CH652597A5

CH652597A5 - Pharmazeutische komposition, enthaltend 1-(2-3'-carboxypropionyloxyaethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.

Info

Publication number: CH652597A5
Application number: CH7680/81A
Authority: CH
Inventors: Jose Juan Morales Roman; Jose Antonio Martinez Venegas
Original assignee: Silanes Lab
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1981-12-01
Publication date: 1985-11-29
Also published as: LU83802A1; MX6789E; IT8112688A0; JPS57188518A; CA1184120A; PT74056A; IT1145989B; FR2494993A1; NL8105449A; PT74056B; GB2089208A; DE3147959A1; BE891284A

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Komposition gemäss dem Patentanspruch 1 und eine Komposition, wirksam als Prophylaktikum in der Chirurgie gemäss dem Patentanspruch 10.

Die Derivate des Imidazols l-(2,3'-Carboxypropionyl-oxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol haben die Formel

H /-CH3 1

N02'^N '

1

CH,- CH,-0-C- CH--CH,- C—0 —H

2 2 <s 2 2a

Die Salze mit pharmazeutisch akzeptablen, (anorganischen oder organischen) Basen oder Säuren können gebildet sein aus Alkalimetall, alkalischer Erde, Ammoniak, aliphatischer Aminosäure, d.h. Mono- oder Diäthanolamin und der zyklischen Aminsalze.

Die erfindungsgemässen Kompositionen sind geeignet, um Infektionen zu behandeln, die durch anaerobische Bakterien verursacht sind, z.B. durch Peptostreptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Furobacterium, Clostridium perfringens und andere Arten von Clostridium.

Die Salze der Verbindung I haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie wasserlöslich sind, was ihre parenterale Verabreichung ermöglicht.

Die Komposition hat vorzugsweise die Form dosierter Einheiten.

l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol oder dessen Salze können in Kombination mit Arz-5 neimittelträgern oder Überzügen verwendet werden, die in pharmazeutischen Produkten üblich sind.

Die Kompositionen vorliegender Erfindung können in parenteral, rektal oder topisch verabreichbarer Form vorliegen.

io Die Kompositionen für orale Verabreichung umfassen Tabletten, mit Zucker überzogene Pillen, dispersionsfähige Pulver oder Körnchen. In diesen festen Mischungen kann die aktive Verbindung zusammen mit wenigstens einem inerten Zusatz-, Streck- oder Verdünnungsmittel verarbeitet i5 werden, z. B. mit Kalziumkarbonat, Kartoffelstärke, Algin-säure, mikrokristalliner Zellulose, Methylzellulose, Laktose oder Saccharose. Die Mischungen können auch andere zusätzliche Substanzen als inerte Zusatz-, Streck- oder Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Schmiermittel wie Ma-20 gnesiumstearat, Stearinsäure, Talk. Die flüssigen Mischungen für orale Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und pharmazeutisch akzeptable Sirupe und Elixiere, die auch inerte Zusatz-, Streck- oder Verdünnungsmittel enthalten. Diese Mischungen können auch Zu-25 sätze wie Anfeuchter und süssmachende, würzende und aromatische Suspensoren und Präservierungsmittel enthalten. Die Kompositionen können auch für orale Verabreichung in Form von Kapseln mit absorbierbarem Material, wie Gelatine, das die aktive Substanz mit oder ohne Zusatz-, Streck-30 oder Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgern gebunden sein.

Für parenterale Verabreichung können die Stoffe in wässrigen oder nichtwässrigen sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden. Einige Beispiele 35 nichtwässriger Lösungs- oder Suspensionsmittel sind: Propy-lenglykol, Polyäthylenglykol, Dioxilane, Pflanzenöle wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Diese Mischungen können auch Zusätze, wie präservierende, anfeuchtende, emulgierende und dispergierende Mittel ent-40 halten. Sie können auch sterilisiert sein, beispielsweise mittels Filtration durch Bakterien zurückhaltende Filter, durch Einarbeiten sterilisierender Mittel in die Mischung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form fester steriler Mischungen hergestellt sein, die in sterilem 45 Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Mittel unmittelbar vor Gebrauch aufgelöst werden können.

Zur topischen Verabreichung kann die aktive Substanz in einem geeigneten Vehiculum inkorporiert sein, beispielsweise in einer Creme oder Salbe, einem Pessar, einem Ovu-50 lum oder einer Tablette zum Einführen in die Vagina. Der Prozentsatz der Wirkstoffe in den Mischungen kann derart variieren, dass die Proportion für eine angemessene Dosierung geeignet ist, mit der die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen ist.

55 Die Komposition kann zur gleichzeitigen Verabreichung in mehreren verschiedenen Formen verarbeitet sein. In der Humantherapie müssen die Mischungen im allgemeinen so verabreicht und die pharmazeutischen Kompositionen so formuliert sein, dass im Falle oraler und topischer Verabrei-60 chung 0,250 bis 3,0 Gramm Wirksubstanz täglich verabreicht wird, im Falle parenteraler Verabreichung 0,150 bis 1,5 Gramm täglich und rektal 0,125 bis 2,0 Gramm täglich.

So können die in den folgenden Beispielen I bis III und VIII beschriebenen Lösungen intravenös an Erwachsene 65 (500 mg alle 8 Stunden) und 5 ml/min. und an Kinder unter 12 Jahren (7,5 mg pro kg - 100 ml Lösung) alle 8 Stunden mit 5 ml/min. verabreicht werden.

Die oral verabreichbaren Dosen, die in den folgenden

3

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Beispielen IV bis VI und IX beschrieben sind, können dreimal täglich für 7 Tage oder mehr verabreicht (500 mg) werden.

Die rektal zu verabreichende Komposition des Beispiels VII kann Erwachsenen ein- bis dreimal täglich während 3 Tagen und nach dem vierten Tag ein Suppositorium alle 10 Stunden während 4 Tagen verabreicht werden. Kindern unter 12 Jahren kann eine Dosis von 500 mg dreimal täglich während 3 Tagen und nach dem vierten Tag ein Suppositorium alle 12 Stunden während 4 Tagen verabreicht werden.

Die Kompositionen können auch als prophylaktische Mittel sowohl in der Chirurgie als auch bei Leber- und Nierenabszessen und bei Gangrän verwendet werden.

Die genannten Dosierungsbereiche sind optimal und Veränderungen derselben sind innerhalb des Spielraums der Erfindung in bestimmten Fällen zulässig.

Die Erfindung wird anhand folgender, nicht begrenzender Beispiele dargelegt:

Beispiel I

Zur Herstellung einer 35,0%igen wässerigen Lösung von l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimid-azol (I) werden 35,0 Gramm der Verbindung in einer Mischung aus Diäthanolamin (13,56 Gramm) und Wasser (50 cm3) aufgelöst und mit Wasser auf ein Volumen von 100 cm3 gebracht.

Der pH der erhaltenen Lösung ist ungefähr 6.

Beispiel II

Zur Herstellung einer 35,0%igen wässerigen Lösung des Magnesiumsalzes von (I) werden 35,0 Gramm von (I) mit basischem Magnesiumkarbonat (5,9 Gramm) zur Reaktion gebracht, mit Wasser (70 cm3) gemischt, gerührt und auf ca. 50 °C erhitzt. Wenn die Gasabgabe aufgehört hat, wird die Mischung mit Wasser auf ein Volumen von 100 cm3 gebracht und filtriert. Die erhaltene Lösung hat einen pH von ca. 5,7.

Beispiel III

Zur Herstellung einer 25,0%igen wässrigen Lösung des Natriumsalzes von (I) werden 35,0 Gramm von (I) mit Natriumbikarbonat (10,76 Gramm) zur Reaktion gebracht, mit Wasser (40 cm3) gemischt, gerührt und auf ca. 50 °C erhitzt. Wenn die Gasabgabe aufgehört hat, wird die Mischung mit Wasser auf ein Volumen von 100 cm3 gebracht und filtriert.

Die erhaltene Lösung hat einen pH von ca. 6,5.

Beispiel IV

Tabletten für orale Verabreichung, hergestellt nach der üblichen Technik, haben die folgende Zusammensetzung:

- ~ r Sr —J -~(

2-methyl-5-nitroimidazol 0,250 g

Stärke 0,190 g

Aerosil 200 0,050 g

Magnesiumstearat 0,025 g

Beispiel V

Tabletten für orale Verabreichung, hergestellt nach der üblichen Technik, haben die folgende Zusammensetzung: l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-

2-methyl-5-nitroimidazol 0,500 g

Plasdone 0,025 g

Avicel pH 102 0,130 g

Talk ~ 0,014 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Colorant 0,014 g

Beispiel VI

Vaginaltabletten, hergestellt nach der üblichen Technik, haben die folgende Zusammensetzung:

1-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-

2-methyl-5-nitroimidazol 0,500 g

Maisstärke 0,683 g

Alginsäure 0,050 g

Aerosil 200 0,060 g

Magnesiumstearat 0,0010 g

Beispiel VII

Vaginalovula oder Suppositorien, hergestellt nach der üblichen Technik, haben die folgende Zusammensetzung: l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-

2-methyl-5-nitroimidazol 20,83 g

Natriumhydroxid-Lösung 0,1 N 72,00 cc

Manitol 30,00 g

Timerosal 0,00025 g destilliertes Wasser s.q. 100,00 cc

Die Lösung wird mittels eines 0,22 sterilen Membranfilters sterilisiert und in Ampullenflaschen gebracht, um von 5 cm3 in 3,0 cm3 Portionen lyophilisiert zu werden. Das Produkt kann zum Gebrauch mit 3 cm3 sterilen Wassers zur Injektion wieder eingesetzt werden.

Beispiel VIII Eine Lösung zur Injektion:

8 g feinstgemahlenes l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-Pulver wird aseptisch in eine Ampullenflasche gebracht. Dann wird das Produkt bei 100 °C während einer Stunde sterilisiert. Inzwischen wird eine Lösung folgender Zusammensetzung zubereitet: Natriumacetataminosäure oder 2-Aminoäthanol 20 g destilliertes Wasser s.q. 100 cc

Die so erhaltene Lösung wird mittels Filtration durch eine 0,22 Membran sterilisiert. 20 cm3 dieser Lösung werden genommen und der Inhalt der Ampullenflasche wird aufgelöst. Die erhaltene Lösung sollte nicht später als zwei Stunden nach ihrer Zubereitung verwendet werden.

Beispiel IX

Suspension für orale Verabreichung: l-(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-

2-methyl-5-nitroimidazol 1,5 g

Zucker 18,0g

Natrium-Nipagin 0,108 g

Natrium-Nipasol 0,012 g

Natriumsaccharin 0,03 g

Zweibasisches Natriumphosphat 0,1983 g

Einbasisches Natriumphosphat 0,1017 g

Carboxymethylcellulose 0,18 g

Manitol 3,87 g

Total 24 g

Die erhaltene Mischung wird im Gebrauchszeitpunkt mit Wasser auf ein Volumen von 60 ml rekonstituiert. Diese Suspension sollte innerhalb von höchstens sieben Tagen verwendet und der Rest soll weggeworfen werden.

Beispiel X Salbe für topische Verabreichung: 1 -(2,3'-Carboxypropionyloxyäthyl)-

2-methyl-5-nitroimidazol 0,750 g

Cetylalkohol 10,5g

Stearinalkohol 9,3 g flüssiges Vaselin 25,5 g

Glyzerin 15 g festes Vaselin 33,9 g

Nipagin 0,36 g

Nipasol 0,09 g

Span 60 2,3 g

Tween 60 2,3 g

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

Claims

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1. Pharmazeutische Komposition wirksam gegen durch anaerobische Mikroorganismen verursachte Krankheiten, insbesondere gegen Infektionen verursacht durch Pepto-streptococcus, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninoge-nicus, Furobacterium, Clostridium perfringens und Clostridium Sp., enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Stoffes aus der Gruppe l-(2,3'-Carboxypropionyloxy-äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen oder Säuren, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

2. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Basen der Salze von Ammoniak, Alkalimetallen oder Erdalkalien abstammen.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Komposition nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren der Salze aliphatische Aminosäuren sind.

4. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in Form von Dosiseinheiten.

5. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in parenteral verabreichbarer Form.

6. Komposition nach einem der Ansprüche I bis 4, in oral verabreichbarer Form.

7. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in topisch verabreichbarer Form.

8. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in rektal verabreichbarer Form.

9. Komposition nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in vaginal verabreichbarer Form.

10. Komposition wirksam als Prophylaktikum in der Chirurgie gegen anaerobisch-bakterielle Infektionen, enthaltend einen Wirkstoff aus der Gruppe l-(2,3'-Carboxypropio-nyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Basen oder Säuren.