CH652927A5 - Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend ein dibenzocycloheptadien-antidepressivum und codergocrin. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antidepressiver Wirkung.

Depression ist eine der üblichsten psychiatrischen Störungen in der ärztlichen Praxis, insbesondere bei älteren Patienten. Mit der Entwicklung von tricyclischen antidepressiven Mitteln wie die Dibenzocycloheptadien-Antidepressiva konnte in der Behandlung der Depression ein entscheidender Fortschritt gemacht werden. Leider ist die therapeutische Wirksamkeit solcher Mittel öfters von lästigen Nebenwirkungen begleitet, wie z. B. anticholinergische oder cardiovas-kuläre Wirkungen oder Effekte auf das zentrale Nervensystem. Beim geriatrischen Patient sind diese Nebenwirkungen besonders problematisch, so dass eine Herabsetzung der täglichen Dosen des Antidepressivums erforderlich wird. Mit niedrigeren Dosen ist aber die Wirksamkeit des Arzneimittels öfters unbefriedigend.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die gemeinsame Verabreichung eines Dibenzocycloheptadien-Antidepressivums und Codergocrin bei der Behandlung der depressiven Zustände besonders vorteilhaft ist, wobei die Dosierung des Dibenzocycloheptadiens herabgesetzt und somit das Auftreten und die Intensität der unerwünschten Nebenwirkungen vermindert werden können.

Bevorzugt in dieser Hinsicht ist die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formel I,

Ï2

20

worin

R1; R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen und

R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl 25 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon,

mit Codergocrin in Form der freien Base oder eines 3o pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes.

Die Erfindung betrifft somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoffe a) eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und 35 b) Codergocrin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt und können hergestellt werden z. B. wie im US-Patent 3 922 305 beschrieben.

40 Ein bevorzugtes Antidepressivum der Formel I ist das 5-(3-Methylaminopropyliden)-l 0,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten, im folgenden als Nortriptylin bezeichnet.

Codergocrin (auch bekannt als Dihydroergotoxin) ist ein Gemisch im Gewichtsverhältnis 1:1:1 aus Dihydroergo-45 kryptin (2:1, a:ß), Dihydroergocornin und Dihydroergocri-stin, das in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendet werden kann. Eine besonders bevorzugte Form ist das Codergocrin-methansulfonat (oder «codergocrine mesylate» BAN) auch so bekannt als Dihydroergotoxin-methansulfonat, «ergoloid mesylates» (USAN) oder Hydergin®.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann auf an sich bekannte Weise unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel, Trägerstoffe und galenischen Methoden herge-55 stellt werden.

So können die Wirkstoffe mit konventionellen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie kön-6o nen oral als Tabletten, dispergierbare Puder, Granulate, Kapseln, Sirupe, Suspensionen, Lösungen und Elixiere und parenteral als Lösungen oder Suspensionen, z.B. als sterile, injizierbare wässrige Lösung, verabreicht werden. Orale Zusammensetzungen können ein oder mehrere Zusätze, wie 65 Süssmittel, Aromen, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten, damit ein gutaussehendes und schmackhaftes Präparat erhalten wird. Tabletten können die Wirkstoffe mit konventionellen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln

3

652 927

vermischt enthalten, z. B. inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Kalziumkarbonat, Laktose, Sprengmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke oder Polyvinylpyrroli-don, Gelatin, Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Die Tabletten können nach bekannten Methoden überzogen werden, damit der Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt verzögert wird und die Aktivität sich über eine längere Zeitspanne erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen, Sirupen und Elixieren der Aktivstoff vermischt sein mit Hilfsmitteln, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, z.B. Suspendiermittel, wie Methylcellulose, Tragacanth und Natriumalgi-nat; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmittel wie Äthylparahydroxybenzoat, Kapseln können die Aktivstoffe vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Laktose, Stärke und einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten. Die injizierbaren Zusammensetzungen werden ebenfalls in konventioneller Weise formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten bis etwa 90% der Aktivstoffe, ergänzt durch einen Träger oder Zusatz. Im Hinblick auf Herstellung und Verabreichung sind feste Dosierungsformen bevorzugt, wie Tabletten oder Kapseln.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Wirkstoff a) mit Wirkstoff b) wie oben angegeben formuliert und die erhaltene Zusammensetzung gewünschtenfalls in eine Einzeldosierungsform verarbeitet.

Die überraschende Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen konnte in klinischen Studien bestätigt werden.

In einem Versuch, umfassend fünf depressive Patienten im Alter zwischen 26 und 66, mit einer Punktzahl von 19 bis 30 auf der Depressions-Skala nach Hamilton (A Rating Scale for Depression, M. Hamilton, Neurosurg. Psychiatr. 23, 56-62,1960) wurden 20 mg Nortriptylin und 2 mg Coder-gocrin-mesylat dreimal täglich über 4 Wochen verabreicht. (Diese Dosis liegt unter der für Nortriptylin empfohlenen minimalen therapeutischen Dosis von 75 mg/Tag). Es konnte bei allen fünf Patienten eine markante Verbesserung festgestellt werden. In jedem Falle fiel die Punktzahl nach Hamilton unter 8 und die antidepressive Wirkung trat viel früher auf als im Falle einer üblichen Behandlung mit einem Antidepressivum allein. Mehrere Patienten bemerkten eine deutliche Verbesserung am Ende der ersten Behandlungswoche. Die Nebenwirkungen blieben in einem ganz akzeptablen Rahmen und ihre Intensität war minimal bis mild. Alle fünf Patienten hatten den Eindruck, dass sie wirklich zur Verbesserung ihres depressiven Zustandes behandelt wurden. Diese Ergebnisse konnten in mehreren Untersuchungszentren an insgesamt 53 Patienten im Alter zwischen 18 und 55 bestätigt werden.

Die Behandlung ist gekennzeichnet durch einen raschen Wirkungseintritt, eine regelmässige Verbesserung, die oft bis zur vollständigen Beseitigung der depressiven Symptome führt und ein schwaches Auftreten sowie eine niedere Intensität der Nebenwirkungen im Vergleich mit der Behandlung mit dem Antidepressivum allein.

Aufgrund dieser Wirkung kann die erfmdungsgemässe Zusammensetzung bei depressiven Zuständen Anwendung finden.

Die erfmdungsgemässe Zusammensetzung kann ferner zur Behandlung der Symptome der senilen Demenz verwendet werden. Sie ist besonders zweckmässig bei älteren Patienten, die unter seniler Demenz verbunden mit Depression leiden.

Die Zusammensetzung der Wirkstoffe a) und b) ist folglich zur Behandlung der Depression und der senilen Demenz angezeigt, insbesondere beim Auftreten beider Zustände.

Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a) zu Wirkstoff b) liegt zweckmässigerweise zwischen 50:1 und 3:1, bevorzugt zwischen 20:1 und 5:1, insbesondere zwischen 12:1 und 8:1.

Im Falle der bevorzugten Zusammensetzung Nortriptylin Codergocrin-methansulfonat beträgt das Gewichtsverhältnis zweckmässigerweise etwa 10:1.

Die Verbindungen der Formel I allein werden üblicherweise oral in Dosen von 30 bis 300 mg/Tag verabreicht. Die tägliche Dosis für die erfmdungsgemässe Behandlung nach Beseitigung der Symptome liegt zwischen 30 und 150 mg. Bei Jugendlichen und älteren Patienten kann die Tagesdosis niedriger sein, z. B. zwischen 30 und 75 mg, vorzugsweise zwischen 50 und 60 mg. Bei diesen Dosen üben die Verbindungen der Formel I in Kombination mit 3 bis 9 mg/Tag Codergocrin, z. B. als Methansulfonat, eine Wirkung aus, die im wesentlichen derjenigen der höheren Dosen von Antidepressivum entspricht.

Beispiele von kombinierten täglichen Dosen sind 30 bis 150 mg Wirkstoff a) mit 3 bis 9 mg Wirkstoff b), insbesondere 30 bis 75 mg (vorzugsweise 50 bis 60 mg) Nortriptylin mit 3 bis 9 mg Codergocrin-methansulfonat. Eine besonders geeignete tägliche Dosis ist 60 mg Nortriptylin mit 6 mg Codergocrin-methansulfonat.

Die Wirkstoffe werden zweckmässigerweise in Formen mit verzögerter Freigabe oder 2 bis 4 mal täglich in Teildosen verabreicht. Die Teildosen enthalten z.B. 7,5 bis 75 mg Wirkstoff a) und entweder zusätzlich oder als getrennte Verabreichungsform 0,5 bis 6 mg Wirkstoff b).

Die Verabreichungsformen enthalen z.B. 10, 20,25 oder 75 mg Wirkstoff a) oder, zusätzlich oder als getrennte Form, 0,5,1,0, 1,5,2 oder 6 mg Wirkstoff b). Eine besonders geeignete Verabreichungsform enthält 20 mg Nortriptylin und 2 mg Codergocrin-methansulfonat.

Die Verabreichungsformen können auch in einer Pak-kung vorliegen, die eine Mehrzahl von Einzeldosen von Wirkstoff a) und von Wirkstoff b) in getrennter Form enthält, zusammen mit einer Gebrauchsanweisung für die kombinierte Verabreichung.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher erläutert.

Beispiel 1

Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung

Tabletten und Kapseln mit der nachfolgenden Zusammensetzung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden und z.B. zur Behandlung der depressiven Zustände ein- bis dreimal täglich verabreicht werden.

Zusammensetzung

Gewicht (mg) Tablette

Kapsel

Nortriptylin Hydrochlorid

22,7*

22,7*

Codergocrin-methansulfonat

2

2

Tragacanth

10

-

Laktose

172,8

225,3

Maisstärke

'25

-

Talk

15

-

Magnesium Stearat

2,5

250

250

* Entspricht 20 mg der freien Base.

Es können ebenfalls weitere Kapseln und Tabletten sowie z. B. Suppositorien, dispergierbare Puder, Sirupe, Elixiere, Suspensionen oder Lösungen nach bekannten Methoden unter Verwendung der üblichen Träger und Zusätze hergestellt und enterai oder parenteral verabreicht werden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims (10)

652927

1

chch9ch9n '

c. u "v. n

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff a) Nortriptylin in Form der freien Base oder des Hydrochlorids enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffe a) eine Verbindung der Formel I,

ÏL

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff b) Codergocrin-methansulfonat enthält.

4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff a) zu Wirkstoff b) im Bereich von 50:1 bis 3:1 liegt.

5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis 10:1 beträgt.

5

worin

Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor oder Brom stehen und

R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und b) Codergocrin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes enthält.

6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Einzeldosierungsform vorliegt.

7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 25 mg des Wirkstoffes a) enthält.

8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, als Antidepressivum oder gegen senile Demenz mit depressivem Zustand.

9. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Wirkstoff a) mit Wirkstoff b) formuliert.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Einzeldosierungsform herstellt.