CH654207A5 - Procede de preparation de formes galeniques utiles notamment en therapeutique, dietetique, cosmetique et diagnostic. - Google Patents
Procede de preparation de formes galeniques utiles notamment en therapeutique, dietetique, cosmetique et diagnostic. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de formes galéniques utiles notamment en thérapeutique, diététique, cosmétique et diagnostic. Elle concerne également, en tant que produits industriels nouveaux, les formes galéniques obtenues selon ce procédé qui comprend un séchage par projection ou nébulisation, puis lyophilisation.
On sait que, dans le brevet suisse N° 633445, on a décrit un procédé de préparation de formes pharmaceutiques, cosmétiques ou de diagnostic par cryodessiccation d'au moins un ingrédient actif en solution ou en suspension dans un solvant ou un mélange de solvants, selon lequel on refroidit localement et progressivement, de manière contrôlée, la solution ou la suspension tout en l'agitant de façon à provoquer la naissance de microcristaux de solvant, qui sont mis en suspension dans le liquide restant jusqu'à obtenir un système complexe microcristallin! de viscosité élevée composé essentiellement de microcristaux isolés de solvant en mélange intime avec des phases liquides interstitielles hautement concentrées en les substances initialement présentes, on durcit le système complexe microcristallin par refroidissement, puis on le lyophilise.
On sait également, selon ledit brevet, qu'il est possible d'ajouter à la masse du système complexe microcristallin des produits solides et notamment des granulés enrobés ou encapsulés (voir p. 4, lignes 4-6, et p. 7, lignes 8-14).
On sait aussi que Fon a déjà préconisé, dans les brevets britanniques NM 1227744,1310824 et 1328641, des procédés de préparation de formes pharmaceutiques, diététiques et cosmétiques comprenant la lyophilisation d'au moins un ingrédient actif en solution ou suspension dans l'eau ou dans un solvant organique ou encore en émul-sion du type huile-dans-eau, en association avec un excipient qui, le cas échéant, peut comprendre des colloïdes et des Polysaccharides
(tels que la gomme arabique, les alginates, les pectinates, les poly-éthylèneglycols, la carboxyméthylcellulose et la polyvinylpyrroli-done, notamment), un ballast soluble et comestible (tel que le lactose, le glucose, le saccharose, le mannitol et le glycocolle) et/ou des substances permettant d'obtenir un effet effervescent, notamment les mélanges effervescents générateurs de C02 constitués par un acide organique tel que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, et une base minérale faible telle que les carbonates et bicarbonates alcalins et alcalino-terreux.
Selon l'invention, on préconise un nouveau procédé selon lequel on obtient une forme galénique utile notamment en diététique, cosmétique et diagnostic, par nébulisation, enrobage d'au moins un principe actif de lyophilisation, qui est caractérisé en ce que:
1. on procède à la pulvérisation sous forme de gouttelettes d'un mélange contenant au moins un ingrédient actif et au moins une substance filmogène à une température comprise entre 50 et 150°C et on sèche les gouttelettes ainsi obtenues au moyen d'un courant gazeux de séchage introduit à une température comprise entre 100 et 150°C selon un mode choisi parmi l'ensemble constitué par: i) le cocourant par rapport aux gouttelettes, ii) le contre-courant par rapport aux gouttelettes, et iii) le cocourant et le contre-courant par rapport aux gouttelettes, pour obtenir des granulés enrobés ayant un diamètre compris entre 10 et 120 n, et
2. on recueille les particules ainsi enrobées et on les soumet à une lyophilisation.
Ce procédé est particulièrement avantageux pour la fabrication de formes galéniques gastrorésistantes devant déliter le principe actif au niveau de l'intestin.
Parmi les substances filmogènes qui conviennent, on peut notamment mentionner les polymères suivants: l'êthylcellulose, l'acétophtalate de cellulose, le polyvinylacétatediéthylaminoacétate, les copolymères de la 2-méthyl-5-vinylpyridine avec l'acide méthacrylique et les méthacrylates et les polymères et copolymères de méthacrylate de dimithylaminoéthyle, ces polymères étant en solution dans des solvants convenables, dichlorométhane, chloroforme, trichloroéthyl-ène, méthanol, éthanol et isopropanol. Ces solvants sont éliminés sans difficulté au cours de l'étape de nébulisation-enrobage.
Le meilleur mode de mise en œuvre consiste à utiliser pour la nébulisation une substance filmogène choisie parmi: i) les glycérides et polyglycérides d'acides gras tels que les mono- et distéarates de glycérol, le palmitostêarate de glycérol, ii) le polyéthylèneglycol, les copolymères de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène, iii) l'urée et l'uréthanne, et iv) leurs mélanges.
Ces substances ont l'avantage de donner, à des températures comprises entre 50 et environ 100° C, des compositions avec les ingrédients actifs dites solutions solides ou gels dans lesquels les ingrédients actifs solides sont inclus dans une masse fondue.
Pour abaisser la température de traitement, on incorpore au mélange desdites substances et des principes actifs un alcool tel que le limonène, le cinéol, le menthol, l'eugénol et la vanilline.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs.
A. Solutions solides réalisées par fusion
1.1 buflomédil: 1 partie glycérides et polyglycérides d'acide gras: 3 parties solution obtenue à 50° C
1.2 buflomédil: 1 partie mono-/distéarates de glycérol: 2 parties solution obtenue à 80° C
1.3 buflomédil: 1 partie palmitostêarate de glycérol: 3 parties solution obtenue à 80° C
1.4 tiadénol: 1 partie distéarate de glycérol: 2 parties solution obtenue à 80° C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
654 207
1.5 Spironolactone: 1 partie polyéthylèneglycol 6000: 9 parties solution obtenue à 130-140°C
1.6 Spironolactone: 1 partie copolymère de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène: 9 parties solution obtenue à 130-140°C
1.7 Spironolactone: 1 partie urée: 2 parties solution obtenue à 135°C
1.8 Spironolactone: 1 partie uréthanne: 2 parties solution obtenue à 60° C
1.9 indométacine: 1 partie polyéthylèneglycol: 9 parties
1.10 acétate de DL-a-tocophérol 100 mg: 1 partie polyéthylèneglycol: 3 parties.
Ces différentes solutions, liquides à chaud, peuvent être coulées directement en alvéoles de conditionnement unitaires, ou dispersées en fines particules solides par le procédé de spray cooling.
La grande surface offerte par ces dernières particules est un facteur d'amélioration de la biodisponibilité du principe actif qu'elles contiennent, caractéristique que ne présente pas la forme coulée, et qui peut être préservée sous une forme type lyoc obtenue selon les brevets précités.
B. Solutions solides obtenues par gélification d'un solvant intermé
diaire
2.1 Indométacine
50 mg
N-méthylpyrrolidone
300 mg polyéthylène
125 mg polyéthylèneglycol
200 mg
Le polyéthylène, le polyéthylèneglycol et l'indométacine sont dis sous à chaud dans la N-méthylpyrrolidone.
2.2 Indométacine
50 mg polyéthylèneglycol
200 mg limonène
300 mg mono-/distéarates de glycérol
200 mg
2.3 Spironolactone
50 mg distéarate de saccharose
200 mg limonène
300 mg polyéthylèneglycol
100 mg
2.4 Spironolactone
50 mg copolymère de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène 200 mg cinéol
200 mg
— soit solidifiées par spray cooling; les fines particules obtenues par ce procédé sont ensuite incorporées à une forme lyoc selon les brevets précités,
— soit compactées (le compactage est effectué sous faible pres-
5 sion, les poinçons sont adaptés à la forme et à la dimension voulues).
C. Solutions solides obtenues par solidification d'une solution micel-laire ou d'une émulsion io Le principe actif peut être dissous dans la phase continue aqueuse ou dans la phase dispersée.
La solidification est obtenue par incorporation d'un agent gélifiant dans l'une ou l'autre phase, soit même dans les deux; par exemple:
15 — la gélatine peut être utilisée comme gélifiant de la phase aqueuse,
— l'alcool cétylique, les stéarates et d'autre^sters gras du glycérol peuvent être utilisés comme gélifiant de la phase anhydre dispersée.
20 L'émulsion de la phase dispersée est réalisée à l'aide de divers tensio-actifs.
La solidification de ces émulsions, micro-émulsions ou solutions micellaires peut se faire:
1. soit par refroidissement spontané avec coulage dans des al-
25 véoles unitaires,
2. soit par spray drying,
3. soit par spray cooling.
Les particules obtenues par ce dernier procédé peuvent être directement incorporées à un lyoc sorbet.
30
Exemple:
40
pluronic F 68 (Poloxamère 188-DC 1)
50
mg
eau
700
mg
gélatine
50
mg
I
polysorbate 80
50
mg
Limonène
150
mg
N-méthylpyrrolidone
150
mg
distéarate de glycérol
50
mg
II
Spironolactone
50
mg
Les phases I et II sont préparées séparément à
une température
Comme l'indiquent les exemples ci-dessus, il est possible d'associer dans de tels mélanges le principe actif à des produits amphiphi-les ou à des produits hydrophobes pour moduler leur vitesse de libération.
Dans tous les cas, les solutions obtenues à chaud peuvent être: — soit coulées directement dans des alvéoles correspondant à une dose unitaire,
de 70° C environ ; elles sont émulsionnées par mélange à cette même température.
3.2 indométacine 100 mg limonène ' 200 mg glycérol 100 mg gélatine 50 mg eau 500 mg lêcithine 25 mg monostérate de glycérol 5 mg
Les phases I et II sont chauffées à 60° C et émulsionnées à cette même température.
I
II
R
Claims (4)
1. Procédé de préparation d'une nouvelle forme galénique utile notamment en thérapeutique, diététique, cosmétique et diagnostic, par nébulisation, enrobage d'au moins un ingrédient actif et lyophy-lisation, caractérisé en ce que : 1. on procède à la pulvérisation sous forme de gouttelettes d'un mélange contenant au moins un ingrédient actif et au moins une substance filmogène à une température comprise entre 50 et 150°C et on sèche les gouttelettes ainsi obtenues au moyen d'un courant gazeux de séchage introduit à une température comprise entre 100 et 150°C selon un mode choisi parmi l'ensemble constitué par: i) le cocourant par rapport aux gouttelettes,
ii) le contre-courant par rapport aux gouttelettes, pour obtenir des granulés enrobés ayant un diamètre compris entre 10 et 120 |i, et 2. on recueille les particules ainsi enrobées et on les soumet à une lyophilisation.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance filmogène est choisie parmi l'ensemble constitué par l'éthylcel-lulose, l'acétophtalate de cellulose, le polyvinylacétatediéthylamino-acétate, les copolymères de la 2-méthyl-5-vinylpyridine avec l'acide méthacrylique et les méthacrylates, et les polymères et copolymères de méthacrylate de diméthylaminoéthyle.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance filmogène est choisie parmi l'ensemble constitué par: i) les gly-cérides et polyglycérides d'acides gras tels que les mono- et distéara-tes de glycérol, le palmitostêarate de glycérol, ii) le polyéthylènegly-col, les copolymères de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène,
iii) l'urée et l'uréthanne, et iv) leurs mélanges.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de substances filmogènes avec au moins un principe actif comprend au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par un alcool tel que le limonène, le cinéol, le menthol, l'eugénol et la vanilline.
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