ABq (9Hz) 2H, 5,0-6,2m 4H
10
Tabelle E
., .^Ch2.
J \C~P? h,
o' 1 „I-5 coos-
No.
A1
Y'
B1
NMR: ó™" (Hz Wert = J Wert)
IR: v™c"
Verf. No.
1
a-H
-CH
II
ch2
PNB
1815,1750, 1355
12
652 404
24
Tabelle E (Fortsetzung)
No.
A1
Y'
B'
NMR: Ò™'" (Hz Wert = J Wert)
1R. yCHCls 11V.. vmax
Vcrf.
No.
2
b-H
-CH
PNB
1810,1750,
12
il
1355
CH2
3
a-H
-CH
POM
1820,1750,
15
II
1640
CH2
4
a-CH3
-CH II
POM
1800,1740
16
II
CH2
5
b-CH3
-CH
II
POM
1800,1740
16
II
ch2
6
a-CH3
-CH
H
ONB
1800,1740
17
II
ch2
7
a-CH3
-CH
PNB
1810,1745,
14
II
1350
CH2
8
b-CH3
-CH
PNB
1805,1745,
14
II
1350
ch2
9
a-CH3
-co
1
PNB
1800,1740
13
1
ch3
10
b-CH3
-co
1
PNB
1800,1740
13
1
ch3
11
a-CH3
-co
PNB
1805,1750,
21
1
1720,1630
OH
12
a-CH3
-co
PNB
1805,1755,
Bsp.
1
1630
6
SCH |
1
HNCH
coch3
13
a-CH3
1
COOH
PNB
Phosphoniumsalz (Trifluoracetate-additionssalz)
1810,1775,
Verf.
1750,1710,
21
1610,1520
Tabelle F
l ^
Ö^ "V
C0031
No.
A1
R'
B1
NMR: Ô™CI3 (Hz Wert = J Wert)
TR. vCHC13 AAN.. vmax
Bsp.
No.
1
a-H
H
PNB
mp. 172-174° C
1
25
652 404
Tabelle F (Fortsetzung)
No.
A'
R'
B'
NMR: Ò™" (Hz Wert = J Wert)
IR- vClia' vniax
Bsp. No.
2
b-H
H
PNB
(2,90d+3,05d)dd (3Hz) 2H, (3,53d+3,67d)dd(3Hz) IH, 4,5-5,3m 4H, 5,33d (2Hz) 2H, 6,60t (2Hz) IH, 7,53d+8,18d)q (8Hz) 4H
1360,1785, 1820
1
3
a-H
H
POM
1,17s 9H, 2,80-3,07m 2H, 3,60-3,87m IH, 4,03-4,80m 3H, 4,93-5,30m IH, 5,80s 2H, 6,47-6,67m IH
1750,1790, 1820
2
4
a-CH3
H
POM
1,22s 9H, 1,62s 3H, 3,00dt (2; 9Hz) 2H, 3,63d (3Hz) IH, (4,23d+4,65d) ABq (9Hz) 2H, 4,33dt (3; 9Hz) IH, 5,87bs 2H, 6,60t (2Hz) IH
1750,1790, 1810
3
5
b-CH3
H
POM
1,22s 9H, 1,68s 3H, 2,96dt (9; 2,5Hz) 2H, 3,57d (3Hz) IH, 4,1-4,5m IH, (4,19d+4,48d) ABq (9Hz) 2H, 5,86brs 2H, 6,57t (2,5Hz) IH
3
6
a-CH3
H
PNB
1,65s 3H, 3,00t (2,5Hz) 2H, 3,61d (3Hz) IH, (4,26d+4,69d) ABq (9Hz) 2H, 4,37dt (3; 9Hz) IH, (5,35d+5,42d) ABq (14Hz) 2H, 6,64t (2,5Hz) IH, (7,59d+8,23d)q (9Hz) 4H
1730,1788, 1820
4
7
b-CH3
H
PNB
1,70s 3H, 2,94dt (2; 9Hz) 2H, 3,58d (3Hz) IH, (4,22d+4,47d) ABq (9Hz) 2H, 4,32dt (3; 9Hz) IH, (5,23d+5,52d) ABq (14Hz) 2H, 6,62t (2Hz) IH, (7,60d+8,25d)q (9Hz) 4H
4
8
a-CH3
H
ONB
5
9
a-CH3
ch3
PNB
1,60s 3H, 2,17s 3H, 2,92d (8Hz) 2H, 3,47d (3Hz) IH, 4,13m IH, (4,20d+4,70d) ABq (9Hz) 2H, (5,22d+5,37d) ABq (14Hz) 2H, 7,63d+8,23d)q (9Hz) 4H
1775,1805
7
10
b-CH3
ch3
PNB
1,70s 3H, 2,17s 3H, 2,97d (8Hz) 2H, 3,60d (3Hz) IH, 4,03m IH, (4,26d+4,50d) ABq (9Hz) 2H, (5,23d+5,55d) ABq (14Hz) 2H, (7,60d+8,23d)q (9Hz) 4H
7
11
a-CH3
ch3
POM
1,23s 9H, 1,67s 3H, 2,17s 3H, 2,92d (10Hz) 2H, 3,47d (2Hz) IH, 4,10m IH, (4,20d+4,67d) ABq (9Hz) 2H, 5,90m 2H
1750,1800
9
12
a-CH3
-SO
1
ch3
PNB
1,67s 3H, 3,1-3,7m 2H, 3,90d (3,5Hz) IH, 4,2-4,6m IH, (4,27d+4,71d) ABq (8,5Hz) 2H, (5,26d+5,51d) ABq (13Hz) 2H, (7,60d+8,23d)q (8Hz) 4H
14
13 a-CH3 -SO PNB 1,63s 3H, 1,97s 3H, 2,6-3,9m7H,4,2-4,6m 1H, (4,22d+4,65d) ABq 1675,1745, 17 | (8,5Hz) 2H, (5,20d+5,53d) ABq (10Hz) 2H, 6,58m 1H, (7,53d+8,19d) 1790,1810
CH2 q (8,5Hz) 4H
CH, NH
I
CO
ch3
14 a-CH3 -S PNB l,66s3H,2,08s3H,3,18brd(9Hz)2H,3,55d(2,5Hz)lH,4,0-4,4mÌH, 1706,1785 , 6
| (4,21d+4,65d) ABq(9Hz)2H, (5,19d+5,50d) ABq(13Hz)2H, 5,83d 1805
CH (14Hz) IH, 4,93brd (14Hz) IH, (7,53d+8,19d)q (8,5Hz) 4H
CH
NH
I
CO
I
CH3
652 404
26
Tabelle F (Fortsetzung)
No. A1 R' B1 NMR: ô™3 (Hz Wert = J Wert) IR: v£tf 5 Bsp.
No.
15 a-CH3 -S POM 1,22s 9H, 1,63 s 3H, 1,98s 3H, 2,8-3,7m 6H, 4,1-4,5m IH, 1675,1790, 18
| (4,19d+4,63d) ABq (9Hz) 2H, (5,80d+5,97) ABq (5,5Hz) 2H, 6,45brt 1810
CH2 (5HZ) IH
CH,
I "
NH
I
CO
I
CKb
16 b-CH3 -S
CH,
I "
CH2 NH
I
CO
I
CH3
17 b-CH3 -S
CH CH
I
NH
I
CO
I
ch3
PNB 1,69s 3H, 1,97s 3H, 2,7-3,8m 6H, 3,67d (3Hz) IH, 4,0-4,5m IH, 3455,3975, 20
(4,21d+4,46d) ABq (9Hz) 2H, (5,18d+5,22d) ABq (14Hz) 2H, 6,40brt 1808,1785, (6Hz) IH, (7,60d+8,18d)q (9Hz) 4H 1705,1680
PNB 1,70s 3H, 2,03s 3H, 3,19brd (9Hz) 2H, 3,65d (3Hz) IH, 4,0-4,4m IH, 31
(4,22d+4,41d) ABq (8Hz) 2H, (5,18d+5,50d) ABq (14Hz) 2H, 5,86d (14Hz) IH, 7,13dd (14Hz; 10Hz) IH, (7,57d+8,13d)q (8Hz) 4H,
8,43brd (10Hz) IH. (CDC13+CD3CN)
Tabelle G
No.
A1
R1
B1
NMR: ô®c'3 (Hz Wert = J Wert)
TR- vCHC13
1XN.. Vmax
Bsp. No.
1
H
H
POM
1,23s 9H, 2,78-3,10m 2H, 4,33^t,62m2H, 4,70-5,28m IH, (5,85d+5,98d) ABq (5Hz) 2H, 6,32-6,65m 2H
1750,1790, 3400
21
2
H
H
PNB
(2,88d+3,05d)dd (3Hz) 2H, 4,4-5,3m 3H, 5,40d (3Hz) (2H, 6,3-6,7m 2H (7,68d+8,27d)q (8Hz) 4H
1360,1735, 1780, 3450
22
3
ch3
H
POM
1,23s 9H, l,85s3H, (2,83d+2,92d)dd(3Hz)2H,3,27brs IH, 4,40s 2H, 4,62brt (9Hz) IH, 5,90brs 2H, 6,58t (3Hz) IH
1615,1760, 2975, 3430
23 (1)
4
ch3
H
PNB
2,04s 3H, 2,27brs IH, (2,85d+3,00d)dd (2,5; 9Hz) 2H, 4,32s 2H, 5,04brt (9Hz) IH, (5,26d+5,55d) ABq (14Hz) 2H, 6,58t (2,5Hz) IH, (7,67d+8,28d)q (9Hz) 4H
23(1)
5
CH,
CH3
PNB
1,93s 3H, 2,03s 3H, 2,80d (8Hz) 2H, 4,20s 2H, 4,83m IH, (5,21d+5,54d) ABq (13.5Hz) 2H, (7,67d+8,20d)q (9Hz) 4H
25
27
652 404
Tabelle G (Fortsetzung)
No.
A'
R1
B1
NMR: Ó™3 (Hz Wert = J Wert)
IR- y0103 1 »um
Bsp.
No.
6
ch3
ch3
POM
1,23s 9H, 1,67s 3H, 2,06m 3H, 2,92d (10Hz) 2H, 4,25s 2H, 4,75m 1H,
24
5,93m 1H
7
ch3
o
PNB
2,03s 3H, 2,79s 3H, 3,2-3,6m 2H, 4,32brs 2H, 5,14brt (9Hz) 1H,
1600,1760,
26
TP
-s
(5,23d+5,53d) ABq (12Hz) 2H, (7,63d+8,22d)q (9Hz) 4H
3530
16 15
1
ch3
8
ch3
o
PNB
2,08s 3H, 2,83s 3H, 3,5-3,8m 2H, 5,30brt (9Hz) 1H, (5,39d+5,68d)
1600,1775,
16
|a -S
ABq (14Hz) 2H, (7,86d+8,18d)q (9Hz) 4H
3350
1
ch3
9
ch3
-s
PNB
2,01s 3H, 2,08s 3H, 3,lld (8,5Hz) 2H, 4,29s 2H, 4,89brt (8,5Hz) 1H,
1625,1705,
30
1
(5,19d+5,57d) ABq (14Hz) 2H, 5,86d (13,5Hz) 1H, 7,20dd (10,5;
1755, 3410
ch 1
13,5Hz) IH, 7,48brd (10,5Hz) IH, (7,67d+8,23d)q (9Hz) 4H
1
ch I
1
NH
I
1
CO
I
1
ch3
10
ch3
-s
PNB
1,95s 3H, 2,02s 3H, 2,6-3,6m 6H, 4,29s 2H, 5,01brt (9Hz) 1H,
3355,3300,
27
1
(5,18d+5,56d) ABq (14Hz) 2H, (7,67d+8,18d)q (9Hz) 4H,
2925,1750,
28
ch2
(CDC13+C5D5N)
1705,1695,
1
1655 (KBr)
ch2
NH
l
1
CO 1
1
ch3
11
ch3
-s
POM
1,23s 9H, 1,98s 6H, 2,6-3,7m 6H, 4,25brs2H, 4,92brt (8,5Hz) 1H,
1670,1710,
29
1
(5,83d+5,94d) ABq (5Hz) 2H, 6,4—6,7m 1H
1755
652 404
28
Tabelle G (Fortsetzung)
No. A' R1 Ii' NMR: ö',™'1 (Hz Wert = .1 Wert)
No.
13 CH3 -SCH Na l,98s3H,2,06s3H,3,10d(9Hz)2H,4,22s2H,4,8-5,0mlH,6,01d 33
| (14Hz) 1H, 7,13d (14Hz) 1H, (D20)
NHCH
COCH
Tabelle H
/K2OSi(CH3)3
No. A1
R1
B1
NMR: ô™c'3 (Hz Wert = J Wert)
tr. vCHCi3 -IJX. vmax
Bsp. No.
1 CH3
H
POM
0,17s 9H, 1,23s 9H, 1,98s 3H, (2,78d+2,93d)dd(3Hz)2H,4,20brs2H, 4,93bt (9Hz) IH, 5,87s 2H, 6,48t (3Hz) IH
23
(1)
2 CH3
H
PNB
0,18s 9H, 2,02s 3H, (2,80d+2,95d)dd (2,5Hz) 2H, 4,23s 2H, 5,00bt IH, (5,25d+5,54d) ABq (14Hz) 2H, 6,54t (2,5Hz) IH, (7,64d+8,25d)q (9Hz) 4H
23
(1)
3 CH3
-S
1
CH,
PNB
0,18s 9H, 1,80s 6H, 2,7-3,7m 6H, 4,23s 2H, 4,91brt (9Hz) IH, (5,21d+5,61d) ABq (14Hz) 2H, 6,0-6,4m IH, (7,71d+8,25d)9 4H
1675,1700 (sh), 1750
28
NH
I
CO
CH, -S POM 0,18s 9H, 1,23s 9H, 2,00brs3H, 4,21s 2H 29
I
CH,
I '
CH->
I "
NH
I
CO
I
CH3
29 652 404
Tabelle J
■OCH
D=C( I 1
OC—A X*
1
P¥'l
COOB
No. A1 R1 B1 X1 NMR: ôpcpDmcl3 (Hz Wert = J Wert) IR: v™3 Bsp.
No.
1 a-CH3 ß- ß- H l,61s3H,2,14s3H,3,40d(2,5Hz) IH, 3,6-4,Im 2H, (4,17d+4,64d) 13
-S PNB ABq (9Hz) 2H, 4,27d (7Hz) IH, 5,32s 2H, (7,55d+8,19d)q (8,5Hz)
I 4H
CH
•3
2 a-CH3 ß- ß- H 1,63s 3H, 2,17s 3H, 3,45d (2,5Hz) 1H, 3,6-4,lm2H, (4,20d+4,65d) 13
-S PNB ABq (8,5Hz) 2H, 4,54d (5,5Hz) IH, 5,30s 2H, (7,53d+7,90d)q
(8,5Hz) 4H
CH
a-CH3 a- a- H l,64s3H,2,17s3H,2,2~2,4m2H,3,33d(2,5Hz) lH,3,4-3,8mlH, 13
-S PNB 4,0-4,4mlH,(4,19d+4,64d)ABq(8Hz)2H,4,89d(7Hz)lH,5,31s
2H, (7,56d+8,24d)q (8,5Hz) 4H
ch
•3
a-CH3 ß- ß- a- 1,63s 3H, 2,4-2,9m 2H, 2,80s 3H, 3,58d (2,5Hz) 1H, 4,1—4,5m 1H, 14
-SO PNB Cl (4,23d+4,68d) ABq (9Hz)2H, 5,33s 2H, (7,55d+8,20d)q (8Hz) 4H
CH,
a-CH3 a- a- ß- l,63s3H,2,47dd(2;15Hz)lH,2,85s3H,3,14dd(9;15Hz)lH,3,82d 12
-SO PNB Cl (3Hz) IH, (4,16d+4,68d) ABq (9Hz) 2H, 4,36brd (9Hz) 1H, 5,15s 1H, 5,30s 2H, (7,59d+8,27d)q (9Hz) 4H
CH
•3
a-CH3 ß- ß- H 1,58s 3H, 1,96s 3H, (2,l-3,0m+3,2-3,6m) 6H,3,38d(2,5Hz) 1H, 1670,2960, 12
-S PNB 3,6-4,0m 2H, 4,26d (7,5Hz) 1H, (4,19d+4,65d) ABq (9Hz) 2H, 1805,1700, 15
| 5,32s 2H, 6,28brt (5Hz) IH, (7,62d+8,02d)q (8,5Hz) 4H 1740,3435
CH,
I "
ch,
I "
nh
I
CO
ch3
a-CH3 ß- a- H l,62s3H,l,98s3H,2,3-3,7m6H,3,48d(2Hz)lH,3,7-4,2m2H, 12
-S PNB (4,22d+4,66d) ABq (9Hz) 2H, 4,53d (5Hz) IH, 5,31s 2H, 6,37brt 19
| (6Hz) IH, (7,55d+8,22d)q (9Hz) 4H
652 404
30
Tabelle J (Fortsetzung)
No. A1 R1 B1 X' NMR: ô™p (Hz Wert = J Wert) IR: vSF3 Bsp.
No.
8 a-CH3 a- a- H l,58s3H,l,93s3H,(2,l-2,9m+3,2-3,8m)7H,3,38d(3Hz)lH, 12
-S PNB 3,9-4,4m IH, (4,20d+4,62d) ABq (9Hz) 2H, 4,53d (7Hz) IH, 5,30s
| 2H, 6,32brt (5Hz) IH, (7,56d+8,23d)q (9Hz) 4H
CH,
I "
CH2 NH CO
I
ch3
9 a-CH3 a- ß-
-SO PNB
1
CH2
ß- 1,62s 3H, 1,98s 3H, 3,82d (3Hz) 1H, (4,19d+4,67d) ABq (8,5Hz) Cl 2H, 5,17s IH, 5,28s 2H, 6,38m IH, (7,51d+8,17d)q (5,5Hz) 4H
1730,2960, 17 1800,1770, 3430,1660
1
CH2
1
NH
CO
CH3
10 a-CH3 g- i- H
-S POM I
1,23s 9H, 1,60s 3H, 2,00s 3H, (4,22+4,66d) ABq (9Hz) 2H, 5,83s 2H, 6,3-6,8m 1H
1670,1770, 11 1810
1
CH2
1
CH2
NH
I
1
CO 1
1
CH3
11 b-CH3 R^X1 PNB 1807,1765, 20
=OXO 1700
Tabelle K
JCK,
l o=trx i t
OC-A
0
^—V
V Rl
/"
COOB
No. A1 R1 B1 NMR: ôpcpDmcl3 (Hz Wert = J Wert) IR: v™cl3 Bsp.
No.
1 a-CH3 -S oc- 1,63s 3H, 1,98s 3H, 2,5-3,7m4H,3,41d(3Hz) 1H, (4,22d+4,69d) ABq 1675,1750sh, 19 | PNB (5.5Hz) 2H, 4,5-4,8m IH, 5,15m IH, 5,33s 2H, 6,13t (1,5Hz) 1H, 1780,1810
CH, (,31brr (6Hz) IH, (7,58d+8,22d)q (9Hz) 1H
ch,
I "
nh co
I
ch3
31
652 404
Tabelle K (Fortsetzung)
a-CH3 -S a- l,23s9H,l,63s3H,2,00s3H,2,5-3,6m5H,(4,19d-4,64d)ABq(8,5Hz) 1670,1780, 18 | POM 2H, 4,4-4,5m IH, 5,1m IH, 5,81brs 2H, 6,06brs IH, 6,1-6,6m IH 1810 CH,
I *
CH-,
I "
NH
I
CO
I
CH3
Tabelle L
ch2OH
aJ/CVÎ\
COOB
No. A1 R1 B1 NMR: S™cl3 (Hz Wert = J Wert) IR: v™c'3 Bsp.
No.
1 a-CH3 -S POM 1,22s 9H, 1,98s 6H, 2,4-3,9m 4H, 4,25brs 2H, 5,0-5,3m2H, 1670,1755 29
| (5,74d+5,88d) ABq (5,5Hz) 2H, 6,18brs IH, 6,2-6,6m IH
CH2
CH2
NH
I
CO
I
ch3
No.
A1
R1
UV: nra
Bsp. No.
1
a-CH3
ch3
265 nm
9
2
b-CH3
CH,
265 nm
10
3
b-CH3
-SCH
1
NHCH COCH,
NMR: ôd2° 1,63s 3H, 2,03s 3H, 3,13d (9Hz) 2H, 3,82d (2Hz) IH, 4,0-4,4m IH, 4,47brd 2H, 6,00d (14Hz) IH, 7,15d (14Hz) IH
32
M

Claims (11)

  1. 652 404
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Carbapenem- oder Carbapenam-Verbindungennach einer der Formeln
    Q - o - CHX I
    Q - 0 - CW A
    worin A, COB, R, X und + + + die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, sowie das entsprechende O-trialkylsilylierte Derivat.
  2. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5 2 der Formel
    .»0-ÇHX
    10
    COB
    COB
    III
    Q - O - CHX I
    Q - O - CVA
    III'
    COB
    15 worin A, COB, R, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel
    ° ^O-OvA
    COB
    COB
    20
    25
    Pr
    CH2COR
    " IV v worin R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl-thio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Alkylsulfinyl, Ami-noalkylsulfmyl, Acylaminoalkylsulfinyl, Arylthio, Arylsulfinyl, heterocyclisches Thio oder heterocyclisches Sulfinyl bedeutet; W Wasserstoff oder Halogen ist, oder R und W zusammen einen Oxo- oder Ketalrest bedeuten und COB Carboxy oder geschütztes Carboxy bedeutet, Q Wasserstoff oder eine Hydroxyschutz-gruppe darstellt, A undX Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl darstellen, die Wellenlinie für die R- und S-Konfiguration steht und +++ eine E- oder Z-Bindung darstellt und pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formeln
    30
    worin A, COB, R, X und die Wellenlinie die obengenannte Bedeutung haben und Ar Aryl darstellt, durch Erhitzen einer Cyclisierungsreaktion unterwirft.
  4. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2 der Formel _ nZTV
    o=c^r"r
    ^O-CHX °-C-*0-fc~A
    ^°-ÇHX
    oder
    35
    40 COB
    worin A, COB, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    COB
    COB
    worin A, X, R, COB und die Wellenlinie die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  5. 3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    45
    50
    „ ^O-CHX vO-C~J
    J -*0-C~-A
    worin A, COB, R, X, W und die Wellenlinie die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  6. 4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    HOCHX
    A
    Ax \ r"""\
    COB
    worin A, COB, X und die Wellenlinie die obengenannte Bedeutung haben und R1 eine abspaltbare Gruppe ist, einer Substitutionsreaktion mit der Verbindung RX unterworfen wird, worin X Halogen oder Acyl darstellt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4 der Formel
    HO(jìHX C,
    A*' ^3
    60
    65
    J-Lr*
    COB
    0^
    COB
    652 404
    worin A, COB, R, X und + + + + die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
    O-C/O-pHX
    sO-C^ A
  8. 10. Verbindung der Formel ^O-CHX
    0=C
    \)-C ~ A
    oder rf
    10
  9. N.
    ch2 COCCOB
    /
    .N-H
    COB
    worin A, COB, R, W, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und W in 3-Stellung und H in 2-Stel-lung, wenn zusammengenommen, eine weitere C-C-Bindung darstellen können, mit einer starken Base behandelt wird.
  10. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3 der Formel worin A, COB, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Mittel zur Durchführung 15 des Verfahrens nach Anspruch 8.
    _ ✓O-ÇHX ^O-C^A
    COB
    worin A, COB, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    ^O-ÇHX
    °< T
    >0-C<v/ A
    /
    f
    .N-H
  11. N.
    CH2COCCOB
    durch Erhitzen einer Cyclisierungsreaktion unterwirft. 9. Verbindungen der Formel
    0=
    >0-CHX S>-Ï~A
    CHjCOR
    worin A, COB, R, X und die Wellenlinie die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ar die Bedeutung Aryl hat, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 5.
CH2538/82A 1981-04-24 1982-04-26 Carbapenem- und carbapenam-verbindungen. CH652404A5 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU185081B (en) * 1981-12-30 1984-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing azetidinone-acetic acid derivatives
HU184495B (en) * 1981-12-30 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new azetidinone-acetic acids
HU185493B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives
HU184496B (en) * 1981-12-30 1984-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azetidinon-acetic acid derivatives
HU185491B (en) * 1981-12-30 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives
JPS58164591A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Kowa Co 新規なβ―ラクタム系化合物
JPS6028981A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Shionogi & Co Ltd ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体
EP0171064B1 (de) * 1984-08-06 1995-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPWO2004089954A1 (ja) * 2003-04-08 2006-07-06 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
JP4656312B2 (ja) * 2005-09-13 2011-03-23 信越化学工業株式会社 環状カーボネート変性有機ケイ素化合物を含有する非水電解液並びに二次電池及びキャパシタ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347368A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
JPS55136282A (en) * 1979-04-06 1980-10-23 Shionogi & Co Ltd Novel antibiotic pa-31088-4
JPS5683489A (en) * 1979-12-12 1981-07-08 Shionogi & Co Ltd New antibiotic pa-39504-x1 and it preparation
US4309346A (en) * 1980-03-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
JPS5740485A (en) * 1980-08-25 1982-03-06 Shionogi & Co Ltd Novel antibiotic pa-39504-x3 and its preparation

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US4464299A (en) 1984-08-07
FR2504533B1 (fr) 1985-07-05
FR2504533A1 (fr) 1982-10-29
JPH0323550B2 (de) 1991-03-29
DE3215103A1 (de) 1982-11-11
JPS57176982A (en) 1982-10-30
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