CH652715A5 - Composition pharmaceutique topique contenant des thiazoles. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques topiques contenant des thiazoles ayant une activité pharmaceutique, certains de ces thiazoles, et des procédés pour les préparer.
Le brevet anglais N° 1145884 de la titulaire a pour objet des composés de formule générale (A):
( =]~h2 (A)
S . N
X
H
de même que leurs sels d'addition d'acides, dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent des radicaux aryle substitués (qui peuvent être des radicaux hétéroaryle) et R3 représente un radical d'acide carboxylique aliphatique inférieur comptant 2 à 6 atomes de carbone ou un sel, ester, amide, nitrile ou acide hydroxamique qui en dérive, ce radical R3 étant fixé au cycle de thiazole par un atome de carbone de la chaîne aliphatique.
Suivant le brevet anglais N° 1145884, les composés de formule (A) ont une activité pharmacologique et, en particulier, antiinflammatoire. Des exemples de radicaux R1 et R2 sont des radicaux phényle non substitués et phényle substitués par des atomes d'halogènes et radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino, amino substitués, mercapto, alkylthio, alkylsulfonyle et trihalogéno-méthyle.
L'activité anti-inflammatoire de composés spécifiques de formule (A) contre l'œdème induit par la carrageenine à la patte arrière du rat a fait l'objet d'une étude détaillée par Brown et al. dans «Journal of Médicinal Chemistry», 1974, vol. 17, N° 11, pp. 1177-1181. Les relations entre la structure et l'activité ont révélé que l'activité antiinflammatoire est optimale lorsque R2 représente un radical 4-chlo-rophényle. Toutefois, il est apparu que le radical R1 préféré est le radical phényle et que la substitution en position 4 sur ce radical fait baisser l'activité anti-inflammatoire. Par conséquent, un radical 4-méthoxy et un radical 4-carboxyle font baisser tous deux sensiblement l'activité lorsque R2 représente un radical 4-chlorophényle.
La titulaire a trouvé maintenant avec surprise une série d'acides thiazol-5-acétiques non mentionnés spécifiquement par la formule (A) où R1 représente un radical phényle substitué en position 4, qui ont une activité anti-inflammatoire marquée en administration topique. De plus, ces acides thiazol-5-acétiques sont peu toxiques.
L'invention a donc pour objet une composition semi-solide ou en aérosol pour administration topique, comprenant un composé de formule (I):
3
652 715
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, par 15 exemple un radical alcanoyle comptant 2 à 7 atomes de carbone et de préférence 2 à 5 atomes de carbone, et un excipient topique pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de radicaux R sont les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle et isovalé-ryle. 20
Les composés de formule (I) forment des sels, par exemple des sels d'addition d'acides avec des acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, de même que des sels de métaux alcalins (par exemple de sodium ou de potassium) ou des métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium). Ces sels peuvent être préparés de manière connue.
L'activité anti-inflammatoire des composés de formule (I) a pu être mise en évidence par l'épreuve suivante fondée sur des travaux de Tonelli et al., «Endocrinology», 77, 625 (1965).
On utilise par groupes de dix des femelles de rats de race Spra-gue-Dawley d'un poids de 60 à 70 g. On induit l'œdème à l'oreille par onction avec un mélange irritant de chaque côté de l'oreille. Ce mélange contient 1% d'huile de croton, 20% de pyridine, 5% d'eau et 74% d'éther diéthylique, avec ou sans composé à examiner, et est appliqué une seule fois et uniquement à l'oreille droite. On sacrifie les animaux 6 h plus tard et on découpe au moyen d'un perce-bouchon un morceau d'un diamètre de 9 mm dans chaque oreille, puis on pèse les morceaux. On apprécie l'activité anti-inflammatoire du composé examiné en exprimant, en pour-cent, la différence d'augmentation moyenne de poids entre les oreilles dans les groupes témoins et les groupes d'épreuve.
% d'inhibition =
1nn Augmentation moyenne du poids chez les groupes d'épreuve — Augmentation moyenne de poids chez les groupes témoins X Augmentation moyenne de poids chez les groupes témoins
Les résultats relevés pour des composés représentatifs de formule (I) sont rassemblés au tableau suivant, en comparaison des résultats relevés dans trois épreuves effectuées avec le composé préféré mentionné par Brown et al. dans «J. Med. Chem.» (loc. cit.), à savoir l'acide 4-(p-chlorophényl)-2-phénylthiazole-5-acétique (B).
Composé de formule1
Dose
Inhibition (%)
R = H
50 Hg 500 Hg 2,5 mg 5 mg
16 33 86 92
R = COCH3
50 Hg 500 Hg 2,5 mg 5 mg
-14 41 85 100
R = COC4H9
50 Hg 500 Hg 2,5 mg 5 mh
41 54 71 87
Gl
Ö
\ ( ,CHoC00H
1 1
50 Hg 500 Hg 2,5 mg 5 mg
-30, 15, -7 10, 35, 52 93, 79, 89 92, 93, 93
' 1
N S , . "«y (B)
C6^
30
35
Dose (mg/mk)
Mortalité (heures après administration)
Formule (I) (R=H)
Formule (B)
24 h
7 d
24 h
7 d
450
0
0
2
3
675
1
1
3
6
1012,5
1
1
3
6
1518,5
1
1
2
4
2278,1
0
0
3
3
3417,2
0
0
5
6
Ces résultats montrent que l'acide 4-(p-chlorophényl)-2-(p-40 hydroxyphényl)thiazole-5-acétique est beaucoup moins toxique que le composé 2-phénylé analogue correspondant [formule (B)].
L'invention a aussi pour objet des composés de formule (la): Cl
(la)
ch2c00h
Tous ces composés manifestent une activité anti-inflammatoire à peu près du même ordre de grandeur.
On détermine la toxicité de composés de formule (I) en administrant le composé sous examen par voie orale à des groupes de trois souris mâles et trois souris femelles TFW non privées de nourriture en une série de doses échelonnées. Les résultats relevés avec le composé de formule (I) (R = H) et le composé préféré de formule (B) cité dans «J. Med. Chem.» (loc. cit.) sont rassemblés au tableau suivant.
ou un de ses sels, formule dans laquelle R° est un radical acyle, et des procédés pour préparer ces composés. De tels procédés sont décrits en eux-mêmes (avec d'autres composés) dans les brevets anglais Nos 1145884 et 1262292. L'invention a donc aussi pour objet 60 un procédé de préparation d'un composé de formule (la) ou d'un de ses sels d'addition d'acides, dans lequel:
a) on fait réagir une a-halogénocétone de formule (II) :
p-chlorophényl - CO - CHCH2 - COOH (II)
65
hai où hai représente un atome d'halogène, avec un thioamide de formule générale (III):
652 715
4
cskh„
(III)
où R6 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, ou bien b) on déshydrate un composé de formule (IV):
Cl ch2cooh
(IV)
où R6 a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, pour obtenir un composé correspondant de formule (la), ou bien c) on acyle un composé de formule (I) où R6 représente un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule (la) où R6 représente un radical acyle.
Un composé de formule (la) obtenu peut être transformé en un sel, ou vice versa.
On peut préparer les composés de formule (I) où R est de l'hydrogène par des procédés analogues aux procédés a et b ci-dessus, et également par désalkylation d'un composé de formule (V) :
Cl
(V)
ch2c00h où R4 représente un radical alkyle ou aralkyle.
Les modes opératoires permettant d'exécuter les procédés a et b ci-dessus sont décrits en détail dans les brevets anglais N°s 1145884 et 1262292 de la titulaire.
L'acylation d'un composé de formule (I) où R représente un atome d'hydrogène peut être effectuée suivant les techniques habituelles à l'aide d'un agent d'acylation comprenant un radical acyle R, par exemple un anhydride ou un halogénure d'acyle tel que le chlorure.
Des techniques pour exécuter la désalkylation d'un composé (V) sont classiques, par exemple la réaction des éthers avec le bromure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène ou le tribromure de bore. De préférence, R4 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et le plus avantageusement le radical méthyle.
Par composition pharmaceutique semi-solide, il convient d'entendre un onguent, une crème, une pommade, une pâte, une gelée ou une autre composition pharmaceutique ou cosmétique de consistance sensiblement semblable se prêtant à une applicaiton sur la peau. Des exemples de compositions semi-solides sont donnés au chapitre 17 de (The Theory and Practice of Industriai Pharmacy», Lachman, Lieberman et Kanig chez Lea et Febiger, 1970, et au chapitre 67 de «Remington's Pharmaceutical Sciences», 15e éd., 1975, chez Mack Publishing Company.
De préférence, les compositions topiques de l'invention contiennent environ 0,1 à 20% en poids de constituant actif. Les compositions peuvent, par exemple, contenir environ 0,5 (de préférence environ 1) à environ 10% en poids du constituant actif.
5 L'excipient utilisé dans les compositions topiques de l'invention peut être tout excipient convenant pour la préparation de compositions topiques semi-solides ou de compositions topiques en aérosol. Des exemples d'excipients appropriés pour les compositions semi-solides sont donnés dans Lachman, Lieberman et Kanig (loc. cit.) et io au chapitre 67 de «Remington's Pharmaceutical Sciences» (loc. cit.). L'excipient"pour les compositions semi-solides peut être, par exemple, une base d'émulsion du type huile-dans-eau (par exemple une émulsion de paraffines molle et liquide dans de l'eau). En variante, l'excipient peut être une base absorbante (par exemple un mé-15 lange de lanoline et de paraffine molle). Une troisième classe i'exci-pients appropriés comprend les bases miscibles à l'eau (par exemple un mélange de polyéthylèneglycols de haut et de bas poids moléculaires).
Lorsque la composition est présentée en aérosol pour l'adminis-20 tration topique, elle peut comprendre le constituant actif et un gaz aisément liquéfiable. Des exemples de tels gaz liquéfiables sont les hydrocarbures halogénés et hydrocarbures inférieurs liquéfiés qui sont tous deux des propulseurs connus pour les aérosols. (Par hydrocarbure inférieur, il convient d'entendre un hydrocarbure con-25 tenant jusqu'à 6 atomes de carbone.)
En plus du constituant actif et de l'excipient, les compositions de l'invention peuvent comprendre d'autres constituants, comme des antioxydants, des tampons, des émulsionnants, des parfums, des agents de conservation et des solvants qui confèrent au produit des 30 propriétés intéressantes pour une composition à usage topique. En particulier, les tampons peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition dans l'intervalle, par exemple, de 4 à 5,5 (par exemple à 4,8) afin de maintenir le constituant actif sous la forme de l'acide libre. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres constituants 35 actifs.
Exemple 1:
Acide 4-(4-chlorophênyl)-2-(4-hydroxyphényl)thiazole-5-acêtique
40 On chauffe au reflux de l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-méthoxy-phényl)thiazole-5-acétique (1,26 g, 3,5 mmol) dans un mélange d'acide acétique glacial (10 cm3) et d'acide bromhydrique à 48% (20 cm3) pendant 4 h. Par refroidissement, le bromhydrate du composé recherché cristallise (1,03 g). On recueille les cristaux, on les « lave à l'eau et à l'éther et on les sèche. Point de fusion: 239-241° (décomposition).
Analyse pour C17H12C1N03S • HBr r 47 s h?i m i •? brome ionique 18,7%
50
/iiiLiiyòtz j -j n j *■-' 3 ^ * •tJ-D-i
Calculé: C47,8 H 3,1 N 3,3 Trouvé: C47,7 H 3,1 N2,4%
Exemple 2:
Acide 4-(4-chlorophënyl)-2-(4-hydroxyphènyl)thiazole-5-acétique
On chauffe à 80° de l'acide 3-bromo-3-(4-chlorobenzoyl)-propionique (27 g) et du 4-hydroxythiobenzamide (14,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml). On maintient les réactifs à cette température pendant 1 h, on les refroidit et on les verse sur de la glace. On recueille par filtration la gomme solidifiée résultante et on la lave à l'eau pour obtenir 31,6 g d'une poudre ayant un point de fusion de 184-194° (décomposition). On recristallise la poudre dans l'isopro-panol aqueux pour obtenir 25,4 g du composé recherché, sous la forme de l'hémihydrate ayant un point de fusion de 192-194° (décomposition).
Analyse pour C17H,2C1N03S • V2H2O:
Calculé: C 57,55 H 3,7 N 3,9%
Trouvé: C 57,7 H 3,5
N 3,6%
5
652 715
Exemple 3:
Acide 2-(4-acëtoxyphênyl)-4-(4-chlorophényl)-thiazole-5-5-acétique
On dissout de l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)-thiazole-5-acétique (7,0 g, 16 mmol) dans de l'hydroxyde de sodium 5 0,1N (193 ml, 372 mmol) et on refroidit la solution à 0°. On ajoute de l'anhydride acétique (1,5 ml, 16 mmol) et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué à la solution et on recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave avec un peu d'eau, qu'on sèche et qu'on 10 recristallise dans la méthyléthylcétone pour obtenir le composé recherché, sous la forme d'un soldide incolore (2,4 g) ayant un point de fusion de 177-180°.
Analyse pour ClgH,4ClN04S
Calculé: C 58,84 H 3,64 N3,61% 15
Trouvé: C 58,94 H 3,87 N3,43%
Exemple 4:
Acide 4-(4-chlorophènyl)-2-(4-valéryloxyphënyl)thiazole-5-acêtique
20
On dissout de l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)-thiazole-5-acétique (3,81 g, 11 mmol) dans de l'hydroxyde de sodium 0,2N (55ml, 27 mmol) et on refroidit la solution à 0°. On ajoute de l'anhydride valérique (2,0 g, 11 mmol) et on agite le ballon de réaction vivement pendant 4 min. On ajoute de l'acide chlorhydrique di- 25 lué et on extrait la gomme résultante dans du chloroforme. On lave la solution chloroformique avec de l'eau, on la sépare, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on en isole un solide blanc. On agite le solide avec de l'eau à environ 50° C pendant 15 min, on le sépare par filtration et on le sèche pour obtenir le composé recherché, sous 30 la forme d'un solide incolore (3,68 g) ayant un point de fusion de 197-199°.
Analyse pour C22H20ClNO4S Calculé: C 61,46 H 4,69 N 3,26%
Trouvé: C 61,16 H 4,61 N3,ll%
Exemple 5:
Acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)thiazole-5-acétique
Suivant un procédé analogue à celui de l'exemple 2, on fait réagir le 3-bromo-3-(chlorobenzoyl)propionate de méthyle et le 4-hydroxythiobenzamide pour obtenir le 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)thiazole-5-acétate de méthyle. On hydrolyse le composé au moyen d'hydroxyde de sodium 2N pour obtenir le composé recherché.
Exemple 6:
Acide 4-( 4-chlorophényl) -2- ( 4-hydroxyphényl) thiazole-5-acétique
On hydrolyse l'acide 2-(4-acétoxyphényl)-4-(4-chlorophényl)-thiazole-5-acétique (préparé comme dans l'exemple 3) au moyen d'hydroxyde de sodium 2N pour obtenir le composé recherché.
Exemple 7 :
Acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxyphényl)thiazole-S-acétique
On agite de l'acide 3-bromo-3-(4-chlorobenzoyl)propionique et une quantité équimolaire de 4-hydroxythiobenzamide dans de l'alcool isopropylique comme solvant contenant du carbonate de sodium pour obtenir l'acide 4-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphényl)-2-thiazole-5-acétique. On déshydrate le composé par chauffage pour obtenir le composé recherché.
r
Claims (9)
1. Composition pharmaceutique semi-solide ou en aérosol pour administration topique, comprenant un composé de formule (I):
Cl
(I)
CH2C00H
CSNH„
(IV)
CH2C00H
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical acyle, en association avec un excipient topique pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-hydroxy-phényl)thiazol-5-acétique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2
REVENDICATIONS
3. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 2-(4-acétoxyphényl)-4-(4-chloro-phényl)thiazol-5-acétique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le composé de formule (I) est l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-valéryloxy-phényl)thiazol-5-acétique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé de formule (la) :
Cl
"J] ^CH2C00H (la)
où R6 a la signification donnée à la revendication 5 et, si désiré, on transforme le produit en un de ses sels.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule (I) selon la revendication 1, où R est de l'hydrogène, avec un agent d'acylation contenant un groupement acyle R6 et, si désiré, on transforme le produit en un de ses sels.
30
35
IH
ou un de ses sels, formule dans laquelle R6 est un radical acyle.
6. Composé de formule (la) selon la revendication 5, qui est l'acide 2-(4-acêtoxyphényl)-4-(4-chlorophényl)thiazol-5-acétique ou l'acide 4-(4-chlorophényl)-2-(4-valéryloxyphényl)thiazol-5-acétique, ou un de leurs sels.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1, en tant qu'agent anti-inflammatoire topique.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir une a-halogéno-cétone de formule générale (II) :
p-chlorophényl - CO - CHCH2 - COOH (II)
I
hai où hai représente un atome d'halogène, avec un thioamide de formule générale (III) :
50
(III)
60
où Rö a la signification donnée à la revendication 5 et, si désiré, on transforme le produit en un de ses sels.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (la) selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule (IV):
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