CH653343A5 - Am kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesaettigte steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung entsprechender 20-ketosteroide. - Google Patents

Am kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesaettigte steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung entsprechender 20-ketosteroide. Download PDF

Info

Publication number
CH653343A5
CH653343A5 CH2896/82A CH289682A CH653343A5 CH 653343 A5 CH653343 A5 CH 653343A5 CH 2896/82 A CH2896/82 A CH 2896/82A CH 289682 A CH289682 A CH 289682A CH 653343 A5 CH653343 A5 CH 653343A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
formula
atom
carbon atoms
carbon
Prior art date
Application number
CH2896/82A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry Arnold Walker
Edward James Hessler
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH653343A5 publication Critical patent/CH653343A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft am Kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesättigte Steroide, bei denen sich die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 21 oder den Kohlenstoffatomen 17 und 20 befindet. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung dieser neuen am Kohlenstoffatom 21 halogenierten, ungesättigten Steroide, und zwar ausgehend von 17-Ketosteroiden.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen ungesättigten, am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Steroide zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten 20-Ketosteroiden.
17-Ketosteroide wurden in den letzten Jahren als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Corticosteroiden viel leichter erhältlich. Es wurde nämlich eine Anzahl an Mikroorganismen gefunden, welche an das Kohlenstoffatom 17 gebundene Seitenketten von verschiedenen Steroidsubstraten abspalten, wodurch sich entsprechende 17-Ketosteroide bilden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-Patentschriften Nr. 4 035 236,3 684 657 und 3 759 791 verwiesen.
In der US-Patentschrift 4 041 055 wird ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxyprogesteron und Corticosteroiden aus 17-Keto Steroiden geoffenbart. Der erste Schritt
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 343
8
besteht in einer Addition einer C2-Einheit unter Bildung von Ethisteron. Darauf folgt (1) eine Reaktion mit Phenylsulfenyl-chlorid, um ein Allensulfoxid herzustellen und sodann (2)
eine Michael-Addition zur Herstellung eines Sulfoxides, (3) eine Reaktion mit einem Thiophilen und (4) eine Reaktion mit einer Persäure, wodurch man die 17cc,21-Dihydroxy-20-keto-Corticosteroid-Seitenkette erhält.
In der US-Patentschrift 4 216 159 wird ein Verfahren zur Umwandlung eines 17-Keto-Steroides in das entsprechende 16-ungesättigte-21-Hydroxy-20-Keto-Steroid geoffenbart, wobei man mit einem lithinierten Chlorvinylether umsetzt. Das Ziel des genannten Patentes ist die Herstellung von A16C2i-Steroiden, welche benutzt werden können, um an der Ci6-Stelle mit einer funktionellen Gruppe versehene Corticosteroide herzustellen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue, am Kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesättigte Steroide bereitzustellen, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von Cor-ticosteroiden eingesetzt werden können, wie zum Beispiel zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten 20-Ketosteroiden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisende C-20 ungesättigte Steroide, die sowohl an dem Kohlenstoffatom 20 als auch an dem Kohlenstoffatom 21 halogeniert sind und die 3-Enoläther der Formel IVa
(IVd)
R30
3-Enamine der Formel IVb
3-Ketale der Formel IVc oder 3-Ketale der Formel IVd sind, wobei in den Formeln IVa, IVb, IVc und IVd
A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, 15 M ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R5 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R9 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und 20 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi(R> darstellt, worin
R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine 25 Phenylgruppe ist,
Rh dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei 3o Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel (IVa) -OSi(R>
35 in der ß-Stellung gebunden ist, worin
R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
R11 ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
40 Ris ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und das Symbol
~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol
45 veranschaulicht, dass eine Einfachbindung oder eine
Doppelbindung vorhanden ist und wobei ferner in den Formeln IVa und IVd R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoff-(IYIj) atomen darstellt, in den 3-Enaminen der Formel IVb die Reste R3" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-5 50 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den 3-Ketalen der Formeln IVc und IVd Rj' unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen oder die beiden Reste R>' gemeinsam eine Äthylengruppe bilden.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung entspre-*5 chende C20 ungesättigte Steroide, die sowohl an dem Kohlenstoffatom 20 als auch an dem Kohlenstoffatom 21 halogeniert sind und eine freie 3-Ketogruppe aufweisen, welche die folgende Formel V
60 n
„ C—A
(IVc)
(V)
9
653 343
besitzen. In diesen Dihalogensteroiden der Formel V weisen die Reste A, M, Re, Ro, Rn, Rió und die Symbole ~ und die oben angegebene Bedeutung auf.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine freie 3-Ketogruppe aufweisende 20,21-Dihalogensteroide, die zwischen den Kohlenstoffatomen 17 und 20 eine Doppelbindung aufweisen und die folgende Formel VII
V'
M CH-
(VII)
Re
(VIII)
sende Steroide, die eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 21 aufweisen und die folgende Formel IX
M
S
Z ^ ^CH
besitzen. In diesem Dihalogensteroiden der Formel VII bedeuten
R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
-N(R122)2
substituiert ist, wobei R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und
A, M, Re, R9, R11, R16 und die Symbole ~ und die weiter oben angegebene Bedeutung besitzen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind am Kohlenstoffatom 21 monohalogenierte Steroide, die eine freie 3-Ketogruppe und eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 17 und 20 aufweisen und die die folgenden Formel VIII
(IX)
besitzen, worin
Z die gleiche Bedeutung aufweist wie in den Steroiden der Formel VIII und 20 M, Rs, R9, Rh, Ri6 und die Symbole ~ und 1111 die gleiche Bedeutung aufweisen wie in den Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der eine geschützte Ketogruppe 25 aufweisenden an den Kohlenstoffatomen 20 und 21 halogenierten Steroide, die zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 21 eine Doppelbindung besitzen und die 3-Enoläther der Formel IVa
35
40
(IVa)
3-Enamine der Formel IVb
50
(IVb)
55
3-Ketale der Formel IVc besitzen, in welcher
Z eine Gruppierung der Formel
-OR20 oder -SR20
bedeutet, worin
R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und
M, Rö, R9, Rh, Rì6, R22 und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Dihalogensteroiden 65 der Formel VII.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung am Kohlenstoffatom 21 halogenierte, eine freie 3-Ketogruppe aufwei- oder 3-Ketale der Formel IVd
(IVc)
653 343
10
Ra0
ist, worin
Re, Rs, Rn, Ris, R3, R3', R3" und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd, mit einem metallorganischen 5 1,2-dihalogenierten Ethen der Formel III
(IVd)
Metalli «
(III)
sind, worin
A, M, Re, R<>, R11, Rie, Rj, R3', R3" und die Symbole ~ und die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweisen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisendes 17-Ketosteroid, welches ein 3-Enoläther der Formel IIa oder ein 3-Enamin der Formel IIb
Ra"'
oder ein 3-Ketal der Formel Ile oder ein 3-Ketal der Formel Ild
Ru<.
umsetzt, in welchem M und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd und Metall für ein Äquivalent Lithium, Natrium oder 15 Kalium steht.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden an den Kohlenstoffatomen 20 und 21 dihaloge-nierten Steroide, die eine Doppelbindung zwischen den Koh-20 lenstoffatomen 20 und 21 besitzen und die folgende Formel V
(IIa)
30
(V)
aufweisen, in welcher 35 A, M, Re, R9, Rh, Rie und die Symbole ~ und 111. die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen.
Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren die entsprechenden eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisendes 4o C21-Steroide herstellt, die 3-Enoläther der Formel IVa
(IIb)
45
.(IVa)
R30
3-Enamine der Formel IVb
(He)
(IVb)
(Hd)
3-Ketale der Formel IVc
11
653 343
(IVc)
oder 3-Ketale der Formel IVd
R30
(IVd)
sind und durch Hydrolyse mit einer Säure die Ketoschutz-gruppen abspaltet, wobei sich das entsprechende C21 -Steroid mit freier 3-Ketogruppe der Formel V bildet.
Die bei diesem Herstellungsverfahren als Ausgangsmaterial benötigten 17-Ketosteroide, die 3-Enoläther der Formel IIa, 3-Enamine der Formel IIb, 3-Ketale der Formel IIc oder 3-Ketale der Formel Ild sind, können leicht aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden der Formel I
(I)
hergestellt werden, indem man die 3-Ketogruppe der Ausgangsmaterialien der Formel I in entsprechender Weise schützt.
Die 17-Keto-Steroid-(I)-Ausgangsmaterialien sind nach dem Stand der Technik dem Fachmann gut bekannt, oder sie können leicht aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahrensweisen vom Fachmann hergestellt werden. Beispielsweise sind die À1-4-17-Ketosteroide (I) bekannt und siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift 2 902 410 und dort insbesondere Beispiel 1. Die A4'9(ll,-17-Ketosteroide (I) sind bekannt und siehe dazu US-Patentschrift 3 441 559 und insbesondere dort Beispiel 1.
Die 6a-Fluor-17-Ketosteroide (I) sind bekannt, und siehe dazu beispielsweise die US-Patentschrift 2 838 492 und insbesondere in dieser Patentschrift die Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-Ketosteroide (I) sind bekannt, siehe dazu die US-Patentschrift 3 166 551 und insbesondere Beispiel 8. Zu den oben erwähnten Verbindungen siehe auch noch die US-Patentschriften 2 867 630 und 3 065 146.
Die 16ß-Methyl-17-Ketosteroide (I) können leicht hergestellt werden aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden (I) gemäss der Verfahrensweise, welche in den US-Patentschriften 3 391 169 (Beispiele 75, 76), 3 704 253 (Spalte 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666 beschrieben sind.
In den Ausgangsmaterialien der Formeln IIa, IIb, IIc und Ild und auch in den daraus hergestellten erfindungsgemässen Produkten der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd, sowie den erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln V, VII, VIII und IX, muss, wie bereits erwähnt wurde, der Rest Rió ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sein. Bevorzugt sind solche Ausgangsmaterialien, beziehungsweise erfin-dungsgemässe Verbindungen, in denen R16 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel IIa, 35 der im Ring A 2 Doppelbindungen aufweisenden Ausgangsmaterialien der Formel IIb', der entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln IVa und IVb' und der entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel V, sei anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas A 4o näher erläutert.
20
25
30
653 343
12
SCHEMA A
0
Re
Das 17-Ketosteroid (I) muss an der C-3-Stellung geschützt werden bevor man mit dem metallorganischen 1,2-Dihalogen-ether (III) umsetzt, wie dies dem Fachmann durchaus bekannt ist. Die Androst-4-en-3,17-dione (I) werden als 3-Enolether (IIa), 3-Enamin (IIb) oder Ketal (IIc) geschützt, siehe dazu das Formelschema D, wobei R.3 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die Rj'-Gruppen miteinander verbunden sind, um ein Ethylenketal zu bilden; und wobei Rj" und R3" gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Enolether (IIa) werden hergestellt nach Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, siehe dazu J. Org. Chem. 26,3925 (1961); «Steroid Reactions», Herausgeber: Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45, und US-Patent 3 516 991 (Präparation 1). Die 3-Enamine (IIb) werden ebenso nach gut bekannten Verfahrenstechniken erhalten, siehe dazu die US-
Patentschrift 3 629 298 und das Buch «Steroid Reactions», das bereits oben erwähnt wurde, auf den Seiten 49-53. Die Ketale (IIc) werden ebenso nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt, siehe dazu das bereits oben erwähnte Buch 55 «Steroid Reactions» auf den Seiten 11-14. Die Androsta-l,4-dien-3,17-dione (I) werden als ihre 3-Dialkylenamine (IIb') oder Ketale (Ild) geschützt, und siehe dazu das Formelschema D.
R3
(IIa)
13
653 343
(IIb)
(He)
(IIb')
(Ild)
In Formelschema A können die Verbindungen der Formel (IIa) durch entweder Verbindungen der Formeln (IIb" oder IIc) ersetzt werden, und aufgrund des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (IVa, IVb" oder IVc) und das gleiche 3-Keto-C2i-Steroid (V). Das gleiche gilt für A'-Ste-roide und die Verbindungen der Formel (IIb') können durch Verbindungen der Formel (Ild) ersetzt werden, welche gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (IVb"
oder IVd) ergeben. Bei den Verbindungen der Formel (IIc) und (Ild) tritt eine Mischung von À4- und A5- Isomeren auf. Aufgrund der thermodynamischen Gegebenheiten überwiegt das A5-Isomer und dementsprechend wird dieses dargestellt. Es wird jedoch angenommen, dass das A4- Isomer dem A5-Isomer äquivalent ist, da beide Produkte in gleicher Weise mit dem metallorganischen 1,2-dihalogenierten Ethen (III) reagieren, wodurch man das geschützte C21-Steroid (IV)
erhält.
Wenn das 17-Keto-Ausgangsmaterial (I) eine 9cc-Hydroxy- oder 11 ß-Hydroxy-Gruppe aufweist sollte diese ebenso geschützt werden, und zwar vorzugsweise in Form des Silylderivates -OSi(R)3. Die Silyl-Schutzgruppe kann später leicht entfernt werden, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist.
Das metallorganische 1,2-dihalogenierte Ethen (III) wird aus dem entsprechenden 1,2-dihalogenierten Ethen durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel R-Metall erhalten, wobei R in dieser Verbindung eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet und wobei das Metall Lithium, Kalium oder Natrium ist. Es ist bevorzugt, dass R eine Butylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, und dass das Metall Lithium ist.
Die genannten Halogene schliessen Fluor, Chlor und Brom ein. Es ist bevorzugt, dass das Halogen Chlor oder 5 Brom ist. Es ist insbesonders bevorzugt, dass das Halogen Chlor ist. Die Lithinierung von 1,2-Dichlorethenen ist bereits beschrieben worden und siehe dazu Chem. Ber. 99, 1773 (1966) und Tetrahedron Letters 1137 (1964). Das Anion muss in einem trockenen Lösungsmittel unter einer Stickstoffatmo-10 Sphäre hergestellt werden. Wenn Sauerstoff oder Wasser anwesend ist wird das Anion abgelöscht. Geeignete Lösungsmittel für die Bildung des Anions sind unter anderem Tetra-hydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Methylfuran, Tetramethy-lendiamin, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dioxan 15 oder Mischungen aus den genannten Lösungsmitteln oder mit anderen unpolaren organischen Lösungsmitteln. Es ist am besten, etwa 3 Äquivalente des Lösungsmittels, welche für die Bildung des Anions verwendet wurden, pro Äquivalent der metallorganischen Verbindung anzuwenden, um die Stabilität 20 des Anions zu gewährleisten. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von — 120 bis — 20 °C und vorzugsweise von — 80 bis — 40 °C und insbesondere bevorzugt bei etwa —60 °C ausgeführt. Sobald das Anion gebildet ist, was üblicherweise nach 25 weniger als einer Stunde erreicht ist, wird die Reaktionsmischung mit trockenem unpolaren organischen Lösungsmittel verdünnt, und zwar einschliesslich derartiger Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Pentan oder Hexan oder aromatischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Benzol oder 30 Mischungen davon. Toluol-Tetrahydrofuran und Toluol-Hexan-Tetrahydrofuran sind bevorzugte Lösungsmittelsysteme. Sei jedoch festgehalten, dass die 3fache Äquivalentmenge an Anion bindendem Lösungsmittel noch immer notwendig ist, um die Stabilität des gebildeten Anions zu 35 gewährleisten. Das Toluol wird zugesetzt, weil die Zugabe des Anions zum geschützten 17-Ketosteroid (II) vorzugsweise in einem nichtpolaren Lösungsmittel ausgeführt wird. Anschliessend an die Verdünnung des metallorganischen 1,2-dihalogenierten Ethens (III) mit einem nichtpolaren 40 Lösungsmittel wird das geschützte 17-Ketosteroid (II) als Feststoff oder in Lösung unter Mischen zugefügt und die Reaktionsmischung wird sodann mittels Dünnschichtchromatographie überwacht und bei — 80 bis — 40 0 C ausgeführt. Anschliessend kann die Reaktionsmischung auf etwa — 30 °C 45 erwärmen gelassen werden, um eine Vervollständigung der Reaktion zu erleichtern.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit geschützter 3-Ketogruppe der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd wird 50 zweckmässigerweise nach der Umsetzung die Reaktionsmischung abgelöscht, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist, indem man Wasser zusetzt. Zur Isolierung der entsprechenden Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd ist es zweckmässig, die organische Phase mit Wasser zu waschen, 55 um Salze zu entfernen und auch das Tetrahydrofuran, falls diesès als Lösungsmittel eingesetzt wurde.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel V, die eine ungeschützte 3-Ketogruppe aufweisen, so ist es nicht nötig, das als Zwischenprodukt gebildete Steroid mit geschützter 3-Ketogruppe der Formeln IVa, IVb, IVc oder IVd zu isolieren. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, diese geschützten Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd sofort in das entsprechende Steroid der Formel V überzu-65 führen, indem man der Reaktionsmischung eine katalytische Menge einer Säure zusetzt, wie zum Beispiel p-Toluolsulfon-säure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliches, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Dadurch
653 343
14
wird die entsprechende 3-Ketoschutzgruppe abgespaltet und man erhält die Verbindungen der Formel V mit freier 3-Keto-gruppe.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 20,21-Dihalogensteroide, die zwischen dem Kohlenstoffatom 17 und dem Kohlenstoffatom 20 eine Doppelbindung aufweisen und die die folgende Formel VII
M «
( 0 S il
CH-S-Raa
(VII)
R«
(Vili)
in welchem
A, Z, Ró, R<j, Rh, Rie und die Symbole ~ und die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen. Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem oben beschriebenen Verfahren ein Sulfoxid der Formel vu
M 0
î R
A CH-S-Raa
R-iVl.
aufweisen, in welcher
A, M, Ró, Rs, Ru, Rió, R22 und die Symbole ~ und die gegebene Bedeutung besitzen. Bei diesem Herstellungsverfah- 25 ren wird nach dem weiter vorne beschriebenen Verfahren zunächst ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes C21-Steroid der Formel V
(VII)
R«
(V)
hergestellt, in welchem
A, M, Ró, R9, Ru, R16 und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel VII und diese Verbindung der Formel V wird mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel VI
R22-S-X
(VI)
umgesetzt, in welchem
R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
-N (Rl22>
substituiert ist, wobei
R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und
X ein Chloratom, Bromatom, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe ist und das Produkt der Formel VII wird isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen am Kohlenstoffatom 21 halogeniertgen Steroidsulfoxides der Formel VIII
herstellt, in welchem
A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist und M, Ró, Rs, Rió, R22 und die Symbole ~ und „„ die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel VIII und dieses mit 35 mindestens einem Äquivalent eines Anions der Formel
OR-2os oder SR2O0
umsetzt, in welcher R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-40 Stoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und die Reaktionsmischung ablöscht und die gebildeten Verbindungen der Formel VIII isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der am Kohlenstoffatom 21 45 einfach halogenierten Steroide, die zwischen den Kohlenstoffatomen 20 und 21 eine Doppelbindung aufweisen und die Formel IX
50
55
60
(IX)
besitzen, in welcher
M, Z, Ró, R9, Ru, Rió und die Symbole ~ und LLil die weiter vorne angegebenen Bedeutungen aufweisen. Dieses Her-65 stellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem weiter vorne erläuterten Verfahren ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes 20,21-Dihalogensteroid der Formel VII
15
653 343
M
Ai CH-S-Raa
V
(VII)
herstellt, in welcher
A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
-N-(Rl22)2
substituiert ist, wobei
Ri22 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und
M, Ró, R9, Rn, R16 und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IX und dass man dieses Sulfoxid der Formel VII mit mindestens einem Äquivalent eines Anions der Formel
IM«
(IX)
in welchen
,M, Z, Ró, Rq, Rh, Rió und die Symbole ~ und die weiter vorne angegebenen Bedeutungen aufweisen zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Steroiden der Formel X
CHa-M
(X)
OR2o= oder SR2os umsetzt, in welcher R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, wobei sich ein Sulfoxid der Formel VIII
M
S
CH-S-Ra
40
Ra in welcher
M, Ró, R9, R11, Rió und die Symbole ~ und ....die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel IX. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässen Steroide der Formel IX mit einer Säure hydrolysiert und so die Verbindungen der Formel X erhält.
Diese weiteren erfindungsgemässen Verfahren und auch die erfindungsgemässe Verwendung seien anhand der nachfolgenden Reaktionsschemen B und C näher erläutert.
SCHET4& B
(V)
(VIII)
R22-S-::
bildet, in welchem R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel VII und
M, Re, R9, Rn, Rió und Z die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IX und dieses Steroidsulfoxid der Formel VIII in einem polaren Lösungsmittelsystem in Anwesenheit einer Base mit einem die Gruppierung der Formel
Raa-S®
abfangenden nicht nucleophilen Thiophilen umsetzt, wobei das Thiophile aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ketone, Phosphite, Mesityloxid, Dimethylmalonsäureester, 2,6-di-t-Butylphenol, Äthylvinyläther und Dihydropyran umfasst und das gebildete 20-ungesättigte Steroid der Formel IX isoliert.
Schliesslich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemässen am Kohlenstoffatom 21 halogenierten 20-ungesättigten Steroide der Formel IX
M
A. CH-S-Raa
V
(VII)
653 343
16
<0
S " CK-S-Saa
(Vili)
(IX)
SCHEMA C (IX)
Cria - M
c=o
(X)
Im Formelschema B wird die Sulfinierung des 3-Keto-C21-Steroides (V) beschrieben, wodurch man das 20,21-Diha-logensteroid (VII) erhält, indem man als Sulfenylierungsmit-tel R22-S-X (VI) verwendet, wobei in dieser Formel R22 eine 5 Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder die mit 1 bis und mit 3 Nitro oder Trifluormethylgruppen, Aralkylgruppen mit 7 bis und 10 mit 12 Kohlenstoffatomen oder mit Gruppen der Formel -N-(Ri22)2, wobei in dieser Formel R122 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, substituiert ist. Es ist bevorzugt, dass R22 eine Phenylgruppe ist. Die Gruppe X ist ein Chlor oder Bromatom oder 15 eine Phenylsulfongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe, und es ist bevorzugt, dass X ein Chlor- oder Bromatom ist, und insbesondere bevorzugt ist, dass X ein Chloratom ist.
Das geeignete substituierte Sulfenylierungsmittel (VI) 20 kann nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise wird Sulfuryl-chlorid einem Thiol zugesetzt, welches vorher in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff gelöst worden war. Siehe dazu beispielsweise Chem. Reviews, 39, 25 269 (1946) auf Seite 279 und US-Patent 2 929 820.
Die Sulfenierungsreaktion wird vorzugsweise in einem nicht polaren aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Chloroform, Ether oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von mindestens 30 einer äquimolaren Menge einer tertiären Aminbase ausgeführt, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. Im Falle von Tri-ethylamin wird vorzugsweise ein Überschuss angewandt. Irgendwelche überschüssige Base wirkt als zusätzliches Lösungsmittel für die Reaktionsmischung. Die Reaktion wird 35 vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa — 15 bis 0 °C ausgeführt, aber sie läuft mit einer geeigneten Geschwindigkeit auch in einem Temperaturbereich von etwa — 80 bis etwa + 25 °C ab. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten trockenen Gasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff, Argon oder 40 Kohlendioxid ausgeführt. Das substituierte Sulfenylhaloge-nid (VI) wird im allgemeinen tropfenweise der Reaktionsmischung zugefügt. Anschliessend an die Zugabe des substituierten Sulfenylierungsmittel zur Reaktionsmischung kann das Kühlungsbad entfernt und die Temperatur auf etwa 20 °C 45 ansteigen gelassen werden. Die Temperatur kann jedoch auch im Bereich von etwa —30 bis etwa +25 °C liegen. Der Überschuss an substituierten Sulfenylierungsmittel kann sodann mit einem geeigneten Löschmittel abgelöscht werden, wie z.B. Wasser, Cyclohexen, verschiedenen Alcoholen, wie z.B. 50 Methanol und Ethanol oder mit Aceton. Die Reaktionsmischung kann sodann mit verdünnter Säure, wie z.B. einer normalen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und ähnlichem gewaschen werden. Die Konzentration der angewandten Säure ist nicht kritisch. Die überschüssige Säure kann mittels Reagentien entfernt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie z.B. mittels Natriumbi-carbonat. Das Lösungsmittel kann sodann entfernt und das Produkt erhalten werden, indem man übliche Aufarbeitungsmethoden anwendet.
Aus dem Schema B ist ersichtlich, dass das 20,21-Dihalo-gensteroid der Formel VII in das entsprechende Sulfoxid der Formel VIII übergeführt werden kann, in welcher Z eine Gruppierung der Formel
55
60
65
-RO20 oder -SR20,
(*) in welcher
R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, ist.
17
653 343
Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Formel VII mit mindestens einem Äquivalent eines Anions der Formel
OR2osoderSR2oe umgesetzt und die Reaktionsmischung wird abgelöscht und die gebildete Verbindung der Formel VIII isoliert.
In dem angeführten Anion hat der Rest R20 die im Zusammenhang mit dem Substituenten Z angegebene Bedeutung und das Anion kann beispielsweise in Form einer entsprechenden Base eingesetzt werden. Bevorzugte Basen, die ein entsprechendes Anion liefern, sind Methoxid oder Phenoxid, wobei das Methoxid besonders bevorzugt ist. Im allgemeinen wird die Umsetzung mit dem Anion in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran durchgeführt, damit die Reaktion mit einer geeigneten Geschwindigkeit abläuft.
Wenn das Sulfoxid der Formel VIII aus der Reaktionsmischung isoliert werden soll, dann muss die Reaktionsmischung abgelöscht werden. In diesem Falle wird die Umsetzung vorzugsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran durchgeführt und nachdem die gesamte Menge an Anion zugesetzt ist, kann mittels einer Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, ob die Umsetzung vollständig ist. Man löscht dann die Reaktionsmischung ab, vorzugsweise durch Zugabe einer schwachen Säure und arbeitet die Reaktionsmischung nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren auf.
Wenn man nach dem Reaktionsschema B das entsprechende 20-ungesättigte Steroid der Formel IX herstellen will, dann ist es im allgemeinen bevorzugt, das Sulfoxid der Formel VIII nicht zu isolieren, sondern die Überführung des Sulfoxids der Formel VIII in das entsprechende 20-ungesättigte Steroid der Formel IX in situ auszuführen. Zu diesem Zwecke wird das Steroidsulfoxid der Formel VIII in einem polaren Lösungsmittelsystem hergestellt und es wird in Anwesenheit einer Base mit einem die Gruppierung der Formel
R22-S®
abfangenden nicht nucleophilen Thiophilen umgesetzt und das gebildete 20-ungesättigte Steroid der Formel IX wird isoliert. Als Thiophile werden Ketone, Phosphite, Mesityloxid, Dimethylmalonsäureester, 2,6-di-t-Butylphenol, Äthylvinyl-äther oder Dihydropyran verwendet.
Die basenkatalysierte Isomerisierung von ß,y- zu a,ß-ungesättigten Sulfoxiden ist gut bekannt [siehe dazu beispielsweise J. Am. Chem. Soc. 86,3840 (1964)] und die Addition von Nucleophilen an ß-Halogen-a,ß-ungesättigte Sulf-oxide wurde früher schon bei einfachen Systemen beobachtet, siehe dazu J. Org. Chem. 35,2831 (1970).
Wenn der bevorzugte Syntheseweg befolgt wird ohne Isolation des Sulfoxides (VIII) werden im allgemeinen 1,5-3,0 Äquivalente an Base angewandt. Zusätzlich ist das bevorzugte Lösungsmittelsystem Tetrahydrofuran-aceton-metha-nol. Aceton wirkt sowohl als Lösungsmittel als auch als Thio-philes. Vorzugsweise wird das 20,21-Dihalogensteroid (VIII) auf etwa 0 °C gekühlt, die Base zugegeben, und das Sulfoxid (VIII) bildet sich schnell innerhalb etwa 5 Minuten. Die Mischung wird im allgemeinen auf 20-40 und insbesonders bevorzugt auf 25-300 C erwärmt und während 6 bis 20 Stunden gerührt und sodann mit Säure abgelöscht.
Das Sulfoxid (VIII) existiert in 4 isomeren Formen und davon gibt nur eine ausschliesslich das erwünschte 20-ungesättigte Steroid (IX), und der Rest ergibt Mischungen der unerwünschten 17a- und 17ß-Hydroxysteroide. Anscheinend sind diese 4 Isomeren miteinander im Gleichgewicht und das reaktivste Isomer ergibt das erwünschte 20-ungesättigte Steroid (IX). Dementsprechend ist es erwünscht, ein polares Lösungsmittelsystem in Anwesenheit einer Base anzuwenden, um dauernd die unerwünschten drei Isomeren im Gleichgewicht zu erhalten, und so das erwünschte Isomer herzustellen, das dann laufend in das 20-ungesättigte Steroid (IX) übergeführt wird.
Während der Reaktion, bei welcher die Umwandlung des Sulfoxides (VIII) in das entsprechende 20-ungesättigte Steroid (IX) ausgeführt wird, ist es notwendig, die Gruppierungen der Formel R22-S® abzufangen. Dementsprechend benötigt die Reaktion die Verwendung von Thiophilen. Das Thiophile darf nicht nucleophil sein oder die Gruppe Z geht verloren. Geeignete Thiophile sind beispielsweise Ketone (Aceton, 3-Pentanon, Cyclohexanon, l-(Phenylthio)Aceton, 2,4-Pentandion), Phosphite (Trimethylphosphit), Mesityloxid, Dimethylmalonsäureester, 2,6-di-t-Butylphenol, Ethylvinylether und Dihydropyran. Ketone sind bevorzugt und Aceton ist das bevorzugte Keton.
Anhand des Reaktionsschemas C wird die Verwendung des 20-ungesättigten Steroides der Formel IX zur Herstellung des am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Steroides der Formel X erläutert. Zu diesem Zwecke wird das 20-ungesättigte Steroid der Formel IX mit einer Säure hydrolysiert. Als Säure kann beispielsweise p-Toluolsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Ein bevorzugtes Medium zur Durchführung dieser sauren Hydrolyse ist wässrige Chlorwasserstoffsäure in Methylenchlorid.
Wie aus dem Reaktionsschema C ersichtlich ist, können die 21-Halogensteroide der Formel X zur Herstellung von entsprechenden Corticosteroiden der Formel XI eingesetzt werden. Hiezu arbeitet man zweckmässigerweise nach denjenigen Verfahrensweisen, die in der US-Patentschrift 4 041 055, Kolonne 15, Zeilen 39-56 beschrieben sind. Wenn der Substituent an der Cîi-Stelle Chlor ist anstelle von Brom, kann Kaliumiodid als Katalysator verwendet werden.
In den Corticosteroiden der Formel XI ist die bevorzugte Acylgruppe der Formel eine Acetylgruppe.
Die 21-Acyloxy-17a-hydroxy-20-keto-Steroide der Formel XI können als pharmakologisch aktive Steroide verwendet werden und sie können als Zwischenprodukte bei der Herstellung von weiteren pharmakologisch aktiven Corticosteroiden eingesetzt werden. Beispielsweise ist 17a,21-Dihydroxy-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-Acetat (XI), nämlich die Verbindung, die in Beispiel 6 hergestellt wird, ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Corticosteroidsynthese. Dieses wichtige Zwischenprodukt und dessen Herstellung werden in der US-Patentschrift 3 444 559 (Beispiele 2, 8 und 9) und in der US-Patentschrift 4 041 055 (Beispiel 66 und Ansprüche 91 und 92) beschrieben.
Wie aus den vorangegangenen Definitionen ersichtlich ist, umfasst die Formel IVb sowohl Enamine der nachfolgenden Formel IVb' als auch der nachfolgenden Formel IVb" :
>16
V
'N
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
653 343
18
C-A
In der vorliegenden Beschreibung werden sämtliche Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
In der Beschreibung, einschliesslich der Reaktionsschemen A, B und C und der Beispiele haben die verwendeten Abkürzungen bzw. Symbole die folgende Bedeutung:
Die Abkürzung TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
Die Abkürzung THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
Die Abkürzung DMSO bezeichnet Dimethylsulfoxid.
Die Abkürzung DMF bezeichnet Dimethylformamid.
Die Abkürzung P-TSA bezeichnet p-Toluolsulfonsäure.
Die Abkürzung NMR bedeutet kernmagnetische Proto-nenresonanzspektroskopie und die chemischen Verschiebungen werden in ppm (S) bei absteigendem Feld gegenüber TMS angegeben.
Die Abkürzung TMS bedeutet Tetramethylsilan.
Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, so sind die Lösungsmittelverhältnisse Volumen/Volumen (v/v).
A bedeutet ein Fluor, Chlor oder Bromatom.
M ist ein Fluor, Chlor oder Bromatom.
R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle eines Ketales (IIIc und Ille) die R3-Gruppen miteinander verbunden sein können, um ein Ethylenketal zu bilden.
Der Ausdruck Metall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.
R3' ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.
R3" ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.
Rs ist eine Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.
Rs ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -OSi(R)3 oder nichts.
Rn ist [H], [H,H], [H, ß-OH], [H, ß-OSi(R)3] oder [O].
R16 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R20 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R21 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R22 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mit 1 bis und mit 3 Nitro-oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, eine Aralkyl-gruppe mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -N-(Rm)2 oder eine Phthalimidgruppe.
R122 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
X ist ein Chloratom oder ein Bromatom, eine Phenylful-fongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe.
Z ist eine Gruppe der Formeln -OR20 oder -SR20.
Das Zeichen bedeutet, dass die an derjenigen Stelle sitzende Gruppe entweder in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
Das Symbol 111J. bezeichnet eine Einfach- oder Doppelbindung.
Wenn der Ausdruck «Alkylgruppe mit... bis und mit... Kohlenstoffatomen» angewandt wird, umfasst dies auch die entsprechenden Isomeren, wenn solche existieren.
Beispiele
Ohne dass weitere Informationen nötig wären, wird angenommen, dass der Fachmann unter Anwendung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung vollständig ausführen kann. In den folgenden Beispielen werden bevorzugte spezifische Ausführungsformen beschrieben, und dementsprechend dienen sie lediglich der Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne deren Erfindungsgedanken in irgend einer Weise einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 17a-[l,2-(E)-Dichlorethenyl)-17ß-Hydroxyandrostan-4,9(l l)-dien-3-on (V).
270 ml trockenes Toluol, 54 ml trockenes Tetrahydrofuran und 27,9 ml trans-1,2-Dichlorethylen werden auf weniger als — 60 °C unter Stickstoff gekühlt. Es wird n-Butyllithium (1,6 M, 149 ml) tropfenweise während 45 Minuten dem Dichlor-ethylen zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird bei weniger als — 600 C während einer Stunde gerührt. Sodann wird 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-3-on-3-Methylether (IIa, US-Patent 3 516 991, Préparation 1, 54,0 g) in Form eines Feststoffes in einem zugegeben. Die Mischung wird während V/2 Stunden bei weniger als —60 3 C gerührt und sodann während 1 Stunde auf —45 bis 50 °C gebracht. Es werden 46 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird auf 20-25 °C erwärmen gelassen. Die organische Schicht wird 2 x mit Wasser (jeweils 150 ml) extrahiert und sodann mit einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung (3 Normal, 5 ml) behandelt. Die so erhaltene Mischung wird heftig während etwa 20 Stunden bei 20-25 °C gerührt und anschliessend kühlt man auf 0° ab. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen und man wäscht mit kaltem Toluol (90 ml) und anschliessend mit Wasser (100 ml) und schliesslich trocknet man unter vermindertem Druck, wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 226-233 °C (unter Zersetzung) erhält und das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform (CDCh) ergab folgende Signale: 0,95,1,35,2,96, 5,55, 5,75 und 6,45 5.
Beispiel 2
Herstellung von 20,21-Dichlor-21-(phenylsulfinyl)-pregna-4,9(l l),17(20)-trien-3-on (VII).
17a-[ 1,2-(E)-DichloroethenyI)-17ß-hydroxyandrosta--4,9(1 l)-dien-3-on (V, Beispiel 1, 4,0 g), trockenes Methylenchlorid (45 ml) und Triethylamin (5,8 ml) werden unter Stickstoff miteinander vermischt und auf —10 bis — 15 °C gekühlt. Phenylsulfenylchlorid (1,55 M, 12 ml) in Methylenchlorid wird tropfenweise während etwa 45 Minuten zugefügt. Die so erhaltene Mischung wird während 1 Stunde bei weniger als —10 °C gerührt, und man lässt sodann auf 20-25 °C erwärmen. Es wird sodann Wasser zugefügt, und die organische Schicht wird mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die so erhaltene Methylenchloridlösung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und man fügt dabei tropfenweise Heptan (40 ml) zu und das Methylenchlorid wird abdestilliert. Die Destillation wird weiter geführt, bis eine Lösungsmittelmischung von Methylen-chlorid-Heptan (10/90) erhalten wird. Die so erhaltene Auf-schlämmung wird auf 20-25 °C gekühlt, und das Produkt wird durch Filtration isoliert, wodurch man die erwünschte
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 133-133,5 °C erhält. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deutrochloro-form (CDCh) zeigte folgende Signale: 0,92, 1,33, 5,42, 5,57, 5,78,7,6 und 7,87 8.
Beispiel 3
Herstellung von 21-Chlor-20-methoxy-21-(phenyl-sulfi-nyl)pregna-4,9(l l),17(20)-trien-3-on (VIII).
20,21-Dichlor-2 l-(phenylsulfinyl)pregna-4,9 (11),17(20)-trien-3-on (VII, Beispiel 1, 1,0 g), trockenes Dimethylformamid (20 ml) und Methanol (4 ml) werden unter Stickstoff gerührt und auf -25 °C gekühlt. Es wird Natriummetoxid (Natriummethanolat) in Methanol (25%, 1 ml) tropfenweise zugefügt. Nach 30 Minuten wird die Mischung mit Wasser (0,33 ml) abgelöscht und man lässt auf 20-25 °C erwärmen. Das Produkt wird isoliert, indem man die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform (CDCh)
zeigte folgende Signale: 0,85, 0,87,0,98, 1,36, 1,34, 3,89, 3,84, 5,03, 5,10, 5,23, 5,43, 5,53, 5,72, 5,75 und 7,4-8,0 8.
Beispiel 4
Herstellung von 21-Chlor-17a-hydroxy-20-methoxy-pregna-4,9(l l),20-trien-3-on (IX).
20,21 -Dichlor-21 -(phenylsulfinyl)pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trien-3-on (VII, Beispiel 2, 3,0 g), trockenes Tetrahydrofuran (36 ml), Methanol (7,5 ml) und Aceton (6 ml) werden auf 0 °C und unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, und es wird Natriummethynolat in Methanol (25%, 2,8 ml) unter Rühren zugefügt. Nach einer Stunde Rühren zeigt die dünnschicht-chromatographische Analyse eine vollständige Umwandlung des Dichloro-Ausgangsmateriales (VI) zum 21-Chlor— 20-methoxy-21 -(phenylsulfinyl)-pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trien-3-on (VIII, Beispiel 3). Die Mischung wird auf 20-25 °C erwärmt und während 22 Stunden gerührt und sodann erwärmt man auf 30-35 °C während 5 Stunden. Die Mischung wird sodann mit Wasser (100 ml) verdünnt und man extrahiert mit Essigsäureethylester-methylenchlorid (2 x 75 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Hexan/Ethylester (85/15, 25 ml) behandelt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält, und zwar mit einem Schmelzpunkt von 197-199 °C. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform (CDCh) zeigte folgende Signale: 0,68, 1,35, 3,97, 5,55 und 5,73.
Beispiel 5
Herstellung von 21-Chlor-17ct-hydroxypregna-4,9 (11)-dien-3,20-dion (X).
21-Chlor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9 (11), 20-trien-3-on (IX, Beispiel 4, 1,0 g), Tetrahydrofuran (4 ml), Aceton (4,9 ml) und Methanol (1,4 ml) werden miteinander vermischt. Es wird wässrige Chlorwasserstoffsäure (6N,
653 343
044 ml) zugegeben, und die so erhaltene Aufschlämmung wird während V/2 Stunden auf 40 °C erhitzt. Die Mischung wird auf 20-25 °C gekühlt und mit Hexan (3 ml) verdünnt. Die Feststoffe werden durch Filtration isoliert und mit Hexan/Essigsäureethylester (85/15, 13 ml) gewaschen, wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.
Beispiel 6
Herstellung von 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(l 1) dien-3,20-dion-21-acetat (XI).
21-Chlor-17a-hydroxypregna-4,9(1 l)dien-3,20-dion (X, Beispiel 5, 1,0 g), wasserfreies Kaliumacetat (340 mg), Calio-iodid (114 mg), wasserfreier Aceton (7,5 ml) und Methylenchlorid (2,5 ml) werden zu einer Aufschlämmung verarbeitet und auf 70 °C (in einer geschlossenen Apparatur und deshalb unter leichtem Überdruck) während 5-7 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf 20-25 °C abgekühlt und das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 3 Vi ml Aceton zugefügt und anschliessend VA ml Wasser. Die Mischung wird auf etwa 70 °C während 30 Minuten erwärmt, sodann auf 0 °C während 2 Stunden abgekühlt. Das Produkt wird zur Filtration isoliert und sodann mit Wasser (5 ml) und wässrigem Aceton (80%, 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wird die erwünschte Verbindung erhalten und das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform (CDCh) zeigt die folgenden Signale: 0,64, 1,33,2,18, 4,97, 5,56 und 5,75.
Beispiel 7
Herstellung von 21 -Chlor-17cc-hydroxypregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion (X).
20,21 -Dichlor-21 -(phenylsulfinyl)pregna-4,9( 11), 17(20)-trien-3-on (VII, Beispiel 2, 3,0 g), Tetrahydrofuran (60 ml), Methanol (12 ml) und Aceton (9 ml) werden auf 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und es wird Natriummethanolat in Methanol (25%, 2,8 ml) zugefügt. Nach einer Stunde zeigt sich aufgrund der dünnschichtchromato-grafischen Analyse eine vollständige Umwandlung in das 20-Methoxy-Derivat (VIII). Die so erhaltene Mischung wird auf 28 °C gebracht und während 22 Stunden gerührt und sodann während 5 Stunden auf 30-35 °C erwärmt. Die Mischung wird mit Wasser (150 ml) verdünnt und sodann extrahiert man mit Essigsäureethylestermethylenchlorid (2 x 75 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Methylenchlorid (15 ml) aufgeschlämmt und mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (6 N, 1 ml) bei 30-35 °C während einer Stunde behandelt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid (25 ml) verdünnt und mit Wasser (2x10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt,
wodurch man ein Rohprodukt erhält. Dieses Material wird gereinigt durch Behandlung mit Hexan/Essigsäureethylester (7/3, 25 ml), wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 210,5-212 °C erhielt. Das NMR-Spektrum aufgenommen im Deuterochloroform (CDCh)
zeigte die folgenden Signale: 0,63, 1,33, 4,47, 5,53 und 5,72 8.
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
G

Claims (15)

  1. 653 343
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Ein eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisendes Cîi-Steroid, dadurch gekennzeichnet, dass es ein 3-Enoläther der Formel IVa
    (IVa)
    ein 3-Enamin der Formel IVb ein 3-Ketal der Formel IVc oder ein 3-Ketal der Formel IVd
    (IVd)
    ist, wobei in den Formeln IVa, IVb, IVc und IVd
    A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, M ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, Rs ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    Rs dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi(R)3 darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    Rh dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung gebunden ist, worin R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
    Ru ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    Rie ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und das Symbol
    ~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol veranschaulicht, dass eine Einfachbindung oder eine
    Doppelbindung vorhanden ist und wobei ferner in den For-30 mein IVa und IVd R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den 3-Enaminen der Formel IVb die Reste Rj" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den 3-Ketalen der Formeln IVc und IVd R3' unabhängig voneinander Alkylgruppen 35 mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen oder die beiden Reste R3' gemeinsam eine Äthylengruppe bilden.
  2. 2. Ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes C2i-Steroid, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel V
    20
    25
    (IVb)
    (IVc)
    50
    (V)
    R«
    aufweist, in welcher
    A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, 55 M ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, Rö ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und 60 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi(R)3 darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine 65 Phenylgruppe ist,
    Rh dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine
    3
    653 343
    Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung gebunden ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
    Rh ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    Rie ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und das Symbol
    ~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol
  3. .... veranschaulicht, dass eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorhanden ist.
  4. 3. Ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes 20,21-Diha-logensteroid, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel VII
    M 0 A^CH-S-Rm
    R«
    besitzt, in welcher
    A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, M ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, Ró ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    Ri dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi(R)3 darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    Rh dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung gebunden ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
    Rh ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    Rió ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1 -5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
    -N (Rl22)2
    substituiert ist, wobei
    R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und das Symbol
    ~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol veranschaulicht, dass eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorhanden ist.
  5. 4. Ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes Steroidsulf-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel VIII
    C u > 11
    Z ^ CH-S-R22
    aufweist, worin
    M ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, Ró ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -OSi(R)3 darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    R11 dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R>
    in der ß-Stellung gebunden ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
    R11 ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1 -3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
    — N(Rl22)2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    653 343
    4
    substituiert ist, wobei
    R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    Z eine Gruppierung der Formel -OR20 oder -SR20 bedeutet, worin
    R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und das Symbol
    ~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol
    ■ veranschaulicht dass eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorhanden ist.
  6. 5. Ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes 20-ungesät-tigtes Steroid, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel IX
  7. .... veranschaulicht, dass eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorhanden ist.
  8. 6. Verfahren zur Herstellung von eine geschützte 3-Keto-gruppe aufweisenden C2i-Steroiden gemäss Patentanspruch 1, 5 die 3-Enoläther der Formel IVa
    3-Enamine der Formel IVb
    20
    25
    (IX)
    aufweist, worin
    M ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom bedeutet, Ró ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Doppelbindung vorliegt, fehlt und dann, wenn zwischen dem Kohlenstoffatom 9 und dem Kohlenstoffatom 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 -5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    R11 dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 zwei Wasserstoffatome gebunden sind oder ein Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxy-Gruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung gebunden ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist oder
    R11 ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    Z eine Gruppierung der Formeln -OR20 oder -SR20 bedeutet, worin
    R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und das Symbol
    ~ anzeigt, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a- oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann und das Symbol
    3-Ketale der Formel IVc
    35
    45
    oder 3-Ketale der Formel IVd
    (IVa)
    (IVb)
    (IVc)
    (IVd)
    sind, worin
    A, M, Rs, R9, Ru, Ri6, R3, R3', R3" und die Symbole ~ 65 und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisendes 17-Ketosteroid, welches ein 3-Enoläther der Formel IIa
    5
    653 343
    oder ein 3-Enamin der Formel IIb oder ein 3-Ketal der Formel Ile oder ein 3-Ketal der Formel Ild
    (IIa)
    10
    (V)
    aufweisen, in welcher
    A, M, Re, R.9, Rh, Ri6 und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 27Tndem man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 6 ein eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisendes C2i-Steroid herstellt, das ein 3-Enoläther der Formel IVa
    20
    (IIb)
    25
    30
    ein 3-Enamin der Formel IVb
    35
    (IIC)
    Ri"
    R3» S«
    ein 3-Ketal der Formel IVc
    45
    (m)
    ist, worin
    Ró, Rs, Rh, Rie, R3, R3', R3" und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd, mit einem metallorganischen 1,2-dihalogenierten Ethen der Formel III 55
    C«C
    MetaljC* M (III) 60
    umsetzt, in welchem M und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln IVa, IVb, IVc und IVd und Metall für ein Äquivalent Lithium, Natrium oder Kalium steht. 65
  9. 7. Verfahren zur Herstellung von eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden Cîi-Steroiden gemäss Patentanspruch 2, welche die Formel V
    oder ein 3-Ketal der Formel IVd
    • Rie
    (IVa)
    (IVb)
    (IVc)
    (IVd)
    653 343
    6
    ist, wobei in den Formeln IVa, IVb, IVc und IVd A, M, Ró, R9, R11, Ri« und die Symbole ~ und „„ die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel V und in den Formeln IVa und IVd, R3 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in der Formel IVb die Reste R3" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den Formeln IVc und IVd die Reste R3' unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen oder die beiden Reste R/ gemeinsam eine Äthylengruppe bilden und durch Hydrolyse mit einer Säure die Ketoschutzgruppen abspaltet, wobei sich das entsprechende C2i-Steroid mit freier 3-Ketogruppe der Formel V bildet.
  10. 8. Verfahren zur Herstellung der eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden 20,21-Dihalogensteroide der Formel VII
    M • 0 a . ch-s-r22
    R*
    gemäss Patentanspruch 3, in welcher
    A, M, Ró, R9, Ru, R16, R22 und die Symbole ~ und 1111 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 7 ein eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes C21-Steroid der Formel V
    R«
    herstellt, in welchem
    A, M, Ró, R9, Ri 1, Ri 6 und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel VII und dass man dieses mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel VI
    R22-S-X (VI)
    umsetzt, in welchem
    R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
    -N(Rl22>
    substituiert ist, wobei
    R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und
    X ein Chloratom, Bromatom, eine Phenylsulfonylgruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe ist und das Produkt der Formel VII isoliert.
  11. 9. Verfahren zur Herstellung eines eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden Steroidsulfoxides der Formel VIII
    ? 0
    > «
  12. z . ch-s-r23 V
    R«
    gemäss Patentanspruch 4, in welchem
    M, Z, Ró, R9, R11, Ri s und die Symbole ~ und LL11 die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 8 ein Sulfoxid der Formel VII
    M 0 a CH-S-Raa
    R*
    herstellt, in welchem A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist und M, Ró, R9, Rió, R22 und die Symbole ~ und 111. die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel VIII und dieses mit mindetens einem Äquivalent eines Anions der Formel
    OR>os oder S Rio3
    umsetzt, in welcher R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und die Reaktionsmischung ablöscht und die gebildeten Verbindungen der Formel
    VIII isoliert.
  13. 10. Verfahren zur Herstellung eines eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden 20-ungesättigten Steroides der Formel
    IX
    M
    5
    ,CH
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    7
    653 343
    gemäss Patentanspruch 5, in welcher
    M, Z, Ró, R9, Rii, Riö und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 8 eine eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes 20,21-Dihalogensteroid der Formel VII
    M 0
    A , CH-S-Raa ir i«
    herstellt, in welcher A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeutet,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder mit 1-3 Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Phthal-imidgruppen oder Gruppen der Formel
    — N-(Rl22)2
    substituiert ist, wobei R122 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, und
    M, Ró, Rs, Ru, R16 und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IX und dass man dieses Sulfoxid der Formel VII mit mindestens einem Äquivalent eines Anions der Formel
    OR2oe oder SR2os umsetzt, in welcher R20 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, wobei sich ein Sulfoxid der Formel VIII
    C u > 11
    Z^ CH-S-Raa
    V
    bildet, in welchem R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel VII und
    M, Ró, Rs, Rn, Ri« und Z die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel IX und dieses Steroidsulfoxid der Formel VIII in einem polaren Lösungsmittelsystem in Anwesenheit einer Base mit einem die Gruppierung der Formel
    R22—Se abfangenden nicht nucleophilen Thiophilen umsetzt, wobei das Thiophile ein Keton, Phosphite, Mesityloxid, Dimethyl-
    malonsäureester, 2,6-di-t-Butylphenol, Äthylvinyläther oder Dihydropyran ist und das gebildete 20-ungesättigte Steroid der Formel IX isoliert.
  14. 11. Verwendung der eine freie 3-Ketogruppe aufweisenden 20-ungesättigten Steroide der Formel IX
    M
    5
    Z ^ ^CH
    gemäss Patentanspruch 5, in welchen M, Z, Ró, Rü, Rh, Rió und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 5, zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Steroiden der Formel X
    CHa- M
    I
    C:0
  15. ...OH
    16
    in welcher M, Ró, Rs, Rh, Rió und die Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel IX, dadurch gekennzeichnet, dass man die 20-ungesättigten Steroide der Formel IX mit einer Säure hydrolysiert.
CH2896/82A 1981-05-18 1982-05-10 Am kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesaettigte steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung entsprechender 20-ketosteroide. CH653343A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,593 US4357279A (en) 1981-05-18 1981-05-18 Preparation of corticoids from 17-keto steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH653343A5 true CH653343A5 (de) 1985-12-31

Family

ID=23006753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2896/82A CH653343A5 (de) 1981-05-18 1982-05-10 Am kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesaettigte steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung entsprechender 20-ketosteroide.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4357279A (de)
JP (1) JPS57193500A (de)
CH (1) CH653343A5 (de)
DE (1) DE3218340A1 (de)
FR (2) FR2505846A1 (de)
GB (2) GB2098992B (de)
HU (2) HU189142B (de)
IT (1) IT1152147B (de)
NL (1) NL8201876A (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411835A (en) * 1981-05-18 1983-10-25 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4412955A (en) * 1981-05-18 1983-11-01 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4613463A (en) * 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
EP1236470A3 (de) * 1991-11-22 2004-09-01 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatische Steroide
RU2172173C2 (ru) * 1999-07-21 2001-08-20 Научно-исследовательский институт наркологии МЗ РФ 17α,21-ДИАЦЕТАТ 17α,21-ДИГИДРОКСИПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАЛКОГОЛЬНОЙ И АДАПТОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2156256C1 (ru) * 1999-12-20 2000-09-20 Андрюшина Валентина Александровна Способ получения кортикостероидов

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione
DE2521231A1 (de) * 1975-05-09 1976-11-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten
US4035236A (en) * 1975-10-24 1977-07-12 The Upjohn Company Process for preparing 9α-hydroxyandrostenedione
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57193500A (en) 1982-11-27
GB2146334B (en) 1985-10-09
HU189142B (en) 1986-06-30
GB2098992B (en) 1985-04-03
FR2516519B1 (fr) 1985-08-23
DE3218340A1 (de) 1983-02-17
US4357279A (en) 1982-11-02
NL8201876A (nl) 1982-12-16
IT1152147B (it) 1986-12-31
HU190228B (en) 1986-08-28
FR2516519A1 (fr) 1983-05-20
FR2505846A1 (fr) 1982-11-19
GB8406939D0 (en) 1984-04-18
GB2146334A (en) 1985-04-17
GB2098992A (en) 1982-12-01
FR2505846B1 (de) 1985-04-26
IT8221239A0 (it) 1982-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2649753C2 (de) Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe
DE2361120A1 (de) 11,11-alkylidensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2920290C2 (de)
CH653343A5 (de) Am kohlenstoffatom 21 halogenierte, ungesaettigte steroide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung entsprechender 20-ketosteroide.
DE3218289A1 (de) Corticosteroid-synthese ueber metallorganische halogenierte acetylene
DE2558088A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4-androsten-3,17-dion-derivaten
DE1668784B2 (de) Verfahren zur herstellung von aldehyden oder ketonen durch oxydation primaerer oder sekundaerer alkohole
DE2913147A1 (de) 3-acetoxy-9 beta , 11 beta -oxido- pregna-1,3,5-triene und -3,5-diene, verfahren zu deren herstellung und deren umwandlung in 6 alpha -halogen-1,4-pregna- dien-3-one und -4-pregnen-3-one
DE2705876A1 (de) Steroid eckige klammer auf 16 alpha, 17-d eckige klammer zu isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und arzneimittel
DE3226164A1 (de) Einfuehrung eines fluoratoms
DE4018167A1 (de) Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden
CH624684A5 (de)
EP0201452A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Ethinyl-17beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on und die neuen Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren
DE1568502C3 (de) 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1618871C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Steroidketonderivates. Ausscheidung aus: 1468988
DE3126942C2 (de)
DE2237202A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17(2-haloaethyliden)-steroiden
DE3101317A1 (de) &#34;9-halogenandrosten-3-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur lokalen bekaempfung von entzuendungen&#34;
DE1618490C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17-Aethyliden-Steroiden
DE1250818B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden
EP0040355B1 (de) Verfahren zur partiellen Reduktion von C21-Steroidcarbonsäuren und ihren Estern zu C21-Steroidalkoholen
EP0041612B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Carbonyl-Steroiden durch Abbau von Steroid-C22-Carbonsäuren
EP0039893B1 (de) Verfahren zum Abbau der C-20-Carboxylgruppe in delta-4- und gegebenenfalls weitere Doppelbindungen enthaltenden BNC-Verbindungen sowie neue C-21-Steroide
DE2217814A1 (de) 16beta-Alkyl-17alpha,20,21 -trihydroxypregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4301461A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased