CH653891A5

CH653891A5 - Mittel fuer die orale verabreichung an einen menschen und/oder ein saeugetier.

Info

Publication number: CH653891A5
Application number: CH1978/82A
Authority: CH
Inventors: Ronald T Stanko
Original assignee: Montefiore Hospital & Medica
Priority date: 1981-04-01
Filing date: 1982-03-31
Publication date: 1986-01-31
Also published as: SE464796B; GB2095555B; FI821119L; FI821119A0; GB2095555A; FI821119A7; SE8202064L; CA1176981A; PT74686A; DE3211587A1; US4415576A

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel gemäss dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Erzielung von mindestens einer der folgenden Wirkungen in einem lebenden Menschen und/oder Säugetier zu schaffen: zur Beeinflussung des Körpergewichts, insbesondere für die Bewirkung einer Gewichtsabnahme und/oder die Verringerung einer bei einer bestimmten Diät zu erwartenden Gewichtszunahme,

zur Verringerung der Triglyceriderzeugung in der Leber, zur Erhöhung der Glykogenkonzentration in der Leber, insbesondere über die normale Konzentration hinaus,

zur Erhöhung der Ausdauer und/oder Leistungsfähigkeit vor einem anstrengenden Ereignis.

Es ist bekannt, dass der Genuss von Äthylalkohol zu übermässigen Fettablagerungen in der Leber von Menschen und Säugetieren führt. In vielen Fällen ist diese Fettansammlung irreversibel und kann zu ernsthaften Erkrankungen, insbesondere zu einer durch Alkohol verursachten Hepatitis und schliesslich zu einer Leberzirrhose führen.

Aus der US-PS 4 158 057 ist es bekannt, dass übermässige Fettablagerungen in der Leber dadurch verringert oder verhindert werden können, dass ein therapeutisches Mittel verabreicht wird, das ein Gemisch aus Pyruvat und Dihydroxyaceton aufweist, dem Riboflavin zugesetzt werden kann. Bei diesen Substanzen handelt es sich um natürliche Stoffwechselprodukte, die im Körper als Folge des normalen Verdauungsprozesses erzeugt werden.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass zwischen der Anhäufung von Fettablagerungen in der Leber, die gewöhnlich als Folge von Alkoholgenuss auftreten, und der Ansammlung von Fett in anderen Körperteilen ein Zusammenhang besteht. Für diese Erkenntnis gab es bisher keine Anhaltspunkte.

Die Aufgabe wird daher durch ein Mittel der einleitend genannten Art gelöst, das nach der Erfindung durch die Merkmale des Anspruchs 1 gekennzeichnet ist.

Zweckmässige Ausgestaltungen des Mittels gehen aus den Ansprüchen 2 und 3 hervor.

Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass die orale Verabreichung eines Mittels, das als therapeutisch wirksame Substanz ein Gemisch von Pyruvat und Dihydroxyaceton aufweist oder ausschliesslich aus einem solchen Gemisch besteht, über einen längeren Zeitraum von wenigstens 15 Tagen zur Regulierung des Körpergewichtes von Menschen und Säugetieren durch Gewichtsabnahme oder s durch Verringern einer bei einer bestimmten Diät zu erwartenden Gewichtszunahme verwendbar ist. Die Verabreichung führt zu einer Verringerung der Triglyceriderzeugung in der Leber und zu einer Verringerung der Fettablagerung im Körper bei einer gegebenen Diät. Die Erfindung ermög-lo licht somit die Verhinderung von Übergewichtserscheinungen im menschlichen und tierischen Organismus, und zwar sowohl bei als auch ohne Alkoholgenuss.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei verlängerter Verabreichung der genannten Mischung mit oder ohne Zu-15 satz von Riboflavin die Fähigkeit der Leber, Glykogen zu speichern, vergrössert wird. Auf diese Weise wird gespeichertes Glykogen für die nachfolgende Abgabe in den Blutkreislauf vermehrt zur Verfügung gestellt. Gespeichertes Glykogen vergrössert bekanntlich das Leistungsvermögen und die 20 Ausdauer von Sportlern.

Es wurde weiter überraschenderweise gefunden, dass die Verabreichung der genannten therapeutischen Mischung zu einer Verringerung des Gesamtfettgehaltes des Körpers bei einer sekundär auftretenden Hemmung der Gewichtszunah-25 me bei Menschen und Säugetieren führt. Die Verabreichung einer Mischung von Pyruvat und Dihydroxyaceton mit oder ohne Riboflavin über einen längeren Zeitraum verändert die Beschaffenheit des Körpers in solchem Ausmass, dass das Körperfett durch die inhibitorische oder hemmende Wir-30 kung des lipotropen Mittels auf den Fettstoffwechsel tatsächlich schwindet. Eine wesentliche Erkenntnis im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ferner darin zu sehen, dass eine geringe, jedoch klinisch beträchtliche Vergrösserung der Proteinkonzentration im Körper festgestellt wurde, die 35 durch das lipotrope Mittel hervorgerufen wird.

Die Erfindung wird anhand von graphischen Darstellungen im folgenden näher erläutert. Es zeigen:

Fig. 1 eine Darstellung, aus der sich die Wirkung der Er-40 findung auf die Erzeugung von Triglycerid durch die Leber ohne Alkoholaufnahme ergibt,

Fig. 2 eine Darstellung der Wirkung auf die Gewichtszunahme, ebenfalls ohne Aufnahme von Alkohol,

Fig. 3 eine der Fig. 1 entsprechende Darstellung, die die 45 Wirkung bei gleichzeitiger Alkoholaufnahme zeigt,

Fig. 4 eine der Fig. 2 entsprechende Darstellung, jedoch bei Aufnahme von Alkohol,

Fig. 5 zeigt wiederum die Wirkung der Erfindung auf die Gewichtszunahme,

so Fig. 6 stellt die Wirkung der Erfindung auf den Gesamtfettgehalt des Körpers dar,

Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der Wirkung der Erfindung auf den Fettgehalt des Körpers in Prozent und Fig. 8 eine graphische Darstellung der Wirkung der Er-55 findung auf den Proteingehalt des Körpers, ebenfalls in Prozent.

Um die Wirkung der Verwendung der erfindungsgemäs-sen therapeutischen Mischung festzustellen, wurde eine Gruppe von Ratten (Gruppe A), die ein Gewicht bzw. eine 6o Masse von etwa 200 g hatten, während eines Zeitraumes von 60 Tagen mit einer genormten Laboratoriumsdiät ernährt, die 15% Protein, 28% Fett und 57% Kohlehydrate enthielt. Eine zweite Gruppe von Ratten (Gruppe B) wurde mit der gleichen Diät unter Zusatz der therapeutischen Mischung 65 von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin gefüttert. Die spezifische Mischung enthielt 22,5 g Pyruvat, 22,5 g Dihydroxyaceton und 2,25 g Riboflavin pro 1000 ccm der Diät.

Nach Verabfolgung dieser Diät während 60 Tagen wurde den Ratten beider Gruppen radioaktives Glycerin injiziert. Etwa 1 Stunde nach der Injektion wurden die Ratten getötet und die Lebern entfernt. Das erzeugte radioaktive Triglycerid wurde durch chemische Analyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 zu sehen, die zeigt, dass bei den Ratten der Gruppe B, denen die Mischung von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin mit der gleichen Grundnahrung zugeführt wurde, die Triglyceriderzeugung T in der Leber einen erheblich niedrigeren Wert hatte. Bei den Ratten der Gruppe B lag die Erzeugung bei ungefähr 0,05 Mikromol pro Gramm in 30 Minuten, bei den Ratten der Gruppe A, denen die therapeutische Mischung nicht zugeführt wurde, bei einem erheblich höheren Wert, nämlich bei 0,15 Mikromol pro Gramm in 30 Minuten.

Noch überraschender ist die Wirkung auf die Gewichtsbzw. Massenzunahme W, wenn der Nahrung die Mischung von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin zugesetzt wird. Dies ist aus Fig. 2 ersichtlich. Wie man sieht, betrug die Gewichts- bzw. Massenzunahme W der Ratten, die die Mischung nicht erhielten (Gruppe A), ungefähr 190 g während eines Zeitraumes von 60 Tagen, während die Ratten, die die Mischung erhielten (Gruppe B), eine Gewichts- bzw. Massenzunahme W von nur 160 g hatten. Hieraus lässt sich der Schluss ziehen, dass sich in dem Mass, in dem die Triglyceriderzeugung abnimmt, auch die Massenzunahme W verringert.

Bei einer anderen Gruppe von Experimenten, die sich über 1 Jahr erstreckten, wurden die Ratten in drei Gruppen aufgeteilt, wobei jede Gruppe vier bis acht Tiere umfasste. Die erste Gruppe (Gruppe C) wurde mit einer Diät ernährt, die aus 15% Protein, 28% Fett und 57% Kohlehydraten bestand, also derselben wie die für die Gruppen A und B. Die zweite Gruppe (Gruppe D) erhielt dieselbe Diät wie die Gruppe C, wobei jedoch die Hälfte des Kohlehydratanteils der Diät durch eine kalorienmässig gleiche Menge von Äthylalkohol ersetzt wurde. Die dritte Gruppe (Gruppe E) erhielt dieselbe Diät wie die Gruppe D mit Alkohol, aber unter Zusatz von 22,5 g Pyruvat, 22,5 g Dihydroxyaceton und 2,25 g Riboflavin, gerechnet auf 1000 ccm der Diät. Die Wirkung auf das Ausmass der Triglyceriderzeugung T ist in Fig. 3 dargestellt. Man beachte, dass bei der Gruppe D, der Alkohol zugeführt wurde, eine erheblich höhere Triglyceriderzeugung beobachtet wurde; demgegenüber war bei der Gruppe E, der auch Alkohol, jedoch gleichzeitig die therapeutische Mischung zugeführt wurde, die Triglyceriderzeugung erheblich geringer. Die Menge des erzeugten Triglycerids wurde mit einem radioaktiven Vorläufer (Präkursor) in der gleichen Weise, wie es oben im Zusammenhang mit den Gruppen A und B beschrieben wurde, bestimmt. Die Wirkung der Gewichts- bzw. Massenzunahme W zeigt Fig. 4. Man sieht, dass die Gruppen C und D dieselbe Gewichtszunahme über einen Zeitraum von einem Jahr hatten, woraus sich ergibt, dass die Zuführung von Alkohol und das Ausmass der Triglyceriderzeugung wenig mit der Massenzunahme zu tun haben. In der Gruppe E jedoch, die dieselbe Diät wie die Gruppe D erhielt, war die Massenzunahme erheblich niedriger und lag in einer Grössenordnung von 450 g im Jahr, verglichen mit einem Wert von 600 g während eines Jahres bei den Gruppen C und D. In den Fig. 1 und 3 ist auf der Ordinate die Glyceriderzeugung T in der Leber in Mikromol pro Gramm Leber in 30 Minuten, in Fig. 2 die Massenzunahme W in Gramm in 60 Tagen und in Fig. 4 die Massenzunahme W in Gramm in einem Jahr aufgetragen.

Während die therapeutische Mischung in allen Fällen Riboflavin enthielt, besteht die Annahme, dass der letztgenannte Wirkstoff eine minimale Wirkung auf die Gewichtszunahme hat und dass im wesentlichen die gleiche Wirkung

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mit oder ohne Zuführung von Riboflavin erzielt werden kann. Die quantitative Wirkung auf die Gewichtszunahme hängt von der Dosierung ab, die jedoch an sich nicht kritisch ist. Um eine praktische Wirkung hinsichtlich der Gewichts-s abnahme zu haben, sollte die therapeutische Mischung gemäss der Erfindung gewöhnlich mindestens 15 Tage zugeführt werden bis ein wahrnehmbarer Gewichtsverlust bei einer vorgegebenen Diät zu beobachten ist. Eine wirksame Behandlung zur Verringerung der Gewichtszunahme bei Men-lo sehen und Säugetieren besteht daher darin, natürliche Stoffwechselprodukte zu benutzen, die zu relativ niedrigem Preis zur Verfügung stehen.

Bekanntlich wirkt die Leber zusätzlich zur Erzeugung von Triglycerid auch als Speicher für Glykogen. Glykogen ls ist bekannt als Notnahrung, da es im Gegensatz zu Fettansammlungen sofort zur Verfügung steht und leicht in Glyko-se zurückgewandelt werden kann. Glykose, die aus dem Magen oder Darm über die Portalvene der Leber zugeführt wird, wird in Glykogen umgewandelt und gespeichert. Wenn 20 es notwendig ist, wird aus dem Glykogen Glykose zurückgebildet und gelangt in den Blutstrom.

Es wurde gefunden, dass nach Zuführung der erfin-dungsgemässen Mischung über einen längeren Zeitraum die Fähigkeit der Leber, Glykogen anzulagern, gesteigert wird, 25 und zwar verbunden mit einer Vergrösserung der Leber.

Dies ergibt sich aus der folgenden Tabelle, in der die Glykogenkonzentration in mg pro Gramm Lebergewebe und das Gesamtglykogen für dieselben Gruppen C, D und E von Ratten aufgeführt ist, die in Zusammenhang mit Fig. 4 er-3o wähnt und die über einen Zeitraum von einem Jahr behandelt wurden. Die Leber von vier Ratten jeder Gruppe wurde nach dem Abtöten einer Standardsäureextraktion zur Bestimmung des Glykogens unterworfen.

35 Tabelle

Gruppe C Gruppe D Gruppe E

Glykogen-Konzentration*

Ratte No. 1

13,2

16,5

37,1

Ratte No. 2

17,9

13,6

31,1

Ratte No. 3

29,9

10,4

80,8

Ratte No. 4

25,6

30,2

40,3

Mittelwert (mg/g)

21,65

17,6

47,3

Gesamt-Glykogen**

Ratte No. 1

227,7

275,3

841,4

Ratte No. 2

225,5

199,6

602,0

Ratte No. 3

488,8

182,8

1624,8

Ratte No. 4

502,0

750,1

961,9

Mittelwert (mg)

361

351

1007

* mg Glykogen pro g Lebergewebe ** mg Glykogen

55

Obgleich die Wirkung bei verschiedenen Ratten jeder Gruppe wesentlich voneinander abweicht, kann man aus der vorstehenden Tabelle doch erkennen, dass alle Ratten der Gruppe E, die mit der therapeutischen Mischung ohne

60 gleichzeitige Zugabe von Alkohol behandelt wurden, erheblich höhere Glykogengehalte hatten als sowohl die Ratten der Gruppe D, die Alkohol ohne die Mischung erhielten als auch die Ratten der Gruppe C, denen weder Alkohol noch die therapeutische Mischung zugeführt wurde.

65 Viele Jahre lang haben Sportler versucht, durch Aufnahme sehr umfangreicher, mit Kohlehydraten angereicherter Mahlzeiten ihren Glykogenspiegel im Körper vor sportlichen Ereignissen zu erhöhen, die eine grosse Ausdauer oder

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besonders hohe Leistungsfähigkeit erfordern. Die Verwendung der therapeutischen Mischung gemäss der Erfindung steigert die Fähigkeit der Leber, Glykogen zu speichern, erheblich.

Durch Verabreichung eines Gemisches von Pyruvat und Dihydroxyaceton, gegebenenfalls unter Zusatz von Riboflavin vor anstrengenden Ereignissen, lässt sich somit die Ausdauer und/oder das Leistungsvermögen steigern.

Zur weiteren Verdeutlichung der Wirksamkeit des therapeutischen Gemisches wurde eine Gruppe von sechs Ratten (Gruppe F), deren Masse etwa 200 g betrug, während eines Zeitraumes von 120 Tagen mit einer Standarddiät gefüttert, die 15% Protein, 28% Fett und 57% Kohlehydrate enthielt. Eine zweite Gruppe von sechs Ratten (Gruppe G) wurde mit der gleichen Diät, jedoch unter Zugabe eines Gemisches von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin gefüttert. Das spezifische Gemisch enthielt 22,5 g Pyruvat, 22,5 g Dihydroxyaceton und 2,25 g Riboflavin pro 1000 ccm der Diät. Nach 120 Tagen wurde die Massenzunahme W, die aus Fig. 5 ersichtlich und auf der Ordinate in Gramm angegeben ist, ermittelt. Es ergibt sich wiederum, dass die Ratten der Gruppe G, die das therapeutische Gemisch von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin mit derselben Basisdiät erhielten, eine geringere Massenzunahme W von etwa 495 g als die Ratten der Gruppe F hatten, deren Massenzunahme 585 g betrug.

Es Hess sich somit wiederum eine deutliche Hemmung der Massenzunahme W bei den Tieren feststellen, denen das therapeutische Gemisch verabreicht wurde. Interessanterweise wurde gefunden, dass diese Hemmung tatsächlich sekundär zu einer Abnahme des Gesamtfettgehaltes F des Körpers verläuft. Fig. 5 zeigt, dass das lipotrope Mittel zu einer um 16% geringeren Gewichts- bzw. Massenzunahme W führt, während, wie sich aus Fig. 6 ergibt, die Abnahme des Gesamtfettgehaltes F im Körper bei den Ratten der Gruppe G, verglichen mit den Ratten der Gruppe F 32% betrug. Der Gesamtfettgehalt im Körper lag bei den sechs Ratten der Gruppe F bei etwa 235 g. Demgegenüber betrug der Gesamtfettgehalt im Körper bei den Ratten der Gruppe G etwa 160 g. Bei den Ratten der Gruppe G wurden tatsächliche Veränderungen des Körperaufbaus festgestellt; der Pro-zen tgehalt des Körperfettes verringerte sich um etwa 7%. In Fig. 6 ist auf der Ordinate der Gesamtfettgehalt F des Körpers in Gramm dargestellt.

Aus der graphischen Darstellung gemäss Fig. 7, auf der die Erhöhung f des Fettgehaltes F in Prozent auf der Ordinate aufgetragen ist, ergibt sich, dass bei den Ratten der

Gruppe F eine Erhöhung des Körperfettes um etwa 31,4% festgestellt wurde, während die Erhöhung bei den Ratten der Gruppe G, die das therapeutische Gemisch von Pyruvat, Dihydroxyaceton und Riboflavin erhalten hatten, bei 21,7% s lag. Daraus lässt sich der Schluss ziehen, dass das lipotrope Mittel nicht nur die Gewichtszunahme hemmt, sondern dass die Verringerung der Gewichtszunahme sekundär zu einer Hemmung des Körperfettes, nicht aber des Proteins, Wassers, der Kohlehydrate oder Mineralien führt. Der hemmen-lo de Effekt des lipotropen Mittels auf den Fettumsatz ist so gross, dass der Körperaufbau tatsächlich in Richtung einer Verringerung des prozentualen Fettgehaltes des Körpers geändert wird.

Eine andere überraschende Erkenntnis ist darin zu sehen, 15 dass die Proteinkonzentration des Körpers durch Verabreichung des lipotropen Mittels um 2% vergrössert wird. Ob-schon diese Vergrösserung verhältnismässig klein ist, ist sie klinisch bedeutsam, da die Proteinkonzentration des Körpers ohnehin gering und schon eine mässige Erhöhung hilf-20 reich ist. Dies ist insbesondere bei bestimmten Patienten, insbesondere solchen, die ihr Gewicht überwachen oder Bodybuildern, wichtig. Der Körper-Proteingehalt P der Ratten der Gruppe F lag, wie sich aus Fig. 8, in der der Proteingehalt P auf der Ordinate in Prozent aufgetragen ist, ergibt, bei 25 etwa 10,5%, während der Proteingehalt P der Ratten der Gruppe G bei etwa 12,5% lag.

Es hat sich als zweckmässig erwiesen, das therapeutische Gemisch aus Pyruvat, Dihydroxyaceton mit oder ohne Riboflavin in einer Einheitspackung zusammen mit einer Ge-30 brauchsanweisung für die Verabreichung wirksamer Mengen über einen bestimmten Zeitraum von üblicherweise wenigstens 15 Tagen zu vertreiben. Vorzugsweise enthält die Pak-kung eine flüssige Basissubstanz, wie z.B. Milch oder Glukose, um die Handhabung und/oder das Einnehmen der Mi-35 schung zu verbessern. In Abhängigkeit von den jeweiligen Gegebenheiten kann eine tägliche Dosis auf zwei Behälter aufgeteilt werden. Die Behälter können die Mischung auch in konzentrierter Form, d.h. ohne dass sie in einer flüssigen Basissubstanz dispergiert ist, enthalten, um das Volumen zu 40 verringern und eine ausreichende Menge für eine wirksame tägliche Verabreichung über einen Zeitraum von 15 Tagen bequem unterzubringen. Dies hat auch den Vorteil, dass die Dosierung, die von Patient zu Patient unterschiedlich sein kann, in einfacher Weise angepasst werden kann. Tägliche 45 Dosen können in Form von Pillen verabreicht werden oder als Zusatz in der Nahrung, wie z.B. in Brötchen, Brezeln oder dergleichen, vorhanden sein.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

653 891 PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel für die orale Verabreichung an einen Menschen und/oder ein Säugetier zur Erzielung von mindestens einer der folgenden Wirkungen:

zur Beeinflussung des Körpergewichts, insbesondere für die Bewirkung einer Gewichtsabnahme und/oder die Verringerung einer bei einer Diät zu erwartenden Gewichtszunahme,

zur Verringerung der Triglyceriderzeugung in der Leber,

zur Erhöhung der Glykogenkonzentration in der Leber, insbesondere über die normale Konzentration hinaus,

zur Erhöhung der Ausdauer und/oder Leistungsfähigkeit vor einem anstrengenden Ereignis,

dadurch gekennzeichnet, dass es eine Mischung von Pyruvat und Dihydroxyaceton aufweist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung Riboflavin enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es eine flüssige Basissubstanz enthält, in der die genannte Mischung beispielsweise dispergiert oder gelöst ist.