CH653008A5 - Acil-derivati della carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizione farmaceutica. - Google Patents

Acil-derivati della carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizione farmaceutica. Download PDF

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CH653008A5
CH653008A5 CH1485/81A CH148581A CH653008A5 CH 653008 A5 CH653008 A5 CH 653008A5 CH 1485/81 A CH1485/81 A CH 1485/81A CH 148581 A CH148581 A CH 148581A CH 653008 A5 CH653008 A5 CH 653008A5
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Description

La presente invenzione riguarda una nuova classe di acil-derivati della carnitina (ß-idrossi y-butirrobetaina), un procedimento per la loro preparazione e una composizione farmaceutica che li comprende.
Gli acil-derivati secondo l'invenzione rispondono alla formula generale:
CIW,
-CH2-CH-CH2 COOH (I)
CH3 X" OR
in cui: X- è un anione, preferibilmente alogeno o solfato, e R è il radicale dei seguenti acidi organici:
(a) acidi organici insaturi: acido acrilico, acido vinil-acetico e acido allil-acetico;
(b) acidi organici saturi sostituiti con un radicale ter-alchilico: acido ter-butil acetico e acido ter-butil propionico;
(c) acidi organici saturi sostituiti con un radicale cicloalcanico: acido ciclopentan-carbossilico, acido ciclopentan-acetico, acido ciclopentan-propionico, acido cicloesil-acetico e acido cicloesil-butirrico;
(d) acidi organici saturi sostituiti con un radicale cicloalche-nico: acido 3-cicloesan-carbossilico e acido 2-ciclopenten--acetico;
(e) acidi organici saturi sostituiti con un radicale alcossidico: acido metossiacetico e acido etossiacetico;
(f) acidi organici saturi sostituiti con un radicale carboalcossi: acido 3-carbometossipropionico e acido 4-carbometossi butirrico;
(g) acidi organici saturi idrossi-sostituiti: acido 2-idrossi isobutirrico, acido 2-idrossi isovalerico, acido 2-idrossi isocaproico, acido 2-idrossi-2-metil butirrico, acido 2-metil--3-idrossi-propionico, acido 2-idrossi-ter-butil-acetico, acido 3-idrossi-3-metil-glutarico (monoestere), acido 3-idrossi-2--metil-glutarico (monoestere) e acido 3-idrossi-propionico;
(h) acidi organici saturi sostituiti con un gruppo aldeidico:
acido 2-formil propionico e acido formil-isobutirrico;
(i) acidi organici saturi sostituiti con un radicale eterociclico: acido l,2-ditiolano-3-pentanoico, acido 2-tiofencarbossilico e acido 2-tiofenacetico.
La presente invenzione riguarda composti rispondenti alla formula (I) nella forma otticamente attiva (D oppure L) e nella forma racema (D, L) e i relativi sali farmacologicamente accettabili otticamente attivi o no.
I composti rispondenti alla formula generale (I) infatti possono essere preparati come tali o sotto forma di sali con acidi minerali o acidi organici alifatici e aromatici mono o pluricar-bossilici o con acidi solfonici o con acidi solfammici.
In genere i composti rispondenti alla formula (I) e i corrispondenti sali farmacologicamente accettabili hanno dimostrato
5
10
15
20
25
30
35
40
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65
3
653 008
interessanti attività cardiotropiche, iperlipoproteinemiche e di-slipidemiche.
I composti rispondenti alla formula generale (I) normalmente vengono preparati sotto forma di.cloruri.
Si preferisce infatti far reagire la ß-idrossi y-butirrobetaina cloruro con i cloruri acidi dei composti precedentemente menzionati (a) - (i).
II procedimento per la preparazione di questi nuovi acil-derivati avviene normalmente a temperatura compresa tra 0°C
e 80°C in ambiente anidro e in presenza di un solvente organico scelto nella classe costituita da acido trifluoroacetico e dell'acido (a) - (i) precedentemente menzionato in relazione ai composti di formula (I), corrispondente al cloruro acido impiegato. Quando il cloruro acido è solido e non facilmente solubile in detto solvente organico è possibile migliorarne la solubilità, in modo da ottenere un sistema omogeneo, aggiungendo una leggera quantità di solvente clorurato, come ad esempio cloroformio o cloruro di metilene anidro.
Bisognerà curare in modo particolare l'anidricità dell'ambiente proteggendo il sistema di reazione con opportuni mezzi disidratanti, ad esempio tubi a CaCfe.
Al termine della reazione la miscela risultante viene raffreddata e in genere trattata con acetone; il solido che eventualmente si separa viene scartato, mentre viene raccolto il precipitato che si forma per aggiunta di etere etilico.
Il prodotto che precipita può essere purificato per cristallizzazione sempre con etere etilico. In genere bastano una o due cristallizzazioni per ottenere un prodotto ad elevato grado di purezza che può essere facilmente controllato per cromatografia su strato sottile usando lastre di silice ed eluenti vari come CHCU-MeOH-NHUOH conc. (50:30:8 v/v) o n BuOH-Ac.Ace-tico-IfeO (60:20:20 v/v).
In genere le rese di reazione variano tra 60 e 85% senza tener conto dell'eventuale abbassamento che si può avere in fase di purificazione per cristallizzazione.
I seguenti esempi, oltre a riportare numerosi dati chimico-fisici dei principali prodotti riguardanti la presente invenzione, sono esplicativi del metodo di sintesi senza per questo limitare la validità dell'invenzione stessa.
CH3.
+
3,3 (s, 9H, CH3-—N-);
CH3
s 2,9 (d, 2H, -CH2COOH); 2,4 (s, 2H, -CH2-C^);
CH3
1,0 (s, 9H, -C— CH3); D20 "^ch3
Esempio 2
(a) Preparazione del cicloesil acetiì cloruro
^ CH2C0C1
Acido cicloesil acetico (2,5 g; 0,02 moli) venne mescolato con SOCI2 (3,7 cc; 0,05 moli) e la soluzione risultante fu mantenuta a 80°C per 1,5 ore.
25 Si concentrò sotto vuoto e si eseguirono dei lavaggi con toluolo anidro per eliminare il cloruro di tionile. Si essiccò quindi sotto vuoto e si ottenne il prodotto del titolo allo stato grezzo che venne utilizzato tal quäle per il successivo stadio (b).
(b) Preparazione della cicloesil acetil carnitina cloruro
â-CH 0-CH -CH n COOH
OCOCH.
■o
Esempio 1
Preparazione della ter-butil acetil carnitina cloruro
CH.
CH.
CH.
:Ä-CH2-CH-CH2-COOH
Cl
OCOCH2-C
CH. CH. CH.
Carnitina cloruro (2,97 g; 0,01 moli) venne sciolta in acido trifluoro-acetico (10 cc). A questa soluzione si aggiunse il cicloesil acetil cloruro preparato come descritto precedentemente (0,01 moli) e si tenne sotto agitazione per 48 ore. Si aggiunse 45 quindi etere etilico e si lasciò sotto agitazione per 0,5 ore alla temperatura di 0°C. Si ottenne un precipitato, che venne filtrato ed essiccato sotto vuoto.
PF 161-162°C, resa 70%
50 NMR S 5,6 (m, IH, -CH-);
I
oco
3,8 (m, 2H^ N -CH2-);
CH3
3,2 (s, 9H, CH3^N); CH3
Carnitina cloruro (1,97 g; 0,01 moli) venne sciolta in acido trifluoro-acetico (10 cc). Alla soluzione venne aggiunto lentamente sotto agitazione ter-butil acetil cloruro acido (1,4 cc;
0,01 moli). La miscela risultante venne tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 ore. Alla miscela si aggiunge Et20
e si filtrò il precipitato ottenuto. Il prodotto grezzo venne cri- 60 2,8 (d, 2H, -CH2COOH); 2,3 (d, 2H, O-COCH2-); stallizzato da isopropanolo-etere etilico, con ottenimento di un prodotto puro, PF 164-165°C, resa 80%
NMR 5 5,6 (m, IH, -CH-);
I
OCO
3,9 (d, 2H^N-CH2-);
H H H LH
2,0-0,8 (m, 11H, y \ );
H
H H
653 008
4
Esempio 3
Preparazione della ciclopentanpropionil carnitina cloruro
Carnitina cloruro (1,97 g; 0,01 moli) venne sciolta in acido trifluoroacetico (10 cc). Alla soluzione venne aggiunta lentamente sotto agitazione 3-ciclopentanpropionil cloruro (1,60 g; 0,01 moli). La miscela risultante venne tenuta tutta la notte a 45°C sotto agitazione. La miscela venne quindi raffreddata, si aggiunse acetone (40 mi) e si lasciò sotto agitazione per 2 ore in ghiaccio. Il precipitato formatosi venne allontanato per filtrazione e al filtrato si aggiunse etere etilico. Precipitò un solido bianco che venne disciolto in etanolo: acetone (5:1) e riprecipitato con etere.
PF 170-172°C, resa 90%.
NMR (D20) 5 5,5 (m, IH, CH2-CH-CH2)
2,8 (d, 2H, N-CH2) 3,2 (s, 9H, (CH3)3) 2,7 (d, 2H, CH2-COOH)
2,4 (t, 2H, CH2-CH2
1,9-0,9 (m, 11H, -CH2.
Esempio 4
Preparazione della vinil acetil carnitina cloruro H-C
3 \
H,C—-^Ä-CHo-CH-CH9C00H
3 / . I
H3C CI OCOCH2-CH=CH2
Ad una soluzione di carnitina cloruro (2 g, 0,01 moli) in acido trifluoroacetico (6 mi) venne aggiunto vinil acetil cloruro (1,8 mi; 0,02 moli), sotto agitazione magnetica ed a temperatura ambiente.
La miscela di reazione venne quindi portata a 50°C e tenuta a reagire per una notte. Raffreddata a temperatura ambiente, la miscela venne versata in etere etilico (200 mi) e lasciata sotto agitazione per 20 min. Si decantò la fase eterea ed il precipitato così ottenuto venne ripreso con acetonitrile e la soluzione lasciata riposare per 2 ore. Si filtrò per eliminare la carnitina non reagita, che si è separata come solido cristallino e si precipita la soluzione filtrata con etere etilico. Il prodotto, così ottenuto, si presentava come un solido bianco cristallino.
TLC (CHCl3/Me0H/H20/NH40H, 55:35:5:5) Rf 0,55.
NMR (D20) 5: 2,88 (2H, d-CH2-COOH);
+ /CH3
3,28 (11H, m, N^-CH3, -CH2-OCO-);
^ch3
3,73-4,03 (2H, m, -CH2-N<-);
5,06-6,26 (4H, m, CH2=CH-, -CH-)
~ /
oco
Nel medesimo spettro NMR erano presenti, altresì, i seguenti segnali significativi, che vennero assegnati all'isomero croto-noilcarnitina:
5 1,95 (3H, d.d., CH3-C = ); 6,64-7,38 (2H, m, -CH = CH-).
Dal calcolo degli integrali dei suddetti segnali fu possibile valutare la quantità dell'isomero in questione, presente nel prodotto, in misura del 15-20% circa.
Esempio 5
Preparazione dell'etossiacetil carnitina isobutilestere
(a) Preparazione della carnitina isobutilestere. Carnitina cloruro (10 g; 0,05 moli) venne sospesa in 100 mi di alcool isobutilico.
Si raffreddò con bagno a ghiaccio e si fece gorgogliare acido cloridrico gassoso fino a completa saturazione. La risultante miscela venne mantenuta per due ore a ricadere. La miscela venne concentrata per eliminare l'alcool, il concentrato venne sciolto in acqua distillata e si neutralizzò con resina IR-45. Il prodotto risultante venne liofilizzato, con ottenimento di 12 g di carnitina isobutilestere.
(b) Preparazione del cloruro dell'acido etossiacetico. Ad acido etossiacetico (1,3 cc; 0,012 moli) si aggiunse cloruro di tionile (1,1 cc; 0,0125 moli). La miscela risultante fu mantenuta a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela di reazione venne lavata tre volte con una miscela di cloroformio-etere etilico anidro e successivamente concentrata sotto vuoto (80 mm Hg), a 30°C. Si ottennero 1,15 g di cloruro dell'acido etossiacetico.
(c) Reazione fra carnitina isobutilestere e cloruro dell'acido etossiacetico.
Carnitina isobutilestere (1,1 g; 0,043 moli) venne sciolta in acetone anidro e alla risultante soluzione si aggiunse il cloruro dell'acido etossiacetico (1,15 g; 0,009 moli). La miscela di reazione venne portàta a secco e il residuo mantenuto sotto gas inerte (argon) a temperatura ambiente per due giorni. Successivamente, il residuo venne cristallizzato da isopropanolo-etere etilico. Si ottenne il prodotto del titolo con resa del 65%.
T.L.C. Eluente: CHC13 40
CH3OH 40
CH3COONa 0,01M 10
NMR D20 5 5,8 (IH, m, CH);
I
OCO
4.2 (2H, s, -C0CH20-);
4.0 (4H, m, -COOCH2-, 0-CH2CH3);
3,7 (2H, d,^ N CH2-);
CH3 +
3.3 (9H, s, CH3-^N-); 2,7 (2H, d, -CH2COO-);
CH3
/CH3
1,9 (IH, m, ÇH^ ); 1,6 (2H, t, -CH2CH3);
^CH3
/CH3
1.1 (6H, d, -CH^ ).
^CH3
Esempio 6
Preparazione della 3-cicloesenilcarbossilcarnitina cloruro
(a) Preparazione del 3-cicloesencarbossilcloruro.
Acido cicloesen carbossilico (1,2 cc; 0,01 moli) venne mescolato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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con ossalil cloruro (0,9 cc; 0,01 moli) e la risultante soluzione fu mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3,5 ore.
La soluzione fu quindi concentrata sotto vuoto (100 mm Hg; t = 70°C). Il prodotto grezzo che si ottenne venne impiegato tal quale nello stadio successivo.
(b) Reazione del 3-cicloesencarbossilcloruro con carnitina cloruro.
Carnitina cloruro (1 g; 0,05 moli) venne sciolta in acido tri-fluoracetico (2 cc). Alla risultante soluzione si aggiunse lentamente sotto agitazione a temperatura ambiente il cloruro dello stadio precedente (0,01 moli). La risultante miscela di reazione venne mantenuta sotto agitazione per 15 ore. Si aggiunse etere etilico e si ottenne un precipitato che venne successivamente lavato per due volte con etere etilico per eliminare l'eccesso di cloruro acido.
Il precipitato venne filtrato ed essiccato sotto vuoto.
Resa: 90%
T.L.C. Eluente:
CHCls MetOH
h2o
Isopr oh CH3COOH
NMR (D2O) Ô 5,76 (3H, m, CH,
60 40 15 10 15
H
O
X31
H );
CH3
+
3,9 (2H, d,^ N-CH2-); 3,27 (9H, s, CH3—^N);
CH3^
2,86 (2H, d, -CH2COO-); 2,00 (7H, m,
Esempio 7
Preparazione della 3'carbometossipropionilcarnitina cloruro
Ad una soluzione di carnitina cloruro (g. 4; 20 m moli) in TFA si aggiunse 3-carbometossipropionil cloruro (3,0 cc; 24 m moli) e la risultante miscela di reazione venne lasciata sotto agitazione a 45°C tutta la notte.
Si raffreddò e si aggiunse etere etilico. Il solido che si formò venne cristallizzato da iso-propanolo.
PF 160-161°C.
T.L.C.: CH Cl3MeOH/CH3COONa 40/40/20 m.u. NMR: D2O = 2,75 (4H s, CH2 - ÇH2)
2,80 (2H d, CH2 - COOH)
3,25 (9H s, (CH3)3)
3,70 (3H s, COOCH3)
3,80 (2H d, N-CH2)
5,65 (m, -CH2-CH-CH2)
reazione venne mantenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 24 ore. A questa miscela si aggiunse quindi dell'etere etilico anidro. Si formò un solido che venne allontanato per filtrazione e fu cristallizzato da isopropanolo a caldo. 5 PF 130-132°C.
NMR D20 Ô 5,6 (IH, m, -CH-);
I
oco
+ CH3\+
10 3,7 (5H, m,55=-N-CH2, OCH3); 3,2 (9H, s, CH3—N-);
CH3^
2.8 (2H,-, -CH2COOH);
2,4 (4H, m, OCOCH2CH2CH2-COO-);
1.9 (2H, m, -OCO-CH2-ÇH2-CH2-COO)
15
Esempio 9
Preparazione della metossi acetil carnitina cloruro
20 Una miscela di acido metossiacetico (3 mi; 0,04 moli) e di metossi acetil cloruro (3 mi; 0,03 moli) venne mantenuta sotto agitazione a 30°C per 2 ore. A questa miscela venne aggiunto cloruro di carnitina (4 g; 0,02 moli) che era stato precedentemente essiccato. La miscela risultante venne portata a 40°C e 25 mantenuta sotto agitazione per sette giorni. La miscela venne quindi ripresa con acetonitrile e cloruro di carnitina non reagito venne allontanato per filtrazione. Per aggiunta di terz-butil me-til etere precipitò un olio. La precipitazione dell'olio venne ripetuta quattro volte con acetonitrile/terz-butil metil etere. L'o-30 lio che si separò alla fine venne liofilizzato. Si ottennero in tal modo 4 grammi di metossi acetil carnitina cloruro.
Resa: 75%.
NMR D20 ô 5,68 (IH, m, -CH-); 4,21 (2H, s, -COCH2O-);
OCO
+
3,85 (2H, d ^N-CH2-); 3,45 (3H, s, -OCH3);
CH3 -—
3,23 (9H, s, CH3-^N); 2,85 (2H, d, -CH2COOH) CH3
Esempio 10
^ Preparazione della etossi acetil carnitina cloruro
Una miscela di acido etossiacetico (5 mi; 0,07 moli) e di etossi acetil cloruro (1,8 mi; 0,015 moli) che era stata preparata come descritto nello stadio (b) dell'esempio 5, venne mantenuta sotto agitazione a 80°C per 2 ore. A questa miscela venne ag-50 giunta carnitina cloruro (2 g; 0,01 moli) che era stata precedentemente essiccata. La risultante miscela fu prima mantenuta a 80°C fino a completa dissoluzione della carnitina, poi a 40°C per 8 giorni. Una ulteriore quantità di etossi acetil cloruro (0,9 mi; 0,007 moli) venne aggiunta e la risultante miscela fu tenuta 55 a 40°C per 7 giorni. Per aggiunta alla miscela di terz-butil metil etere precipitò un olio. La precipitazione dell'olio venne ripetuta quattro volte con aceto nitrile/terz-butil metil etere fino alla completa scomparsa dell'acido etossiacetico in eccesso. Si ottennero in tal modo 1,5 grammi del composto del titolo. 60 Resa: 75%.
NMR D2O 5 5,96 (IH, m, -CH-); 4,23 (2H, s, -COCH2-O);
Esempio 8
Preparazione della 4-carbometossibutirrilcarnitina cloruro
Ad una soluzione di cloruro di carnitina (2,0 g; 10 m moli) in acido trifluoroacetico (5 cc), si aggiunse 4-carbometossibu-tirril cloruro (1,65 cc; 12 m moli) e la risultante miscela di
+
OCO
3,78-3,50 (4H, m,^ N-CH2-; -OCH2CH3);
65 CH3^ +
3,23 (9H, s, CHj-^N-);
CH3
2,85 (2H, d, -CH2COOH); 1,2 (3H, t, -OCH2CH3)
653 008
6
Attività farmacologica
La tossicità acuta dei composti di formula generale (I) è stata studiata nel topo col metodo di Weil (Weil C.S., Biometr; J. 8, 249, 1952).
I valori della DL50 di alcuni composti riportati nella tabella I, indicano che i composti stessi sono ottimamente tollerati.
L'effetto cardiocinetico è stato studiato sul preparato di cuore di coniglio isolato secondo il metodo di Langendorff.
Dei cuori isolati con tale metodo vennero perfusi con soluzione di Ringer ossigenata a 38,2°C. Le contrazioni isometriche, l'elettrocardiogramma e il flusso coronarico vennero registrati usando un poligrafo «Battaglia-Rangoni».
Escludendo l'ossigeno dal fluido di perfusione venne indotto un danno metabolico nel muscolo cardiaco, fino a raggiungere la riduzione dell'80% della forza contrattile cardiaca.
In queste condizioni di anossia prolungata la glicolisi aerobica del miocardio viene rallentata, con la conseguente formazione di cataboliti acidi dovuta all'accumulo di acido piruvico e alla sua conversione in acido lattico che non può venir utilizzato a causa dell'abbassamento degli enzimi piridinici, quali ad esempio la LDH (lattodeidrogenasi).
Ciò ha una ripercussione sulla glicolisi anaerobica influenzante un numero sempre crescente di enzimi, cui si accompagna un progressivo e crescentemente critico esaurimento del miocardio. Si verifica pertanto una serie di affaticamenti del miocardio che può venir rilevata dal comportamento dei parametri esaminati, cioè la forza contrattile, il flusso coromarico, il battito cardiaco e il ritmo cardiaco. Non appena la forza contrattile risultava ridotta dell'80%, il fluido di perfusione veniva nuovamente ossigenato senza aggiungere altri composti (controlli) oppure con l'aggiunta dei composti in esame.
La tabella II fornisce i valori percentuali della forza contrattile del cuore che illustrano un effetto inotropo positivo, calcolato dopo 10 minuti dall'interruzione del periodo anossico (ripristino miocardico).
L'effetto antiaritmico dei composti è stato inoltre investigato nel topo secondo la procedura di P.W. Nwangwu, e T. Holcslow (P.W. Nwangwu. T.L. Holcslow, Arch. Int. Pharma-codyn. 229, 219 [1977]). Impiegando aconitina (5 y/ml) come agente che induce le aritmie, vennero registrate le modificazioni nel ritmo cardiaco degli animali e l'istante di insorgenza dell'aritmia iniziale e/o della tachicardia ventricolare venne impiegata quale punto finale. I risultati sono riportati nella tabella III.
L'effetto dei composti sulla modificazione dell'assetto lipo-s proteico come pure sui livelli plasmatici del colesterolo e dei tri-gliceridi, alterati per somministrazione orale di olio di oliva, è stato studiato nel ratto normalmente alimentato, trattato con olio di oliva, 15 mi Kg"1 per os un'ora prima della somministrazione del composto e con i composti sempre per os a varie conio centrazioni.
L'effetto maggiore, a due ore dal trattamento con l'olio, espresso con un aumento di trigliceridi e colesterolo, con riduzione delle a lipoproteine ed aumento delle frazioni ß e pre ß è stato bene antagonizzato da alcuni composti, che come appare ìj dalla tabella IV, si sono rilevati capaci di riportare i parametri alla normalità raggiungendo ampiamente i limiti della significatività statistica.
20 TAVOLA I
DL 50, mg Kg"1 ep nel topo, di alcuni acil derivati della carnitina aventi formula generale (I). Metodo di Weil (N = 5, K=4).
25 Composti acrilil-CAR vinil-CAR ter-butil ACAR cicloesil ACAR 30 cicloesil-butiril CAR 2-ciclopenten ACAR etossiacetil CAR 3 carbometossipropionil CAR 2 idrossi isobutiril CAR 35 2 idrossi isovaleril CAR formil propionil CAR etossi ACAR metossi ACAR monometilglutaril CAR
D150
e limiti fiduciali
1380
(950-1800)
1200
(800-1600)
1115
(789-1440)
850
(572-1128)
925
(675-1175)
1200
(850-1550)
760
(545-975)
985
(709-1260)
1470
(1170-1770)
1585
(1227-1943)
1010
(850-1170)
2120
(1820-2420)
1980
(1630-2330)
1870
(1620-2120)
TAVOLA II
Effetto di alcuni acil derivati della carnitina, di formula ge-. 45 nerale (I) sulla forza contrattile del cuore di coniglio «in vitro».
Composti
Concentrazione forza contrattile media ± ESM
Krebs, (controllo)
26,93
±
5,31
acrilil CAR
IO"6 M
55,31
±
4,36
< 0,01
vinil CAR
IO"6 M
48,25
+
5,12
< 0,01
ter butil ACAR
IO"6 M
59,33
±
5,26
< 0,001
cicloesil ACAR
IO"6 M
43,18
+
4,81
< 0,05
cicloesil butiril CAR
IO"6 M
42,15
±
4,17
< 0,05
2 ciclopenten ACAR
IO"6 M
59,83
+
3,26
< 0,01
etossiacetil CAR
IO"6 M
62,25
+
3,24
< 0,01
3 carbometossipropionil CAR
IO"6 M
70,35
±
5,23
< 0,001
2 idrossi isobutiril CAR
IO"6 M
73,88
+
4,12
< 0,001
2 idrossi isovaleril CAR
IO 6 M
82,53
4,09
< 0,001
formil propionil CAR
IO"6 M
74,26
±
4,15
< 0,001
etossi ACAR
IO"6 M
78,15
±
3,12
< 0,001
metossi ACAR
IO"6 M
81,25
+
4,08
< 0,001
monometilglutaril CAR
IO"6 M
58,12
±
4,25
< 0,01
7
653 008
TAVOLA III
Effetto di alcuni acil derivati della carnitina di formula generale (I) sulla aritmia da Aconitina nel topo. % dell'aumento del tempo di latenza per la comparsa delle aritmie e della tachi- s cardia rispetto al gruppo di controllo.
Composti concen tempo di latenza
trazioni
per
mg kg"1 i.v.
aritmie tachicardia acril CAR
50
45
39
vinil CAR
38
53
41
ter-butil ACAR
25
59
36
cicloesil ACAR
35
63
44
cicloesil butiril ACAR
50
48
32
ciclopenten ACAR
100
40
20
etossiacetil CAR
100
40
20
3 carbometossi propionil CAR
25
65
39
2 idrossi isobutiril CAR
25
55
48
2 idrossi isovaleril CAR
40
60
30
formil propionil CAR
60
55
34
etossi ACAR
20
60
55
metossi ACAR
25
65
50
monometilglutaril CAR
30
52
40
Quinidina
8,9
50
41,7
TAVOLA IV
30
Effetto di alcuni acil derivati della carnitina di formula generale (I) sui livelli plasmatici di colesterolo (COL), trigliceridi (TG) e lipoproteine (a - ß - pre ß nel ratto trattato con olio di oliva, 15 ml Kg-1 os. 1 ora prima del composto.
Composti
mg Kg"1
olio mi Kg"
1 TG
mg/100 mi
COL
mg/100 mi
Bianco
72,12 ± 6,15 A
65,15
±
6,18 A
Controllo
—
15
215,36 ± 20,18
96,18
±
4,16
vinil CAR
300
15
112,15 ± 15,16 n.s.
78,15
±
6,16 n.s.
ter-butil-Car
350
15
99,36 ± 10,12 A
70,12
±
3,24 A
cicloesil-CAR
400
15
100,12 ± 15,16 A
85,15
±
4,26 n.s.
3 carbo metossipropionil CAR
350
15
88,15 ± 15,36 A
69,25
±
3,26 A
2 idrossi isobutiril CAR
450
15
100,29 ± 12,48 A
75,03
±
4,12 A
etossi ACAR
250
15
78,25 ± 10,12 A
70,26
±
6,48 A
metossi ACAR
300
15
85,14 ± 13,26 A
72,12
+
6,87. A
monometilglutaril CAR
400
15
120,36 ± 14,15 A
81,27
5,92 n.s.
TAVOLA IV (continuazione)
Composti mg Kg"1
olio mi Kg"
ì
Lipoproteine %
a
ß
pre
ß
Bianco
36,15 ±
2,12 A
10,15 ± 1,23 A
49,22
±
2,17 A
Controllo
—
15
23,28 ±
2,19
16,12 ± 1,48
56,45
±
2,36
vinil CAR
300
15
29,46 ±
3,15 n.s.
14,13 ± 1,63 n.s.
48,89
±
2,96 n.s.
ter-butil-CAR
350
15
31,12 ±
2,17 □
13,27 + 1,12 □
51,36
+
2,11 □
cicloesil-CAR
400
15
36,48 ±
2,36 A
12,15 ± 1,09 A
49,12
±
2,17 A
3 carbo metossipropionil CAR
350
15
34,17 ±
3,23 A
11,18 ± 1,15 A
50,03
±
2,09 A
2 idrossi butiril CAR
450
15
27,19 ±
3,48 n.s.
10,36 ± 1,12 A
48,36
+
1,15 A
etossi ACAR
250
15
37,15 ±
2,17 A
10,28 ± 1,52 A
42,15
±
2,27 A
metossi ACAR
300
15
36,39 ±
3,12 A
12,32 ± 1,65 A
45,83
±
3,46 A
monometilglutaril CAR
400
15
35,28 ±
3,94 n.s.
14,25 ± 1,83 n.s.
51,12
±
4,15 n.s.
Test «t» di Student per la differenza rispetto al controllo. □ , A e A indicano rispettivamente P < 0,05; 0,01 e 0,001. N = 6
653 008
8
Preparazioni farmaceutiche 1. Soluzioni e soluzioni acquose sterili contenenti acil-carnitine di formula (I) in concentrazioni da 25 mg a 500 mg per mi.
(a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
sodio carbossimetil cellulosa (a bassa viscosità) 10 mg/ml polisorbato 80 4 mg/ml propilbaraben 0,4 mg/ml acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 mi, 5 mi e 10 mi.
(b) L'eccipiente per bottiglie da fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 1000 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
NaCl 8,6 g/1
KCl 0,3 g/1
CaCl2 0,33 g/1
acqua per iniezioni quanto basta a 1 litro.
ml a 100 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
Mannitolo 11 mg/ml
Sorbitolo 600 mg/ml
5 Sodio benzoato 3 mg/ml
Estratto d'arancia 200 mg/ml Vitamina B12 3 mcg/ml sufficiente acqua pura.
2. Pastiglie contenenti da 20 mg a 500 mg di acilcarnitina di formula (I). L'eccipiente venne preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
Amido 45%
Avicel 45%
15 Talco 10%
3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di acil carnitina di formula (I) senza eccipienti.
4. Aerosol e spray da 500 mg a 10 g di acilcarnitina di formula (I). L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente
20 composizione non limitativa:
Etanolo Acqua pura
30% 30%
(c) L'eccipiente per bottiglie per uso orale contenenti da 5 sufficiente freon 12/114 (50 parti/50 parti).
v

Claims (18)

    653 008
  1. (1) preparare il cloruro del corrispondente acido da (a) a (i), e
    1. Acil-derivati della carnitina aventi formula generale:
    CH3
    É-CH2 -CH-CH2 -COOH (I)
    CH3 X" OR
    in cui: X- è un anione e R è il radicale dei seguenti acidi organici:
    (a) acidi organici insaturi;
    (b) acidi organici saturi sostituiti con un radicale ter-alchilico;
    (c) acidi organici saturi sostituiti con un radicale cicloalcanico;
    (d) acidi organici saturi sostituiti con un radicale cicloalche-nico;
    (e) acidi organici saturi sostituiti con un radicale alcossidico;
    (f) acidi organici saturi sostituiti con un radicale carboalcossi;
    (g) acidi organici saturi idrossi-sostituiti;
    (h) acidi organici saturi sostituiti con un gruppo aldeidico;
    (i) acidi organici saturi sostituiti con un radicale eterociclico.
  2. (2) far reagire il cloruro dello stadio (1) con cloruro di carnitina in presenza di un solvente organico, ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 80°C.
    2. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (a) è scelto nel gruppo comprendente acido acrilico, acido vinil-acetico e acido allil-acetico.
    2
    RIVENDICAZIONI
  3. 3. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (b) è scelto nel gruppo comprendente acido ter-butil acetico e acido ter-butil propionico.
  4. 4. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (c) è scelto nel gruppo comprendente acido ciclopentan-carbossilico, acido ciclopentan-acetico, acido ciclo-pentan-propionico, acido cicloesil-acetico e acido cicloesil-butirrico.
  5. 5. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (d) è scelto nel gruppo comprendente acido 3-cicloesan-carbossilico e acido 2-ciclopenten-acetico.
  6. 6. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (e) è scelto nel gruppo comprendente acido metossiacetico e acido etossiacetico.
  7. 7. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (f) è scelto nel gruppo comprendente acido 3-carbometossipropionico e acido 4-carbometossi butirrico.
  8. 8. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (g) è scelto nel gruppo comprendente acido 2-idrossi isobutirrico, acido 2-idrossi isovalerico, acido 2-idrossi isocaproico, acido 2-idrossi-2-metil butirrico, acido 2-metil-3--idrossi-propionico, acido 2-idrossi-ter-butiI-acetico, acido 3--idrossi-3-metil-glutarico (monoestere), acido 3-idrossi-2-metil-glutarico (monoestere) e acido 3-idrossi propionico.
  9. 9. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (h) è scelto nel gruppo comprendente acido 2-formil propionico e acido formil-isobutirrico.
  10. 10. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido (i) è scelto nel gruppo comprendente acido l,2-ditiolano-3-pentanoico, acido 2-tiofencarbossilico e acido 2-tiofenacetico.
  11. 11. Acil-derivati della carnitina secondo le rivendicazioni 1-10 nelle loro forme otticamente attive.
  12. 12. Acil-derivati della carnitina secondo le rivendicazioni 1-10 nella loro forma racema.
  13. 13. Acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, in cui detto anione X— è alogeno o solfato.
  14. 14. Sale farmaceuticamente accettabile degli acil-derivati secondo le rivendicazioni 1-13.
  15. 15. Composizione farmaceutica per il trattamento di disfunzioni cardiache, iperlipoproteinemie e dislipidemie, comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un acil-derivato della carnitina secondo le rivendicazioni 1-13.
  16. 16. Composizione farmaceutica per il trattamento di disfunzioni cardiache, iperlipoproteinemie e dislipidemie, comprendente una quantità terapeuticamente efficace di un sale farmaceuticamente accettabile secondo la rivendicazione 14.
  17. 17. Procedimento per preparare gli acil-derivati della carnitina secondo la rivendicazione 1, comprendente:
  18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 17, in cui detto solvente organico è scelto nella classe costituita da acido tri-fluoroacetico e dall'acido (a) — (i) corrispondente a detto cloruro dello stadio (1).
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1147079B (it) * 1980-05-30 1986-11-19 Sigma Tau Ind Farmacuetiche Ri Esteri di alcossi-acil derivati della carnitina procedimento per la loro preparatione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1145371B (it) * 1980-05-30 1986-11-05 Sigma Tau Ind Farmaceuti Alcossi-acil carnitine procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
IT1238344B (it) * 1989-10-20 1993-07-13 Sigma Tau Ind Farmaceuti Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma
IT1240775B (it) * 1990-02-23 1993-12-17 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma.
US6323237B1 (en) * 1997-03-17 2001-11-27 Btg International Limited Therapeutic compositions
AU7828200A (en) 1999-09-23 2001-04-24 Juvenon Corporation Nutritional supplement for increased energy and stamina
US6562869B1 (en) 1999-09-23 2003-05-13 Juvenon, Inc. Nutritional supplement for increased energy and stamina
JP2003513039A (ja) 1999-11-03 2003-04-08 ジュヴェノン インコーポレイテッド 良性の健忘症を治療する方法
MXPA06011420A (es) * 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Compuestos pegilados de modulacion de canal de iones.
JP6296433B2 (ja) * 2012-11-22 2018-03-20 国立大学法人山形大学 生体適合性ポリマー及びその製造方法並びにそれを製造するための新規化合物
CN110997624B (zh) * 2017-06-06 2024-05-24 韦恩州立大学 与肉毒碱衍生的材料相关的方法和组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1108125A (fr) * 1953-05-08 1956-01-09 Laboratoires Labaz Soc D Procédé de préparation d'un dérivé stable de la carnitine
US3624887A (en) * 1970-03-02 1971-12-07 Bunker Ramo Pin and socket removal tool
AU518617B2 (en) * 1977-04-29 1981-10-08 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutic application of acetyl-d, 1-carnitine
JPS5481963A (en) * 1977-12-13 1979-06-29 Ihachi Nosaka Roll paper holder for lavatory
DE2903579A1 (de) * 1978-02-03 1979-08-09 Sigma Tau Ind Farmaceuti Verwendung von acetylcarnitin und anderen acylderivaten des carnitins zur behandlung der hyperlipoproteinaemie und hyperlimpidaemie sowie arzneimittel
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi
IT1156769B (it) * 1978-05-25 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di altri acil derivati della carnitina
IT1156840B (it) * 1978-06-27 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Acil derivati della carnitina
JPS5554821A (en) * 1978-10-18 1980-04-22 Iseki Agricult Mach Discharging dust adjuster of thresher
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
DE3427847A1 (de) * 1983-12-09 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiolan-2,4-dion-3-carboxamide
US4707491A (en) * 1985-12-20 1987-11-17 Washington University Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives

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Publication number Publication date
GR74440B (it) 1984-06-28
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IL62189A0 (en) 1981-03-31
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GB2071091B (en) 1984-09-12
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NL8101067A (nl) 1981-10-01

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