CH653328A5 - Process for the preparation of cimetidine A - Google Patents

Description

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A, dadurch gekennzeichnet, dass man Cimetidin in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 30 und 200 und einem Dipolmoment im Bereich von 3,00 bis 5,00 Debye löst und mit einem anderen aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 0 und 29,9 und einem Dipolmoment im Bereich von 0,00 bis 2,99 Debye ausfällt.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Dimethylformamid als Mittel zum Lösen und Dichlormethan, Trichloräthylen oder Toluol als Mittel zum Ausfällen verwendet.



   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylsulfoxyd als Mittel zum Lösen verwendet.



   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Dichlormethan, Trichloräthylen oder Toluol als Mittel zum Ausfällen verwendet.



   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Dimethylacetamid als Mittel zum Lösen und Äthylacetat oder Aceton als Mittel zum Ausfällen verwendet.



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der A-Form von Cimetidin oder N-Cycano   N'-methyl-N"-(2-[(5-methyl-    1 H-imidazol-4-yl)-methyl]thio}-äthylguanidin der Formel:
EMI1.1     
 Erfindungsgemäss wird die A-Form hergestellt, indem man das sogenannte rohe Cimetidin, das ein Gemisch vieler verschiedener polymorpher Formen darstellt, in einem aprotischen Lösungsmittel löst und dann die A-Form durch Zugabe eines anderen aprotischen Lösungsmittels aus der Lösung ausfällt.



   Cimetidin ist ein wirksamer Antagonist von Histamin   H2-Rezeptor    [Durant et al., J. Med. Chem. 20   (1977), 901].   



  Es hemmt die durch Histamin ausgelöste Magensäuresekretion und hat eine grosse Bedeutung bei der Behandlung von Magengeschwüren.



   Das handelsübliche Cimetidin ist ein Gemisch vieler verschiedener polymorpher Formen, und die Art dieser Gemische, insbesondere wenn sie nicht beständig sind, kann ihre Eignung für pharmazeutische Präparate beeinflussen.



   Die finnische Patentanmeldung Nr. 772 542 beschreibt eine kristalline Form von Cimetidin, nämlich Cimetidin A, und vergleicht sie mit Cimetidin B und Cimetidin C. Sie beschreibt auch die vorteilhaften pharmazeutischen Eigenschaften von Cimetidin A. Die finnische Patentanmeldung Nr.   772542    offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A. Nach diesem Verfahren wird das rohe Cimeditin zuerst in heissem Isopropanol gelöst; die Lösung wird unter sehr genau gesteuerten Bedingungen filtriert und abgekühlt, worauf Cimetidin A kristallisiert.



   Das Verfahren nach der finnischen Patentanmeldung Nr.



  772 542 hat einige Nachteile. Cimetidin löst sich in einem gewissen Ausmass in dem verwendeten Alkohol, wodurch die Ausbeute verringert wird. Bei der höchsten Temperatur, nämlich   + 80 C,    ist eine teilweise Zersetzung von Cimetidin möglich. Das Verfahren erfordert auch sehr genau gesteuerte
Bedingungen, z. B. definierte Misch- und Kühlgeschwindigkeiten.



   Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass reines Cimetidin A in sehr guter Ausbeute und sehr einfach hergestellt werden kann, wenn man rohes Cimetidin in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante (E) zwischen 30 und 200 und einem Dipolmoment   (ihr)    im Bereich von 3,00 bis 5,00 Debye löst und die Ausfällung durch Zugabe eines anderen aprotischen Lösungsmittels mit einer Dielektrizitätskonstante   (±)    zwischen 0 und 29,9 und einem Dipolmoment   (C1)    im Bereich von 0,00 bis 2,99 Debye bewirkt.



  Als Beispiel von Mitteln zum Auflösen können N,N-Dimethylformamid   (8    = 36,71;   p    = 3,86), N,N-Dimethylacetamid   (± =    37,78;   p    = 3,72) oder Dimethylsulfoxyd   (e = 46,68;      =3,9)    genannt werden, und als Mittel zum Ausfällen können Methylenchlorid   (± =    8,93;   u    = 1,14), Trichloräthylen   (±=    3,42;   u    = 0,8), Toluol   (e    = 2,38; 11 = 0,31), Äthylacetat   (±    = 6,02;   y    = 1,88) oder Aceton   (±    = 20,70;   11    = 2,69) erwähnt werden.



   Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt besteht vollständig aus Cimetidin A. Das Produkt wurde durch sein Infrarotspektrum identifiziert. Die typischen Absorptionen für Cimetidin A wurden bei 1155, 1205, 1385 und   1400cm-    gefunden; bei 1180   cm1,    wo die charakteristische Absorption für Cimetidin B und Cimetidin C liegt, war keine Absorption feststellbar.



   Das Verfahren ist vor allem wegen seiner guten Ausbeute, nämlich   ca. 90%,    vorteilhaft. Die Lösungsmittel sind übliche Lösungsmittel, und insbesondere Dichlormethan ist billig,   Iässt    sich leicht regenerieren und eignet sich sehr gut für die industrielle Anwendung. Ausserdem liegt der Temperaturbereich niedrig, nämlich von -10 bis + 60   "C,    und die Kühlgeschwindigkeit spielt keinerlei Rolle. Verunreinigungen wurden nicht festgestellt.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1
50 g rohes Cimetidin wurden in 65 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, indem man das Gemisch auf 60   "C    erhitzte. 500 ml Dichlormethan wurden im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde auf0 bis - 10   "C    abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 46,5 g (93%). Das Produkt hatte das charakteristische Infrarotspektrum von Cimetidin A mit Absorptionen bei 1155, 1205, 1385 und 1400   cm- 1,    und bei 1180   cm-      1   war keine Absorption feststellbar.



   Beispiel 2
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, aber Trichloräthylen wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet.



  Ausbeute 47,0 g (94%).



   Beispiel 3
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, aber Toluol wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet. Ausbeute 48,0 g (96%).



   Beispiel 4
50 g rohes Cimetidin wurden in 65 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst, indem man das Gemisch auf   +60  C    erhitzte.



  500 ml Äthylacetat wurden im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0   bis - 10 C    abgekühlt, und  

 

  der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Ausbeute 48,0 g (96%).



   Beispiel 5
Es wurde wie in Beispiel 4 gearbeitet, aber Aceton wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet. Ausbeute 44,0 g (88%).



   Beispiel 6
50 g rohes Cimetidin wurden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, indem man auf + 50    C    erhitzte. 500 ml Dichlormethan wurden im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 bis - 10 "C abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 44,0 g (88%).



   Beispiel 7
Es wurde wie in Beispiel 6 verfahren, aber Trichloräthylen wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet.



  Ausbeute 46,5 g (93%). 

Claims (5)

1. PATENTANSPRUCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A, dadurch gekennzeichnet, dass man Cimetidin in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 30 und 200 und einem Dipolmoment im Bereich von 3,00 bis 5,00 Debye löst und mit einem anderen aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante zwischen 0 und 29,9 und einem Dipolmoment im Bereich von 0,00 bis 2,99 Debye ausfällt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Dimethylformamid als Mittel zum Lösen und Dichlormethan, Trichloräthylen oder Toluol als Mittel zum Ausfällen verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylsulfoxyd als Mittel zum Lösen verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Dichlormethan, Trichloräthylen oder Toluol als Mittel zum Ausfällen verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Dimethylacetamid als Mittel zum Lösen und Äthylacetat oder Aceton als Mittel zum Ausfällen verwendet.

   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der A-Form von Cimetidin oder N-Cycano N'-methyl-N"-(2-[(5-methyl- 1 H-imidazol-4-yl)-methyl]thio}-äthylguanidin der Formel: EMI1.1 Erfindungsgemäss wird die A-Form hergestellt, indem man das sogenannte rohe Cimetidin, das ein Gemisch vieler verschiedener polymorpher Formen darstellt, in einem aprotischen Lösungsmittel löst und dann die A-Form durch Zugabe eines anderen aprotischen Lösungsmittels aus der Lösung ausfällt.

   Cimetidin ist ein wirksamer Antagonist von Histamin H2-Rezeptor [Durant et al., J. Med. Chem. 20 (1977), 901].

   Es hemmt die durch Histamin ausgelöste Magensäuresekretion und hat eine grosse Bedeutung bei der Behandlung von Magengeschwüren.

   Das handelsübliche Cimetidin ist ein Gemisch vieler verschiedener polymorpher Formen, und die Art dieser Gemische, insbesondere wenn sie nicht beständig sind, kann ihre Eignung für pharmazeutische Präparate beeinflussen.

   Die finnische Patentanmeldung Nr. 772 542 beschreibt eine kristalline Form von Cimetidin, nämlich Cimetidin A, und vergleicht sie mit Cimetidin B und Cimetidin C. Sie beschreibt auch die vorteilhaften pharmazeutischen Eigenschaften von Cimetidin A. Die finnische Patentanmeldung Nr. 772542 offenbart auch ein Verfahren zur Herstellung von Cimetidin A. Nach diesem Verfahren wird das rohe Cimeditin zuerst in heissem Isopropanol gelöst; die Lösung wird unter sehr genau gesteuerten Bedingungen filtriert und abgekühlt, worauf Cimetidin A kristallisiert.

   Das Verfahren nach der finnischen Patentanmeldung Nr.

   772 542 hat einige Nachteile. Cimetidin löst sich in einem gewissen Ausmass in dem verwendeten Alkohol, wodurch die Ausbeute verringert wird. Bei der höchsten Temperatur, nämlich + 80 C, ist eine teilweise Zersetzung von Cimetidin möglich. Das Verfahren erfordert auch sehr genau gesteuerte Bedingungen, z. B. definierte Misch- und Kühlgeschwindigkeiten.

   Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass reines Cimetidin A in sehr guter Ausbeute und sehr einfach hergestellt werden kann, wenn man rohes Cimetidin in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitätskonstante (E) zwischen 30 und 200 und einem Dipolmoment (ihr) im Bereich von 3,00 bis 5,00 Debye löst und die Ausfällung durch Zugabe eines anderen aprotischen Lösungsmittels mit einer Dielektrizitätskonstante (±) zwischen 0 und 29,9 und einem Dipolmoment (C1) im Bereich von 0,00 bis 2,99 Debye bewirkt.

   Als Beispiel von Mitteln zum Auflösen können N,N-Dimethylformamid (8 = 36,71; p = 3,86), N,N-Dimethylacetamid (± = 37,78; p = 3,72) oder Dimethylsulfoxyd (e = 46,68; =3,9) genannt werden, und als Mittel zum Ausfällen können Methylenchlorid (± = 8,93; u = 1,14), Trichloräthylen (±= 3,42; u = 0,8), Toluol (e = 2,38; 11 = 0,31), Äthylacetat (± = 6,02; y = 1,88) oder Aceton (± = 20,70; 11 = 2,69) erwähnt werden.

   Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt besteht vollständig aus Cimetidin A. Das Produkt wurde durch sein Infrarotspektrum identifiziert. Die typischen Absorptionen für Cimetidin A wurden bei 1155, 1205, 1385 und 1400cm- gefunden; bei 1180 cm1, wo die charakteristische Absorption für Cimetidin B und Cimetidin C liegt, war keine Absorption feststellbar.

   Das Verfahren ist vor allem wegen seiner guten Ausbeute, nämlich ca. 90%, vorteilhaft. Die Lösungsmittel sind übliche Lösungsmittel, und insbesondere Dichlormethan ist billig, Iässt sich leicht regenerieren und eignet sich sehr gut für die industrielle Anwendung. Ausserdem liegt der Temperaturbereich niedrig, nämlich von -10 bis + 60 "C, und die Kühlgeschwindigkeit spielt keinerlei Rolle. Verunreinigungen wurden nicht festgestellt.

   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

   Beispiel 1 50 g rohes Cimetidin wurden in 65 ml N,N-Dimethylformamid aufgelöst, indem man das Gemisch auf 60 "C erhitzte. 500 ml Dichlormethan wurden im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde auf0 bis - 10 "C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Ausbeute 46,5 g (93%). Das Produkt hatte das charakteristische Infrarotspektrum von Cimetidin A mit Absorptionen bei 1155, 1205, 1385 und 1400 cm- 1, und bei 1180 cm- 1 war keine Absorption feststellbar.

   Beispiel 2 Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, aber Trichloräthylen wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet.

   Ausbeute 47,0 g (94%).

   Beispiel 3 Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, aber Toluol wurde als Mittel zum Ausfällen und Waschen verwendet. Ausbeute 48,0 g (96%).

   Beispiel 4 50 g rohes Cimetidin wurden in 65 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst, indem man das Gemisch auf +60 C erhitzte.

   500 ml Äthylacetat wurden im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0 bis - 10 C abgekühlt, und **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.