CH654297A5 - 2-oxo-azetidines. - Google Patents
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Description
L'invention se rapporte à une nouvelle famille d'antibiotiques ß-lactames, qui sont des agents antibactériens. On a découvert que le noyau ß-lactame peut être biologiquement activé par un substituant ayant la formule O
II
—S02 — NH—C— R, fixé sur l'atome d'azote dans le noyau. Les ß-lactames ayant la formule:
I II
.C N-SO--NH-C-R (I)
O 2
et leurs sels présentent une activité vis-à-vis d'une gamme de bactéries Gram négatif et Gram positif.
Les symboles utilisés dans la formule I et dans toute la description ont les définitions données ci-après.
R est un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle, (hétéroaryle)alkyle, alcoxy, phényloxy, (phényle substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényle substitué)alcoxy, hétéroaryloxy, ou —NRaRb, où Ra et Rb sont les mêmes ou sont différents, chacun d'eux étant un hydrogène, un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle, ou (hétéroaryl)alkyle;
Rj est un acyle;
R2 est un hydrogène ou un méthoxy;
R3 et R4 sont les mêmes ou sont différents, et chacun d'eux est un hydrogène ou un alkyle.
On a indiqué ci-après les définitions des différents termes utilisés dans la description des ß-lactames selon l'invention. Ces définitions s'appliquent aux termes utilisés dans toute la description (à moins d'indication contraire limitant leur emploi dans certains cas spécifiques), soit isolément, soit comme faisant partie d'un plus vaste groupement.
Les termes alkyle et alcoxy se rapportent à des groupements à la fois à chaîne droite et à chaîne ramifiée. Les groupes ayant de 1 à 10 atomes de carbone sont utilisés de préférence.
Les termes cycloalkyle et cycloalkényle concernent des groupes cycloalkyle et cycloalkényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.
Les termes alkanoyle et alkényle se rapportent à des groupements à chaîne droite et à chaîne ramifiée. Les groupes ayant de 2 à 10 atomes de carbone sont utilisés de préférence.
Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Le terme carboxyle protégé concerne un groupement carboxyle qui a été estérifié avec un groupe protecteur acide traditionnel. Ces groupements sont bien connus dans la technique; voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4144333, publié le 13 mars 1979. Les groupements carboxyle protégés préférés sont le benzyle, le benzhydryle, les esters t-butyl et p-nitrobenzyl.
Le terme phényle substitué se rapporte à un groupe phényle substitué avec 1, 2 ou 3 groupements amino(-NH2), halogène, hy-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
654 2§7
droxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxyle.
Le terme hétéroaryle concerne un noyau aromatique hêtêrocycli-que, substitué ou non, à 5, 6 ou 7 chaînons, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ainsi que des noyaux substitués avec un ou plusieurs halogène, hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué ou des groupements 2-furylimino
(
Ù-
CH=N-).
A titre d'exemple, on mentionne comme groupements hétéroaryle les groupements substitués et non substitués pyridinyle, furanyle, pyrro-lyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazo-lyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, oxazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,4-thiazolyle ou tétrazolyle.
Le terme acyle englobe tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique), par élimination du groupe hydroxyle. Certains groupements acyle sont bien entendu préférés, mais cette préférence ne devrait pas être considérée comme limitant la portée de l'invention. A titre d'exemple, les groupes acyle sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour l'acy-lation des antibiotiques ß-lactames, y compris l'acide 6-aminopéni-cillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple, «Cephalosporins and Penicillins», édité par Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet allemande ouverte à la consultation du public N° 2716677, publiée le 10 octobre 1978:, le brevet belge N° 867994 publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4152432, publié le 1" mai 1979, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3971778, publié le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4172199, publié le 23 octobre 1979, et le brevet anglais N° 1348894, publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références décrivant divers groupements acyle sont incorporées ici à titre de référence. La liste suivante des groupements acyle est présentée pour fournir d'autres exemples du terme acyle; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des groupes acyle mentionnés à titre d'exemple sont les suivants:
a) des groupements aliphatiques ayant la formule:
O
dans laquelle n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R6, R7 et Rs représentent chacun, indépendamment, un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un groupement nitro, amino, cyano, trifluorométhyle,
alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle, et R9 est un amino, un hydroxyle, un sel carboxylique, un carboxyle protégé, un formyloxy, un sel sulfoni-que, un sel sulfoamino, un azido, un halogène ou un groupement hy-drazino, alkylhydrazino, phénylhydrazino ou [(alkylthio)thioxomé-thyl]thio.
Des groupements acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux de formules:
(où R9 est de préférence un sel carboxyle ou un sel sulfo) et
25
0^
O II
CK-C-I
«9
(où R9 est de préférence un sel carboxyle ou un sel sulfo); 30 c) des groupements hétéroaromatiques ayant les formules :
O
II
R10—(CH2)n —C — 35 O
II
R10—CH—C—
k
40 O
Rio-0-CH2-C^
o r5-c-
dans laquelle R5 est un alkyle, cycloalkyle, alcoxy, alkényle, cycloalkényle, cyclohexadiényle, ou alkyl ou alkényl substitué par un ou plusieurs halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, ou des groupements cyanomêthylthio;
b) des groupements aromatiques carboxyliques ayant la formule:
O
II
(CT^n-C-
S-CH2~C- ou o o
Il II
Rio—C—C—
50 où n est égal à 0,1,2 ou 3; R9 est tel que défini ci-dessus, et R10 est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. A titre d'exemple, des noyaux hété-rocycliques sont des groupements thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridi-55 nyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle et tétrazolyle. Des substituants sont, par exemple, des halogènes, des groupements hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou
O
60 II
hooc-ch-ch2-o-c-nh-
I
nh2
des groupes acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les « groupes des formules précitées, où Ri0 désigne le 2-amino-4-thiazol-yle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidine-2-yle, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridine-2-yle;
654 297
d) des groupements [[(4-substitués-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)car-bonyl]amino]arylacétyle ayant la formule:
0 0 / v
11 II /\
-C-CH-NH-C-N N-R, „
Ki .H12
où Ru est un groupement aromatique (y compris des groupements aromatiques tels que ceux ayant la formule:
amino, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cya-noalkyl)amido,
et hétéroaromatiques tels qu'inclus dans la définition de r10), et ri2 est un alkyle, un alkyle substitué (dans lequel le groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupements cyano,
nitro, amino ou mercapto), arylméthylène-amino (c'est-à-dire —n=ch—ru où rn est tel que défini ci-dessus), arylcarbonyl-amino (c'est-à-dire
O
II
-nh-c-ru où ru est tel que défini ci-dessus) ou alkylcarbonylamino,
des groupements préférés [[(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipérazin-yle)carbonyl]amino]arylacétyle comprennent ceux dans lesquels r12 est un groupement éthyle, phénylméthylène-amino ou 2-furylméthy-lène-amino;
e) des groupements (substitué oxyimino)arylacétyle ayant la formule:
O
II
-c-c=n-o-r13
I
Ru où rn est tel que défini précédemment et r13 est un hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocar-bonyle (c'est-à-dire
O
II
-c-nh-rn où ru est tel que défini précédemment) ou alkyle substitué (où le groupement alkyle est substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupements cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio), un groupement aromatique (tel que défini pour Ru), carboxyle (y compris les sels de ces composés), amido, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycar-bonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, di-hydroxyphosphinyle, hydroxy [substituants (phénylméthoxy)phos-phinyle ou dialcoxyphosphinyle],
des groupements préférés (substitué oxyimino)arylacétyle comprennent ceux dans lesquels ru est le 2-amino-4-thiazolyle; des groupements également préférés sont ceux dans lesquels ri3 est un groupement méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-l-méthyl-éthyle ou 2,2,2-trifluoroéthyle;
f) des groupements (acylamino)arylacétyle ayant la formule:
NH II
-CH2-NH-C
-o
NH_ I 2
O II
-CH-CH2-C-NH-CH3 HO>
S—.
^ VN^-^_^-S02-N(.CH2-CH2-0H)2 —C~\- CH3 10 OH
OH
OH
des groupements préférés (acylamino)arylacétyle ayant la formule précitée comprennent des groupements dans lesquels Rw est un amino ou un amido. Des groupements également préférés sont ceux où Ru est un phényle ou un 2-thiényle;
' g) des groupements [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]carbo-nyl]amino]arylacétyle ayant la formule:
O l(
C
O O
Il Il / \
-C-CH-NH-C-N N-R
R I
K11 CH.
15
-CH-
O
O
-c-ch-nh-c-r14 I
Ru où rn est tel que défini précédemment et r14 est un groupement r.
R,
, -(CH.) -O-
\ / z ii où rn est tel que défini précédemment et r15 est un hydrogène, un 30 groupement alkylsulfonyle, arylméthylène-amino (c'est-à-dire —n=ch—ru comme défini précédemment),
O
II
35 —C —R16
(où r16 est un hydrogène, un alkyle ou un alkyle portant un substituant halogène), un groupement aromatique (comme défini pour Rn ci-dessus), un alkyle ou un alkyle substitué (dans lequel le groupe-40 ment alkyle est substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupements cyano, nitro, amino ou mercapto).
Les groupements préférés [[[3-substitué-2-oxo-l-imidazolidinyl]-carbonyl]amino]arylacétyle de la formule précitée comprennent ceux dans lesquels ru est un phényle ou un 2-thiényle. Des groupements 45 également préférés sont ceux dans lesquels r,5 est un hydrogène, un méthylsulfonyle, un phénylméthylène-amino ou un 2-furylméthyl-ène-amino.
Les composés de l'invention forment des sels basiques avec diverses bases inorganiques et organiques, ces sels entrant également 50 dans le cadre de l'invention. De tels sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels avec des bases organiques, par exemple dicyclo-hexylamine, benzathine, N-méthyl-D-glucamine, hydrabamine et analogues. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, 55 bien que d'autres sels soient également utilisés, par exemple, en isolant ou en purifiant le produit.
Certains des composés de l'invention peuvent être cristallisés ou recristallisés par des solvants contenant de l'eau. Dans ce cas, l'eau d'hydratation peut se former. L'invention englobe des hydrates stœchiométriques, ainsi que des composés contenant des quantités variables d'eau, qui peuvent être fabriqués suivant des processus tels que la lyophilisation.
Les ß-lactames ayant un substituant
O
II
-so2-nh-c-r en position 1 et un substituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral — l'atome de carbone (en po60
5
654 297
sition 3 du noyau ß-lactame) auquel le substituant amino ou acyl-amino est fixé. L'invention concerne les ß-lactames qui ont été précédemment décrits, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau ß-lactame est la même que la configuration à l'atome de carbone en position 6 de pénicilline existant naturellement (par exemple la pénicilline G) et que la configuration à l'atome de carbone en position 7 de céphamycines existant naturellement (par exemple céphamycine C).
En ce qui concerne les ß-lactames de formules I et II, les formules de structure ont été représentées pour illustrer la stéréochimie au centre chiral en position 3.
Les mélanges racémiques renfermant les ß-lactames précédemment décrits entrent également dans le cadre de l'invention.
Les ß-lactames ayant un substituant o
dans laquelle R,. est un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle ou (hétéro-aryl)alkyle, fournit le ß-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule
5 o
II
-soj-nh-c-r.
en position 1.
0 La réaction d'une l-silylé-2-azétidinone avec un isocyanate de formule III, suivie de la réaction avec l'alcool approprié ayant la formule:
-s02-nh-c-r en position 1 du noyau ß-lactame et un substituant acylamino en position 3 du noyau ß-lactame, ainsi que les sels de ces composés, présentent une activité à l'encontre d'une gamme d'organismes Gram négatifs et Gram positifs.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents destinés à combattre des infections bactériennes (y compris les infections des voies urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifères, tels que des animaux domestiques (par exemple chiens, chats, vaches, chevaux et analogues) et des êtres humains.
Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé de l'invention peut être administré à un mammifère qui en aurait besoin en une quantité d'environ 1,4 à environ 350 mg/kg/d, de préférence d'environ 14 à environ 100 mg/kg/d. Tous les modes d'administration utilisés dans le passé pour amener des pénicillines et des céphalosporines au site de l'infection entrent également en ligne de compte pour l'emploi avec la nouvelle famille de ß-lactames selon l'invention. De telles méthodes d'administration comprennent les méthodes par voie orale, intraveineuse, intramusculaire, ou encore l'administration par suppositoire.
Un groupe activant o
II
-so2-nh-c-r peut être introduit sur l'atome d'azote d'un noyau ß-lactame, tout d'abord par silylation du ß-lactame pour fournir le dérivé 1-substi-tué silyl correspondant. Des exemples d'agents de silylation sont les suivants : monosilyltrifluoroacétamide, triméthylsilylchlorure/tri-éthylamine et bistriméthylsilyltrifluoroacétamide. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte.
Le composé résultant l-silylé-2-azétidinone est mis à réagir avec un isocyanate ayant la formule:
R„-H
(VI)
15 dans laquelle Rd est un groupement alcoxy, phényloxy, (phényle substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényle substitué)alcoxy ou hétéroaryloxy fournit le ß-lactame correspondant, ayant un groupe activant de formule o
20 II
—s02—nh—c—rd en position 1.
Suivant une variante, un isocyanate de formule III peut tout d'abord être amené à réagir avec un acide carboxylique de formule 25 V ou un alcool de formule VI, le produit résultant étant ensuite amené à réagir avec une l-silylé-2-azétidinone pour fournir un ß-lactame ayant un groupement de formule o
o
40
—s02—nh —c—R. ou —s02—nh—c—Rd en position 1.
Une autre variante consiste à faire réagir une l-silylé-2-azétidi-none avec un isocyanate de formule III et de l'eau, ou avec un halo-génure d'aminosulfonyle, de manière à obtenir une 2-azétidinone ayant un groupement aminosulfonyle en position 1. La réaction d'une l-(aminosulfonyl)-2-azétidinone avec un isocyanate ayant la formule ra—nco et une base fournit le ß-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule o
II
— s02—nh —c—nhra en position 1.
La silylation d'une l-(aminosulfonyl)-2-azétidinone (ou l'enlève-45 ment d'un proton du groupement aminosulfonyle), suivie de la réaction avec un halogénure d'acide de formule o
II
R,—C—halo y—s02—n=c=0
(III) fournit le ß-lactame correspondant ayant un groupe dans laquelle Y est un groupe capable de se séparer, de préférence un halogène, puis avec une amine ayant la formule:
o
II
— s02—nh —c—r,
hnrarb
(IV)
de manière à obtenir le ß-lactame correspondant ayant un groupe activant de formule:
o
II
—s02 — nh — c—nrarb en position 1.
La réaction d'une l-silylé-2-azétidinone avec un isocyanate de formule III, suivie de la réaction avec l'acide carboxylique approprié ayant la formule:
re—cooh activant en position 1.
Les ß-lactames de formule I, dans laquelle R2 est un hydrogène, peuvent être préparés à partir d'une amino-2-azétidinone protégée en 3, ayant la formule:
(V)
A-NH
CH-
R„ _
_§4^r3 I
-NH
(VII)
Dans la formule VII, et dans toute la description, le symbole A désigne un groupement de protection amino. Ces groupements sont
654297
6
bien connus dans le domaine de la chimie des ß-lactames, et le groupement particulier choisi n'est pas critique. Le benzyloxycarbonyle, le trityle et le t-butoxycarbonyle sont des exemples de groupements de protection.
L'addition d'un groupement activant 5
o
II
-so2-nh-c-r
à un composé de formule VII (en utilisant les procédés décrits ci- 10 dessus) fournit un composé ayant la formule:
A—NH,
o ii
•N-S02"NH-C-R
(VIII)
La suppression de la protection d'un composé de formule VIII (en utilisant des techniques traditionnelles) fournit le produit intermédiaire clé correspondant, ayant la formule:
nh,
o ii
•N-S02-NH-C-R
(IX)
25
o
Un groupe activant — S02—NH—C—R peut être introduit en position 1 d'un composé de formule XI (en utilisant les procédés décrits précédemment), de façon à obtenir le produit correspondant de formule I. Dans les cas où la chaîne latérale acyle Ri contient une fonctionnalité réactionnelle (telle que des groupements amino), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces groupements fonctionnels, puis d'elfectuer ensuite l'addition du groupe activant en position 1 et, finalement, d'enlever la protection du produit résultant.
Une autre synthèse utilisée pour la préparation de composés de formule I, où R2 est un hydrogène, consiste à employer une 3-azido-2-azétidinone ayant la formule:
N
3^
CH-
(XII)
-NH
20
o
Un groupe d'activation — S02 — NH—C—R peut être introduit en position I d'un composé de formule XII (en utilisant les procédés précédemment décrits), de manière à obtenir le composé correspondant ayant la formule:
ou un sel de ce produit. La réaction particulière de déprotection utilisée, dépendra bien entendu du groupement de protection (A) présent. Si, par exemple, A est un groupe de protection t-butoxycarbonyle, la déprotection peut être effectuée par traitement d'un composé de formule IX par un acide (par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoroacêtîque). Si, par exemple, A est un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, la déprotection peut être effectuée par hydrogénation catalytique d'un composé de formule VIII. L'iodure de trimêthylsilyle est également utilisé pour l'enlèvement des groupes de protection benzyloxycarbonyle et t-butoxycarbonyle.
Des techniques d'acylation bien connues peuvent être utilisées pour transformer un produit intermédiaire de formule IX en un produit correspondant de formule I. A titre d'exemple de techniques, on utilisera la réaction d'un composé de formule IX avec un acide carboxylique- (R*—OH), un halogénure d'acide carboxylique correspondant ou un anhydride d'acide carboxylique. La réaction avec un acide carboxylique s'effectue le plus facilement en présence d'un carbodiimidev tel qu'un dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un ester actif in situ, tel qu'un N-hydroxy-benzotriazole. Dans les cas où le groupe acyle (Rt) contient une fonctionnalité réactionnelle (telle que des groupements amino ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger tout d'abord ces groupes fonctionnels pour effectuer ensuite la réaction d'acylation et, finalement, supprimer la protection du produit résultant.
Un autre procédé de préparation des composés de formule I, où Rz est un hydrogène, consiste à effectuer l'acylation (des techniques d'acylation ont été précédemment décrites) d'une 3-amino-2-azétidi-none ayant la formule:
NH.
14
VCH C-R-
3\
CH-
30
^C"
o ii
(XIII)
-N-S02-NH-C-R.
Les composés de formule XIII sont des produits intermédiaires 35 nouveaux et, en tant que tels, font partie intégrante de l'invention. La réduction d'un produit intermédiaire de formule XIII fournit le composé intermédiaire correspondant ayant la formule:
NH
2x
'CH-
I I
R
-5" 3
o ii
(IX)
-N-S02-NH-C-R
La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique (par exemple palladium sur charbon ou oxyde de platine), ou au moyen d'agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Comme décrit précédemment, en partant de ces produits intermé-50 diaires clés (composés de formule IX), il est possible, en utilisant des techniques d'acylation traditionnelles, de préparer tous les produits de formule I où R2 est un hydrogène.
Suivant une variante, une 3-azido-2-azétidinone de formule XII peut être réduite en 3-amino-2-azétidinone correspondante ayant la 55 formule:
PO
NH-
cr^
-NH
CK-
I
*4
-5>r3 I
-NH
(X)
de manière à obtenir un produit intermédiaire ayant la formule:
R, -NH r
CK C-R,
-NH
La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique (par exemple palladium sur charbon ou oxyde de platine) ou au (XI) 65 moyen d'agents réducteurs tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Une 3-amino-2-azétidinone de formule X peut être amenée à réagir comme précédemment décrit (c'est-à-dire tout d'abord acylée, puis traitée comme décrit plus haut pour introduire un groupement acti-
7
654 297
O
II
vant —SOj—NH—C—R en position 1), de manière à obtenir les produits de formule I où R2 est un hydrogène.
Exemple 1
Acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)aminoJsulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl] carbamique, phénylméthylester
A) l-[(lR)-carbonyl-2-mêthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phénylmé-thoxy ) carbonyl] amino Jazétidine
Une bouillie d'acide 6-aminopénicillanique (12,98 g) dans 140 ml d'eau contenant 5,18 g de bicarbonate de sodium (agitée pendant environ 10 min sans mise en solution complète) est ajoutée en une fraction à une suspension convenablement agitée (agitateur mécanique) de nickel de Raney (lavé à l'eau à pH 8,0, 260 ml de bouillie = 130 g), sur bain d'huile à 70° C. Après 15 min, la bouillie est refroidie, filtrée, et le filtrat est traité avec 5,18 g de bicarbonate de sodium et une solution de 11,94 g de benzylchloroformate dans 12 ml d'acétone. Après 30 min, la solution est acidifiée à pH 2,5 et extraite au chlorure de méthylène. La couche organique est séchée, évaporée et triturée avec de Péther/hexane pour donner un total de 6,83 g du composé indiqué dans le titre.
B) l-[( Acétyloxy)-2-méthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phénylmé-thoxy ) carbonyl] aminoJazétidine
Une solution de 6,83 g de l-[(lR)-carboxy-2-mêthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]azétidine dans 213 ml d'acêtonitrile est traitée par 1,95 g d'acétate cuprique monohydrate et 9,5 g de tétraacétate de plomb. La bouillie est immergée dans un bain d'huile à 65° C et agitée par un courant d'azote envoyé bulle à bulle à travers la bouillie, jusqu'à ce que le produit de départ soit consommé. On filtre la bouillie et on lave les matières solides à l'acétate d'éthyle. Le filtrat et les eaux de lavages rassemblés sont évaporés sous vide et le résidu est repris dans 100 ml, respectivement, d'acétate d'éthyle et d'eau, et ajusté à pH 7. La couche d'acétate d'éthyle est séparée, séchée et évaporée, ce qui donne 6,235 g du composé indiqué dans le titre.
C) Acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique,phénylméthylester
Une solution de 3,12 g de l-[(acétyloxy)-2-méthyl(propyl)]-2-oxo-(3S)-[[(phénylméthoxy)-carbonyl]amino]azétidine dans 70 ml de méthanol et 7 ml d'eau est refroidie à —15° C et l'on ajoute 1,33 g de carbonate de potassium et 349 mg de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à — 15 à 0° C. Une fois la réaction terminée (environ 2 h), le mélange est neutralisé à pH 7 avec HCl 2N et concentré sous vide. Le concentrât est ajusté à pH 5,8, saturé par du sel et extrait à l'acétate d'éthyle (3 fois). La couche organique est séchée et évaporée sous vide. Le résidu est combiné avec le produit provenant d'un essai similaire et trituré avec de l'éther pour donner 3,30 g du composé indiqué dans le titre.
D) Acide (S)-[[2-oxo-l-(triméthyl)silyl]-3-azétidinyl]carbamique, phënylkiéthylester
De l'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique, phénylméthylester (11 g) est mis en suspension dans 30 ml d'acêtonitrile; on ajoute 17 ml de monosilyltrifluoroacétamide et on agite la suspension, ce qui fournit une solution limpide du composé indiqué dans le titre. On évapore la solution à sec et on redissout dans 200 ml d'acêtonitrile anhydre. Cette solution est utilisée comme telle dans la prochaine étape.
E) Acide (S)-[!-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azéti-dinyl] carbamique, phénylméthylester
Une solution d'acide (S)-[2-oxo-l-(triméthyl)-silyl]-3-azétidinyl]-carbamique, phénylméthylester dans l'acétonitrile anhydre est refroidie à — 30° C, puis on ajoute 4,65 ml de chlorosulfonylisocyanate, tout en agitant. Après agitation pendant 1 h à — 30° C et 1 h à 0° C,
la solution est refroidie à —10° C et l'on fait passer de l'ammoniaque à la surface de la solution agitée, jusqu'à ce que le pH de la solution (lorsqu'un échantillon est traité par l'eau) atteigne 7 à 7,5. La plupart du sel d'ammonium du composé spécifié dans le titre préci-5 pite et l'on sépare le produit par filtration. On dissout le précipité dans l'eau et l'on ajuste le pH de la solution à 6,5, par addition d'hy-droxyde de sodium 2N. La matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est séparé en une couche par l'acétate d'éthyle et acidifié par l'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est lavée à io l'eau, séchée par MgS04 et évaporée, ce qui fournit 9,4 g de produit brut, de point de fusion 80° C, avec décomposition.
Exemple 2
Acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-15 nyl] carbamique, phénylméthylester, sel de sodium
L'acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyljcarbamique, phénylméthylester (9,4 g) est mis en suspension dans un mélange de méthanol et d'eau. On ajuste le pH à 6 avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on chasse le méthanol par évapora-20 tion. On purifie la solution par Chromatographie de préparation en phase inversée; les fractions contenant le sel mentionné dans le titre sont lyophilisées, ce qui fournit un produit pur, de point de fusion 150° C, avec décomposition.
25 Exemple 3
Acide (S)-[!-[[[(isopropylamino) carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique, phénylméthylester, sel de potassium
L'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)carbamique, phénylméthylester 30 est mis en suspension dans 10 ml d'acêtonitrile et l'on ajoute 0,94 ml de monosilyltrifluoroacétamide. Après agitation pendant 30 min, il se forme une solution limpide, laquelle est refroidie à —30° C. On ajoute goutte à goutte du chlorosulfonylisocyanate (0,39 ml), tout en agitant. On agite le mélange pendant 30 min à 0° C, puis 90 min à 3S température ambiante. A —10° C, une solution de 0,43 ml d'isopro-pylamine dans 3 ml d'acêtonitrile est ajoutée goutte à goutte, et le mélange est agité pendant encore 1 h. L'addition d'une solution de perfluorobutanesulfonate de potassium dans l'acétone, suivie d'une addition d'éther et d'éther de pétrole, fournit 1,7 g d'un solide 40 amorphe. Ce solide est mis en suspension dans l'eau et la suspension est ajustée à pH 6,5 par addition d'hydroxyde de potassium 2N, filtrée, et le filtrat est séché par évaporation à froid, ce qui fournit 1,17 g de produit brut. Ce produit est purifié par Chromatographie de préparation, en phase liquide haute pression, ce qui donne un 45 produit pur, de point de fusion 155-170° C, avec décomposition.
Exemple 4
Acide (S)-[ !-[[ ( méthoxycarbonyl) amino Jsulfonyl]-2-oxo-3-azétidi-nyl]carbamique, phénylméthylester, sel de sodium
50 En atmosphère d'azote, 2,2 g d'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl)car-bamique, phénylméthylester (voir exemple 1C) sont mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne, et l'on ajoute 3,4 ml de monosilyltrifluoroacétamide. Après formation d'une solution limpide du produit de départ silylé, on évapore cette solution, on la redissout 55 dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu et on la refroidit à — 30° C. Tout en agitant, on ajoute une solution de 2,1 g d'acide chlorosulfo-nylcarbamique, méthylester dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min à 0° C, puis pendant 90 min à température ambiante, et on évapore à sec. On dissout le 60 résidu dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'eau et on ajuste le mélange à pH 6 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Le méthanol est éliminé sous vide et la phase aqueuse est extraite deux fois par l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée en couches par l'acétate d'éthyle et acidifiée par l'acide chlorhydrique 2N. On sépare 65 la phase organique et la phase aqueuse est extraite une fois de plus à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées (MgS04) et évaporées, ce qui donne 3,4 g d'imide libre du composé spécifié dans le titre. Ce produit est dissous dans 20 ml de méthanol, -
654 297
8
filtré, et l'on ajoute 12 ml d'une solution molaire d'éthylhexanoate de sodium. L'addition de 300 ml d'éther précipite 2,5 g du composé spécifié dans le titre, point de fusion 106° C, avec décomposition.
Exemple 5
Acide (3S)-[[2-oxo-3-[[(phénylméthyl) carbonyl]amino]-l-azétidi-nyl]suifonyl]carbamique, méthylester, sel de sodium
A) (S) -3-[[(phénylméthyl) carbonyl]amino]-2-azéfidinone
La (S)-3-amino-2-azétidinone (0,86 g) est mise en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne, et l'on ajoute 5 ml d'eau. On ajoute une solution d'acide phénylacétique (1,36 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, puis du chlorhydrate de N-éthyl-N'-(3-diméthyl-armno)propylcarbodiimide (1,92 g). La solution est ajustée à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique 2N, et agitée pendant 1 h à température ambiante. Le tétrahydrofuranne est éliminé par évapora-tion et la suspension restante est filtrée, ce qui donne 1 g de (S)-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-2-azétidinone, point de fusion 182° C, avec décomposition.
B) Acide (3S)-[]2-oxo-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-l-azéti-dinyl]suif onyl] carbamique, méthylester, sel de sodium
La (S)-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-2-azétidinone (0,82 g) est mise en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et l'on ajoute 1,4 ml de monosilyltrifluoroacétamide à la suspension. Après agitation à température ambiante pendant 30 min, il se forme une solution limpide. Après 60 min, la solution est évaporée à sec et le résidu est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. A —40° C, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution d'acide chloro-sulfonylcarbamique, méthylester (0,69 g). Après agitation pendant 90 min à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec, et le résidu est dissous dans 20 ml de méthanol. Après addition de 5 ml d'eau, le mélange est ajusté à pH 6 par addition d'hydroxyde de sodium 2N. Le méthanol est éliminé par évaporation, le résidu est dilué avec de l'eau, extrait une fois à l'acétate d'éthyle, puis séparé en couches à l'acétate d'éthyle et acidifié à l'acide chlorhydrique 2N. La phase organique est séchée au sulfate de magnésium et évaporée, ce qui donne 0,8 g d'amine libre du composé spécifié dans le titre. On dissout l'amine libre dudit composé indiqué (0,7 g) dans 20 ml de méthanol et l'on ajoute 5 ml d'éthylhexanoate de sodium IN. La solution résultante est évaporée et le résidu est traité par l'éther, ce qui donne 0,8 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 170° C, avec décomposition.
Exemple 6
Acide [3S(Z) ]-[[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyl]-amino]-2-oxo-l-azétidinyl] suif onyl] carbamique, méthylester
A) [3S(Z) ]-3-[[[2-(triphénylméthylamino)-4-thiazolyl][méthoxyimino ] acétyl] amino ]-2-oxoazêtidine
On dissout l'acide (Z)-2-(triphénylméthylamino)-a-(méthoxyimi-no)-4-thiazolacétique (2,50 g) dans du diméthylformamide anhydre (25 ml). On ajoute successivement du 1-hydroxybenzotriazole (863 mg), du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (1,164 g) et de la 3-amino-2-oxoazétidine (485 mg), et le mélange est agité à température ambiante, en présence d'azote anhydre, pendant 5 h. On traite le mélange réactionnel en le diluant avec de l'eau (250 ml), en ajustant le pH à 7,5 et en l'extrayant (3 fois) avec un égal volume d'acétate d'éthyle. L'extrait combiné est lavé à l'eau, puis au chlorure de sodium aqueux saturé, séché sur sulfate de sodium anydre et évaporé à sec sous vide. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice SilicAR CC-7, ce qui donne 2,50 g de solide. Ce dernier est cristallisé par du chloroforme/hexane, ce qui fournit 2,31 g du composé indiqué dans le titre, point de fusion 233-236° C.
B) Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl] amino ]-2-oxo-l-azétidinylJsulfonyl]carbamique, méthylester
La [3S(Z)]-3-[[[2-(triphénylméthylamino)-4-thiazolyl][méthoxy-imino]acétyl]amino]-2-oxoazétidine (1,02 g) est mise en suspension dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute du monosilyltrifluoroacétamide (0,68 ml), ce qui donne une solution après 10 min. Au bout de 30 min, on évapore la solution, on redissout dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit à — 30° C. A cette s température, on ajoute une solution d'acide chlorosulfonylcarbami-que, méthylester (0,42 g) dans 5 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à 0° C, puis pendant une nuit à température ambiante. L'addition d'éther précipite 1,16 g d'acide [3S(Z)]-[[3-[[[2-(triphénylméthylamino)-4-thiazolyl][mé-io thoxyimino]acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester; on dissout 1,1g dans 22 ml d'acide formique à 70%. Après agitation pendant 3 h à température ambiante, on sépare le précipité par filtration. On évapore le filtrat, ce qui donne 0,86 g de produit, lequel est mis en suspension dans 10 ml d'eau. La suspen-15 sion est ajustée à pH 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium 2N à 0° C, filtrée et séchée par évaporation à froid, ce qui donne 0,79 g de produit brut. Ce produit brut est purifié par Chromatographie. Le composé est élué à l'eau et on recueille des fractions de 10 ml. A partir des fractions 15-21, on obtient 50 mg de produit pur par 20 séchage par congélation. Les fractions 10-14 et 22-58 fournissent 96 mg supplémentaires de produit moins pur.
^ Exemple 7
Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (2-diphénylméthoxy) -1,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino) acétyl]-amino]-2-oxo- 1-azétidinyl] -suif onyl] carbamique, méthylester
En suivant le mode opératoire de l'exemple 6, on obtient le 30 produit spécifié dans le titre, en remplaçant l'acide thiazolacétique utilisé dans la partie A de l'exemple 6 par l'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[(2-diphénylméthoxy)-1,1 -diméthyl-2-oxo-éthoxy]imino-acétique.
35
Exemple 8
Acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carboxy)-! ,1-dimé-thyl-2-oxoéthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]-40 carbamique, méthylester
Le produit spécifié dans le titre est obtenu en traitant le produit de l'exemple 7 par l'acide trifluoroacétique et l'anisole dans un solvant dichlorométhane, suivant les modes opératoires traditionnels.
45
Exemple 9
Acide [3S-[3a(Z),4$]]-[3-[[ (2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimi-50 no)acétyl]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester
En se conformant aux modes opératoires de l'exemple 6, et en remplaçant la 3-amino-2-oxazétidine utilisée dans la partie A par la (3S-trans)-3-amino-4-méthyl-2-oxazétidine, on obtient le produit 55 spécifié dans le titre.
Exemple 10
60 Acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[-3-][(2-amino-4-thiazolyl)-(2-diphényl-méthoxy)-l.l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino ) acétyl]amino ]-4-méthyl-2-oxo-l-azêtidinylJsulfonylJcarbamique, méthylester
En faisant réagir l'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)[2-diphénylmé-thoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxy]iminoacétique et la (3S-trans)-3-65 amino-4-mêthyl-2-oxazétidine, suivant le mode opératoire de l'exemple 6A, et en continuant suivant le mode opératoire de l'exemple 6B, avec le produit qui en résulte, on obtient le produit spécifié dans le titre.
9
654 297
Exemple 11
Acide [3S-[3a(Z),4$]]-[[-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(2-(carboxy)-1 ,l-dimêthyl-2-oxoëthoxyimino) acétyl] amino]-4-mëthyl-2-oxo-l-azétidinylJsulfonyl]carbamique, méthylester
Le produit spécifié dans le titre est obtenu en traitant le produit de l'exemple 10 par l'acide trifluoroacétique et l'anisole dans un solvant dichlorométhane, suivant les modes opératoires traditionnels.
Exemple 12
Acide ( S)-[l -[[pyrimidine-2-ylaminocarbonyl) amino JsulfonylJ-2-oxo-3-azétidinyl] carbamique, phénylméthylester
Le composé spécifié dans le titre est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 3, en remplaçant l'isopropylamine utilisée dans cet exemple par la 2-aminopyrimidine.
R
Claims (19)
1. Composé ayant la formule:
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, alcoxy, phé-nyloxy, (phényle substituê)alcoxy ou hétéroaryloxy.
§2 §4 ri_nh_ç ç-r3
/C N-SO--NH-C-R
o'
ou sel de ce composé, dans laquelle:
R est un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéro-aryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle, (hétéroaryl)alkyle, alcoxy, phényloxy, (phényle substitué)oxy, phénylalcoxy, (phényle substitué)alcoxy, hétéroaryloxy, ou —NRaRb, où Ra et Rb sont les mêmes ou sont différents, chacun d'eux étant un hydrogène, un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hêtéroaryle, phênylalkyle, (phényle substitué)alkyle, ou (hétéroaryl)alkyle;
Rt est un acyle;
R2 est un hydrogène ou un méthoxy;
R3 et R4 sont les mêmes ou sont différents, et chacun d'eux est un hydrogène ou un alkyle.
2
REVENDICATIONS
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est —NRaRb, où Ra et Rb sont les mêmes ou sont différents, chacun d'eux étant un hydrogène, un groupement alkyle, phényle, phényle substitué, hétéroaryle, phênylalkyle, (phényle substituê)alkyle, ou (hétéroaryl)alkyle.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un hydrogène.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 sont tous deux de l'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un hydrogène et R4 est un alkyle.
- 7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un alkyle et R+ est un hydrogène.
8. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[(ammocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-carbamique, phénylméthylester.
9. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[(aminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]-carbamique, phénylméthylester, sel de sodium.
10. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[[(isopropylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azêtidinyljcarbamique, phénylméthylester, sel de potassium.
11. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[(méthoxycarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azêtidinyl]-carbamique, phénylméthylester, sel de sodium.
12. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (3S)-[[2-oxo-3-[[(phénylméthyl)carbonyl]amino]-l-azétidinyl]-sulfonyl]carbamique, méthylester, sel de sodium.
13. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyl]ami-no]-2-oxo-l-azêtidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester.
14. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-diphênylméthoxy)-l, 1-di-méthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyl]amino]-2-oxo-l-azétidmyl]sulfo-nyljcarbamique, méthylester.
15. Composé selon- la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S(Z)]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carbonyl)-l,l-diméthyl-2-oxoêthoxyimino)acêtyl]amino]-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbami-que, méthylester.
16. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S-[3a(Z),4p]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(mêthoxyimino)acê-tyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l -azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester.
17. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S-[3a(Z),4p]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(diphénylmé-thoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl]sulfonyl]carbamique, méthylester.
18. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide [3S-[3a(Z),4ß]]-[[3-[[(2-amino-4-thiazolyl)(2-(carboxy)-1,1-dimêthyl-2-oxoêthoxyimino)acétyl]amino]-4-méthyl-2-oxo-l-azétidi-nyl]sulfonyl]carbamique, méthylester.
19. Composé selon la revendication 1, ayant la dénomination: acide (S)-[l-[[pyrimidine-2-ylaminocarbonyl)amino]sulfonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]carbamique, phénylméthylester.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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