CH654574A5 - Composes polyprenyliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes. - Google Patents

Composes polyprenyliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes. Download PDF

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CH654574A5
CH654574A5 CH4386/82A CH438682A CH654574A5 CH 654574 A5 CH654574 A5 CH 654574A5 CH 4386/82 A CH4386/82 A CH 4386/82A CH 438682 A CH438682 A CH 438682A CH 654574 A5 CH654574 A5 CH 654574A5
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ester
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CH4386/82A
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Isao Yamatsu
Shinya Abe
Yuichi Inai
Takeshi Suzuki
Kensaku Kinoshita
Mannen Mishima
Yoshinori Katoh
Seiichi Kobayashi
Manabu Murakami
Kouzi Yamada
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Eisai Co Ltd
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Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés polyprényliques ayant des effets thérapeutiques excellents, à des procédés
55 où R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et n représente un nombre entier de 1 à 3.
Les termes groupe alkyle inférieur dans la définition des groupes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 se réfèrent à un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que 60 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, tert.-butyle, n-pentyle, 1-éthylpropyle, isoamyle ou n-hexyle. Le terme atome d'halogène se réfère à un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Les dérivés de l'alcool polyprénylique de formule (I) selon la prê-65 sente invention sont des composés nouveaux qui n'ont jusqu'à présent jamais été divulgués dans la littérature. Us présentent un effet anti-inflammatoire remarquable et seulement une faible toxicité.
654 574
Les médicaments anti-inflammatoires peuvent être grossièrement classés en quatre groupes, à savoir les hormones stéroïdes, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux, les enzymes antiinflammatoires et les immunosuppressifs. Parmi ceux-ci, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux sont les plus importants. Récemment, des études ont été réalisées dans le développement de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux dans le monde entier.
Les composés largement utilisés comme médicaments antiinflammatoires non stéroïdaux sont les acides indolacétiques tels qu'Indométhacine, les acides phénylacétiques tels qu'Ibufenac et Ibuprofen, des dérivés de l'acide salicylique tels que l'aspirine,
l'acide salicylique perse et l'acide salicylosalicylique, des acides an-thraniliques tels que l'acide méfénamique et l'acide flufénamique, les pyrazolinediones, telles que la Phenylbutazone, l'oxyphénylbutazone et la cétophénylbutazone, ainsi que des composés basiques tels que Benzydamine, Mepirizole et Tinoridine.
Toutefois, ces médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux présentent de nombreux problèmes cliniques. Les problèmes les plus sérieux sont les effets secondaires sur les voies gastro-intestinales et les reins. Plus particulièrement, l'Indométhacine, qui est un acide in-dolacétique typique ayant l'effet anti-inflammatoire le plus fort parmi les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux disponibles sur le marché, est un médicament de premier choix et est également utilisé pour le traitement des rhumatismes. Bien que cette In-doniéthacine présente une valeur thérapeutique élevée, elle a également des effets secondaires sérieux sur l'estomac, les intestins, le système nerveux central et les reins. Ces effets secondaires empêchent l'utilisation pratique des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux. Ces problèmes d'effets secondaires sont très importants, à cause du fait que l'administration continue du médicament pendant une période de temps longue est requise pour le traitement des patients souffrant de rhumatismes et du fait que le médicament antiinflammatoire doit être administré à des doses importantes.
De plus, les effets thérapeutiques et les effets secondaires des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux varient d'un patient à l'autre. Par conséquent différents types de tels médicaments sont souhaités.
Compte tenu des circonstances mentionnées précédemment, le développement de nouveaux médicaments anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques de longue durée, mais ne présentant que des effets secondaires insignifiants, s'est révélé nécessaire.
Après les recherches intensives pendant une période de temps longue, afin de développer des médicaments ayant les caractéristiques précitées, les présents inventeurs ont mis en évidence le fait que les composés de formule (I) selon l'invention satisfont à ces exigences.
Plus particulièrement, les inventeurs ont trouvé que les composés polyprényliques représentés par la formule générale (I) telle que définie précédemment agissent comme médicaments anti-inflamma-toires ayant un effet anti-inflammatoire de longue durée et ne présentant que des effets secondaires insignifiants sur les voies gastrointestinales et notamment l'estomac et les intestins, sur le système nerveux central et sur les reins, ces effets secondaires étant des désavantages des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux utilisés jusqu'à présent.
Un autre objet de cette invention consiste à fournir des compositions pharmaceutiques ayant des effets thérapeutiques anti-inflam-matoires de longue durée et ne présentant que des effets secondaires insignifiants.
Enfin, un autre objet de cette invention consiste à fournir des procédés pour la préparation des composés de formule (I) définie précédemment.
Différents procédés peuvent être utilisés pour la préparation des composés de formule (I) selon l'invention, étant donné que ces composés sont des esters d'alcool polyprénylique. Parmi ceux-ci, les procédés typiques seront décrits ci-dessous.
Procédé de préparation 1:
Le groupe hydroxyle terminal d'un alcool polyprénylique de formule (II) :
H
OH
où n représente un nombre entier de 1 à 3, est estêrifié par une méthode traditionnelle afin d'obtenir le produit désiré de formule
(I).
Un procédé d'estérification typique de ce type comprend la réaction de l'alcool polyprénylique de formule (II) avec:
a) un composé de formule générale (III) :
R O.
CH-COOH
CO
G-*'
où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur,
b) un composé de formule générale (IV) :
6
R
où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier valant 0 ou 1,
c) un composé de formule générale (V):
NH
(CH ) — COOH
où R7 et R8 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, et p représente un nombre entier valant 0 ou 1, ou:
d) un composé de formule générale (VI):
OR
COOH
où R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, ou un dérivé réactif d'un des composés ci-dessus (III)-(VI) pour obtenir l'ester souhaité de formule (I).
Le procédé traditionnel préféré comprend la réaction d'un halo-génure de l'un des acides carboxyliques de formules (III) à (VI) avec le composé de formule (II) pour obtenir facilement le composé correspondant de formule (I) selon l'invention. Dans cette réaction, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide
4
5
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65
5
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ou le chloroforme peuvent être utilisés comme solvant. Si nécessaire, un fixateur d'acide tel que la triéthylamine, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium est utilisé pour obtenir de meilleurs résultats.
Procédé de préparation 2:
Un composé de formule générale (VII):
dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 3 et X représente un atome d'halogène, est mis en réaction avec un composé de formule (III), (IV), (V) ou (VI) en présence d'un fixateur d'acide au moyen d'une méthode traditionnelle pour obtenir facilement le produit désiré de formule (I).
Des exemples typiques des composés de formule (I) selon l'invention sont mentionnés ci-après :
ester 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phénylacétique,
ester 3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phénylacétique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-[(2,6-dichloro-phényl)amino]phénylacétique,
ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-(4-isobutylphé-nyl)propionique,
ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique,
ester 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide acétylsalicylique,
ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide acétylsalicylique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide acétylsalicylique, ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide l-(p-chloroben-zoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique,
ester 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique,
ester 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide N-(2,3-xylyl)anthranilique,
ester 3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide N-(2,3-xylyl)anthranilique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide N-(2,3-xylyl)-anthranilique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide N-(3'-trifluoro-méthylphényl)anthranilique,
ester 3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodêcatriénylique de l'acide N-(3'-trifluorométhylphényl)anthranilique,
ester 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide N-(3'-trifluorométhyl)anthranilique,
ester 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide (1 -benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique,
ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide (1-ben-zoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-[l-(p-chloro-benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl]propionique,
ester 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-[l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl]propio-nique,
ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-[l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl]propionique,
ester 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide l-(m-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-éthoxy-3-indolylacétique,
ester 3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide l-(m-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-éthoxy-3-indolylacétique,
ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide l-(p-méthylben-zoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique, et ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide l-(p-méthylbenzoyl)-2-méthyl-5-éthoxy-3-indolylacétique.
De plus, pour illustrer les effets obtenus par ces composés de formule (I), les résultats de tests pharmacologiques réalisés sur ces composés sont présentés ci-après.
Expériences
1. Composés testés:
1) Composé A: ester 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-tétraénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phénylacéti-que,
2) Composé B: ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique,
3) Composé C: ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 1 -(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacéti-que,
4) Composé D: ester 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,6,10,14 hexadéca-tétraénylique de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique,
5) Composé E: ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide acétylsalicylique,
6) Indométhacine,
7) Ibuprofen.
2. Effets de maîtrise de l'œdème induit par carrageenan Expérience 1 :
Des effets antiœdème induits par carrageenan ont été examinés par la méthode de l'œdème de la plante de la patte, selon Winter et al., «Pro. Soc. Exp. Biol. Med.», 111, 544 (1962), dans laquelle le carrageenan a été utilisé comme agent d'inflammation, et des rats mâles S.D. pesant de 150 à 180 g ont été utilisés comme animaux tests (chaque groupe comprenant 5 rats).
Comme composés tests, le composé C, l'Indométhacine et l'Ibu-profen ont été utilisés. Chaque composé test a été dissous dans de l'huile de sésame et la solution a été administrée oralement aux rats 6 h avant l'administration de l'agent d'inflammation. Les volumes des plantes des pattes arrière ont été mesurés 3 h après l'administration de l'agent d'inflammation. L'indice d'œdème a été calculé selon la formule 1 suivante et l'indice de maîtrise de l'œdème a été calculé selon la formule 2 suivante. La dose efficace moyenne (ED50) dans la méthode de l'œdème induit par carrageenan a été calculée à partir de la fréquence des cas dans lesquels une maîtrise significative de l'œdème a été observée (le nombre de rats ayant un taux de maîtrise de l'œdème étant d'au moins 30%) pour chaque groupe selon la méthode de Litchfield-Wilcoxon.
Formule 1:
b a
Indice d'œdème = x 100 où a est le volume de la plante de a
la patte arrière avant l'induction d'œdème et b est la valeur correspondante après l'induction de l'œdème.
Formule 2:
Q J
Indice de maîtrise de l'œdème = x 100 où c représente c
l'indice moyen d'œdème du groupe de contrôle et d représente l'indice d'œdème de chaque animal auquel le composé test a été administré.
Les résultats obtenus par ces tests sont présentés dans le tableau 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tableau I
Dose efficace moyenne pour l'œdème induit par carrageenan
Composé test
EDS0 (mg/kg)
Composé C
6,5
Indométhacine
2,9
Ibuprofen
7,7
Expérience 2:
Les indices de maîtrise de l'œdème induit par carrageenan ont été déterminés selon la formule 2 de la même manière que dans l'expérience 1, excepté que chaque groupe comprenait 8 rats.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2
Composé test
Dose (mg/kg)
Indice de maîtrise (%)
Composé A
18
34
Composé B
60
30
Composé C
18
42
9
40
Composé D
18
22
9
22
Composé E
400
52
Indométhacine
9
38
3. Effet antiarthrite induit par un adjuvant:
L'arthrite a été induite chez des rats F-344 (6 semaines) (Japanese Charles Liver) selon la méthode de Winder, C.V. et al., «Arthritis Rheum.», 12,472-482 (1969), et l'effet antiarthrite a été examiné. 0,05 ml d'une suspension (6 mg/ml) de Mycobacterium butyri-cum (Difco) dans de la paraffine liquide a été injecté dans la plante de la patte droite de chaque rat afin d'induire de l'arthrite. Comme composés tests, le composé C et l'Indométhacine (contrôle) ont été utilisés. Le premier a été dissous dans de l'huile de sésame et le dernier a été suspendu dans de l'acacia. L'administration des composés tests a débuté le même jour que l'injection d'adjuvant. Les composés tests ont été administrés oralement chaque jour pendant 19 d.
Les résultats de l'examen des doses efficaces moyennes (ED50) pour l'arthrite induite par un adjuvant sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3
Dose efficace moyenne pour l'arthrite induite par un adjuvant
Composé test
EDS0 (mg/kg)
Composé C
3,6
Indométhacine
1,5
Il ressort des résultats expérimentaux ci-dessus que les composés de formule (I) selon l'invention présentent d'excellents effets anti-infiammatoires.
La toxicité des composés de formule (I) selon l'invention a également été examinée.
Toxicités
1 ) Toxicité aiguë:
Des solutions à 20% des composés C et D dans de l'huile de sésame ont été administrées oralement à des rats SD et les valeurs LDS0 ont été déterminées par la méthode traditionnelle. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4
Composé test
LDS0 (mg/kg) è
LDso (mg/kg) i
Composé C
2,000-2,520
1,291-1,861
Composé D
1,533-3,157
2,000-2,520
Il ressort du tableau 4 que les composés de formule (I) selon l'invention ont une faible toxicité et sont tout à fait sûrs. Les valeurs ci-dessus indiquent une sécurité beaucoup plus élevée en comparaison avec l'Indométhacine qui présente une LDS0 de 18 mg/kg.
Lorsque les composés C et D selon l'invention ont été administrés oralement à des rats SD à des doses de 50 et de 200 mg/kg/d de façon continue pendant une semaine, aucun problème de santé n'a été observé.
2) Effets secondaires sur l'estomac et les intestins
1J Effets sur les membranes gastriques de rats normaux:
Après avoir fait jeûner les rats pendant 24 h, 0,5 ml/100 g (poids de corps) (suspension dans 5% en poids de sirop d'acacia contenant 3,6% en poids de Tween 80) de composé C et d'Indométhacine a été administré oralement à des rats Wistar ST (âgés de 7 semaines). 4 h après, les conditions de développement d'ulcères dans les membranes gastriques ont été examinées. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5
Indice
Nombre
Composé test
Dose
Nombre d'ulcère de rats
(mg/kg)
de rats
(moyenne +
atteints
S.E.)
d'ulcères
Indométhacine
20
5
18,0 + 3,2
5/5
Composé C
153
5
0,0 ±0,0
0/5
[Le rapport molaire de la dose de composé C (153 mg/kg) par rapport à celle de l'Indométhacine est de 5:1.]
2) Aggravation d'un ulcère induit par cold restraint stress:
Cold restraint stress a été appliqué à des rats Wistar (âgés de 7 semaines) par une méthode traditionnelle. 0,5 ml/100 g (poids de corps) du composé C ou d'Indométhacine (suspendu dans du sirop d'acacia 5% contenant 3,6% de Tween 80) a été administré oralement aux rats. 2 h après l'application du stress, la longueur de l'ulcère (indice d'ulcère) dans les membranes gastriques a été mesurée.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6
Composé test
Dose (mg/kg)
Nombre de rats
Indice d'ulcère (moyenne ± S.E.)
Contrôle
0
10
5,5± 1,2
Indométhacine
20,0
10
36,5 ±7,3
Composé C
30,6
10
5,6 ±2,2
153,0
10
4,9 ±1,8
Les constatations suivantes peuvent être faites à partir des expériences ci-dessus relativement aux effets secondaires.
a) Comme montré dans le tableau 5, aucun ulcère gastrique n'a été observé lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention a été administré en une quantité molaire de 5 fois celle d'Indométhacine.
b) Comme montré dans le tableau 6, dans le groupe auquel l'Indométhacine a été administré, l'ulcère induit par stress a augmenté de façon significative et un ulcère linéaire accompagné d'un saignement important a été clairement reconnu par l'observation macro6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
654 574
scopique. L'ulcère induit par stress n'a pas été aggravé lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention a été administré en une quantité molaire (153,0 mg/kg) correspondant à 5 fois la quantité d'Indométhacine. Ainsi, il a été montré que les composés de formule (I) selon l'invention produisent des désordres gastro-entériques inférieurs à ceux produits par l'Indométhacine.
On peut conclure des résultats ci-dessus que les composés de formule (I) selon l'invention présentent des effets anti-inflammatoi-res excellents et continus, et que la propriété la plus importante de ceux-ci est constituée par la diminution remarquable des effets secondaires sur les voies gastro-intestinales, ces effets secondaires constituant les défauts importants des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux utilisés jusqu'à présent. En outre, les composés de formule (I) présentent une toxicité de loin inférieure à celle des médicaments anti-inflammatoires traditionnels tels que l'Indométhacine. Ainsi, ces composés de formule (I) selon l'invention se sont révélés comme étant des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdaux idéaux. En ce qui concerne la relation entre LD50 et ED50, le composé C selon l'invention présentait un rapport LD50/ED50 de 160-230 dans le test de maîtrise de l'œdème induit par carrageenan et de 410-560 dans le test de l'arthrite induite par un adjuvant, alors que l'Indométhacine présentait des rapports LD50/ED50 de 5-6 et de 14-15, respectivement.
Il est ainsi évident que la présente invention est de grande valeur.
Pour l'utilisation des composés de formule (I) selon l'invention comme médicament anti-inflammatoire, on peut les administrer oralement ou non oralement (par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse, ou par suppositoires). La dose varie selon les symptômes, l'âge et les différences individuelles des patients, et est généralement comprise entre environ 0,1-500 mg/d, de préférence entre 0,1 et 100 mg/d pour des êtres humains adultes.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés sous la forme de tablettes, de granulés, de poudre, de capsules, d'injections, de suppositoires, etc., en utilisant des méthodes généralement employées dans ce domaine. Dans la préparation d'un produit solide pour administration orale, un excipient et, si nécessaire, un liant, un désintégrateur, un lubrifiant, un agent colorant et un correctif (arôme) est ajouté à l'ingrédient actif, et le mélange est ensuite mis sous forme de tablettes, de tablettes revêtues, de granules, de poudre ou de capsules.
Comme excipients, on peut utiliser, par exemple, du lactose, de l'amidon de blé, du sucre blanc, du glucose, du sorbitol, de la cellulose cristalline et du dioxyde de silicium. Comme liants, on peut utiliser, par exemple, de l'alcool polyvinylique, de l'éther polyvinylique, de l'éthylcellulose, de la méthylcellulose, de l'acacia, du tragacanthe, de la gélatine, du shellac, de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxy-propylamidon, de la polyvinylpyrrolidone, du sucre blanc et du sorbitol. Comme désintégrateurs, on peut utiliser, par exemple, de l'amidon, de l'agar, de la poudre de gélatine, de la cellulose cristalline, du carbonate de calcium, de l'hydrogénocarbonate de sodium, du citrate de calcium, de la dextrine et de la pectine. Comme lubrifiants, on peut utiliser, par exemple, du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol, de la silice et des huiles végétales durcies. Comme colorants, on peut utiliser ceux autorisés comme additifs pour médicaments. Comme correctifs, on peut utiliser de la poudre de coco, du menthol, une poudre aromatique, de l'huile de menthe, du bornéol et de la poudre de cannelle. Les tablettes et granules peuvent être revêtus de façon appropriée avec du sucre, de la gélatine, etc.
Dans la préparation d'une composition liquide pour administration orale, un correctif, un tampon, un stabilisant, etc., peuvent être ajoutés, si nécessaire, aux ingrédients actifs et le mélange est traité pour former, par exemple, un sirop.
Dans la préparation d'une solution injectable, un régulateur de pH, un tampon, un agent de suspension, un solubilisant, un stabilisant, un isotonisant et un agent de préservation peuvent être ajoutés, si nécessaire, à l'ingrédient actif, et le mélange est traité ensuite pour former une solution injectable par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Comme agents de suspension, on peut utiliser, par exemple, de la méthylcellulose, de Polysorbate 80, de l'hydroxyéthylcellulose, de s l'acacia, de la poudre de tragacanthe, de la carboxyméthylcellulose de sodium et du monolaurate de polyoxyéthylènesorbitan. Comme solubilisants, on peut utiliser, par exemple, de l'huile de castor durcie avec du poloxyéthylène, du Polysorbate 80, un amide d'acide nicotinique, du monolaurate de Polyoxysorbitan, du Macrogol, de io l'huile de castor et des esters éthyliques d'acide gras. Comme stabilisants, on peut utiliser, par exemple, du sulfite de sodium, du méta-sulfite de sodium et de l'éther. Comme agents de préservation, on peut utiliser, par exemple, du p-hydroxybenzoate de méthyle, du p-hydroxybenzoate d'éthyle, de l'acide sorbique, du phénol, du crésol is et du chlorocrésol.
La présente invention sera maintenant décrite en référence aux exemples illustratifs suivants:
Exemple 1:
20 Ester 3,7Jl-trimêthyl-2,6J0-dodêcatriénylique de l'acide l-(p-chloro-benzoyl)-2-méthyl-5-mêthoxy-3-indolyIacétique:
Un mélange de 12 g d'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique et de 12 g de chlorure de thionyle a été chauffé au reflux dans 100 ml de benzène pendant 2 h. Après refroi-25 dissement, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne. La solution obtenue a été ajoutée à une solution de 7,6 g de 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénol (far-nésol) et de 12 ml de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne 30 en refroidissant. Après agitation à température ambiante pendant 1 h, de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec du n-hexane. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été purifié par Chromatographie sur Silicagel en utilisant comme révélateur un 35 mélange n-hexane/éther (95/5), afin d'obtenir 14 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile jaune.
1) Analyse élémentaire pour C34H40ClNO4:
Calculé: C 72,65 H 7,17 N2,49%
40 Trouvé: C 72,64 H 7,16 N 2,50%
2) Spectre de masse (m/e): 561
3) I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1728, 1688
4) RMN (CDC13) S :
45 7,68 (2H, dd, J = 2 Hz, 6,5 Hz),
7,48 (2H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz),
6,98 (1H, d, J = 2 Hz)
6,88 (1H, d, J= 9 Hz)
6,68 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz)
50 5,35 (1H, t, J= 6,5 Hz)
5,20-4,94 (2H, large)
4,63 (2H, d, J= 6,5 Hz)
3,83 (3H, s)
3,66 (2H, s)
ss 2,38 (3H, s)
2,24-1,86 (8H, large)
1,68 (6H, s)
1,60 (6H, s)
Exemple 2:
Ester 3,7,11,15-tétramëthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique:
Un mélange de 12 g de l'acide l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacêtique et de 12 g de chlorure de thionyle a été 65 chauffé au reflux dans 100 ml de benzène pendant 2 h. Après refroidissement, le solvant et l'excès de chlorure de thionyle ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne. La solution obtenue a été ajoutée
654 574
8
goutte à goutte à une solution de 9,9 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatêtraénol (géranylgéraniol) et de 12 ml de triéthyl-amine dans 20 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant. Après agitation à température ambiante pendant 1 h, de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec du n-hexane. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel en utilisant comme révélateur un mélange n-hexane/éther (95/5), afin d'obtenir 16 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile jaune.
1) Analyse élémentaire pour C39H48C1N04:
Calculé: C 74,32 H 7,68 N2,22%
Trouvé: C 74,30 H 7,69 N2,21%
2) Spectre de masse (m/e): 629
3) I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1725, 1685
4) RMN (CDC13) 5:
7,68 (2H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz)
7.46 (2H, dd, J= 2 Hz, 8,8 Hz)
6,97 (1H, d, J= 2 Hz)
6,86 (1H, d, J = 9 Hz)
6,66(1 H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz)
5.36 (1H, t, J= 7 Hz)
5,24-4,92 (3H, large)
. 4,63 (2H, d, J = 7 Hz)
' 3,83 (3H, s)
3.66 (2H, s)
2.37 (3H, s)
2,20- 1,84 (12H, large)
1,68 (6H, s)
1,60 (9H, s)
Exemple 3:
Ester 3,7-dimêthyl-2,6-octadiényle de l'acide l-(p-chlorobenzoyh-2-méthyl-5-mêthoxy-3-indolylacêtique:
Le composé désiré ayant les propriétés suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1.
1) Analyse élémentaire pour C29H32C1CN04:
Calculé: C 70,51 H 6,53 N2,84%
Trouvé: C 70,53 H 6,53 N2,85%
2) Spectre de masse (m/e): 493
3) I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1730,1685
4) RMN (CDCI3) 5:
7,68 (2H, J= 2 Hz, 6,5 Hz)
7.47 (2H, dd, J= 2 Hz, 6,5 Hz)
6,97 (1H, d, J= 2 Hz)
6,88 (1H, d, J = 9 Hz)
6.67 (1H, dd, J= 2 Hz, 9 Hz)
5,35(1 H, t, J= 6,5 Hz)
5,18-4,92 (1H, large)
4,62 (2H, d, J= 6,5 Hz)
3,82 (3H, s)
3.66 (2H, s)
2.38 (3H, s)
2,23-1,84 (4H, large)
1.67 (3H, s)
1,59 (6H, s)
Exemple 4:
Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide acétylsalicylique:
7 g de 3,5-diméthyl-2,6-octadiênol (gêraniol) et 6,8 g de triéthyl-amine ont été dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne. 13,4 g de chlorure d'acide acétylsalicylique ont été ajoutés goutte à goutte à la solution en refroidissant. Après agitation à température ambiante pendant 30 min, de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec du n-hexane.
Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel en utilisant comme révélateur un mélange n-hexane/'benzène (1/1), afin d'obtenir 6 g de l'ester désiré sous la 5 forme d'une huile incolore.
1) Analyse élémentaire pour C19H2404:
Calculé: C 72,12 H 7.65%
Trouvé: ' C 72,13 H 7,63%
10 2) Spectre de masse (m/e): 316
3) I.R. (cm-1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
4) RMN (CDCI3) 8:
8,02 (1H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz)
7,67(1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz)
15 7,28 (1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz)
7,08 (lH,dd,J= 2 Hz, 8 Hz)
5,44 (1H, t,J= 7 Hz)
5,22-4,96 (1H, large)
4,78 (2H, d, J= 7 Hz)
20 2,32 (3H, s)
2,22-18,0 (4H, large)
1,74 (3H, s)
1,67 (6H, s)
1,58 (6H, s)
25
Exemple 5:
Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide acétylsalicylique:
J0 Le composé désiré présentant les propriétés physiques suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 4.
1) Analyse élémentaire pour C24H3204:
Calculé: C 74,97 H 8,39%
35 Trouvé: C 74,96 H 8,40%
2) Spectre de masse (m/e): 384
3) I.R. (cm"1): 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
4) RMN (CDC13) 8:
8,02 (1H, dd, J= 2 Hz, 7 Hz)
40 7,68 (1H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz)
7,28(1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz)
7,08(1 H, dd, J= 2 Hz, 8 Hz)
5,44 (1H, t,J= 7 Hz)
5,20-4,95 (2H, large)
« 4,78 (2H, d, J = 7 Hz)
2,30 (3H, s)
2,20-1,82 (8H, large)
1,73 (3H, s)
1,66 (3H, s)
s» 1,58 (6H, s)
Exemple 6:
Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide acétylsalicylique:
55 Le composé désiré présentant les propriétés physiques suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 4.
1) Analyse élémentaire pour C2gH40O4:
Calculé: C 76,95 H 8,91%
60 Trouvé: C 76,95 H 8,92%
2) Spectre de masse (m/e) : 452
3) I.R. (cm-1): 2970, 2930. 2850, 1770, 1718
4) RMN (CDC13) 5:
65 8,01 (IH.dd, J= 2 Hz. 7 Hz)
7,66(1 H, dt, J= 2 Hz, 7 Hz)
7,28(1 H, dt, J= 2 Hz, 8 Hz)
7,07(1 H, dd, J = 2 Hz. 8 Hz)
9
654 574
5.43 (IH, t, J= 7 Hz)
5,20-4,96 (3H, large)
4,77 (2H, d, J = 7 Hz)
2,32 (3H, s)
2,20-1,82 (12 H, large)
1,73 (3H, s)
1,66 (3H, s)
1,58 (3H, s)
Exemple 7 :
Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-(4-isobu-tylphényl)propionique :
1,1 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) a été dispersé dans 30 ml d'hexaméthylphosphoramide. 5 g d'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique ont été ajoutés en portions à la dispersion en refroidissant. Après agitation à température ambiante pendant 30 min, une solution de 7 g de bromure de 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriényle (bromure de farnésyle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne ont été ajoutés goutte à goutte au mélange. Après agitation pendant 1 h, de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec du n-hexane.
Le solvant a ensuite été éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel, en utilisant un mélange n-hexane/benzène (8/2) comme révélateur, afin d'obtenir 4 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile incolore.
1) Analyse élémentaire pour C28H42O2 :
Calculé: C 81,90 H 10,31%
Trouvé: C 81,91 H 10,31%
2) Spectre de masse (m/e): 410
3) I.R. (cm-1): 2950, 2920, 2870,1725
4) RMN (CDCI3) 5 :
7.23 (2H, d, J= 8 Hz)
7,08 (2H, d, J = 8 Hz)
5,29 (1H, t, J= 6,5 Hz)
5,18-4,96 (2H, large)
4.57 (2H, d, J = 6,5 Hz)
3,68 (1H, q, J = 7 Hz)
2.44 (2H, d, J= 7 Hz)
2,24-1,80 (8H, large)
1,96-1,76(1 H, m)
1,68 (3H, s)
1,64 (3H, s)
1,60 (6H, s)
1,47 (3H,d, J= 7 Hz)
0,88 (6H, d, J = 6 Hz)
Exemple 8:
Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique:
Le composé désiré présentant les propriétés suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 7.
1) Analyse élémentaire pour C23H3402:
Calculé: C 80,65 H 10,01%
Trouvé: C 80,66 H 10,02%
2) Spectre de masse (m/e): 342
3) I.R. (cm-1): 2950, 2920, 2870, 1725
4) RMN (CDCI3) 8:
7.24 (2H, d, J= 8 Hz)
7,10 (3H, d, J= 8 Hz)
5,31 (lH,t, J= 6,5 Hz)
5,20-4,98 (1H, large)
4.58 (2H, d, J = 6,5 Hz)
3,70 (1H, q, J= 7 Hz)
2.45 (2H, d, J= 7 Hz)
2,28-1,82 (4H, large)
1,98-1,76 (1H, m)
1,69 (3H, s)
1.66 (3H, s)
81,62 (3H, s)
1,48 (3H, d, J= 7 Hz)
0,89 (6H, d, J= 6 Hz)
Exemple 9:
Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényljpropionique:
Le composé désiré présentant les propriétés physiques suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'ester 7.
1) Analyse élémentaire pour C33H50O2:
Calculé: C 82,79 H 10,53%
Trouvé: C 82,80 H 10,54%
2) Spectre de masse (m/e) : 478
3) I.R. (cm-1): 2950, 2926, 2870, 1725
4) RMN (CDCI3) 8:
7,22 (2H, d, J= 8 Hz)
7,08 (2H, d, J= 8 Hz)
5,28 (1H, t, J= 6,5 Hz)
5,17-4,95 (3H, large)
4,57 (2H,d, J= 6,5 Hz)
3.67 (1H, q, J= 7 Hz)
2,42 (2H, d, J= 7 Hz)
2,24-1,78 (12H, large)
1,95-1,784 (1H, m)
1,67 (3H, s)
1,63 (6H, s)
1,59 (6H, s)
1.46 (3H, d, J= 7 Hz)
0,88 (6H, d, J = 6 Hz)
Exemple 10:
Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophénylJaminoJphénylacétique:
0,24 g d'hydrure de sodium (dispersion à 55% dans l'huile) a été dispersé dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide. 2,7 g d'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phénylacétique ont été ajoutés en portions à la dispersion en refroidissant. Après agitation à température ambiante pendant 30 min, une solution de 3,5 g de bromure de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraényle (bromure de gé-ranylgéranyle) dans 20 ml de tétrahydrofuranne a été ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel. Après agitation pendant 1 h, de l'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec du n-hexane.
Le solvant a été ensuite éliminé par distillation sous pression réduite. Le produit huileux obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel, en utilisant comme révélateur un mélange de n-hexane/benzène (7/3) afin d'obtenir 3 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile incolore.
1) Analyse élémentaire pour C34H43C12N02 :
Calculé: C 71,82 H 7,62 N 2,46%
Trouvé: C 71,80 H 7,61 N 2,48%
2) Spectre de masse (m/e): 567
3) I.R. (cm-1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
4) RMN (CDC12):
7,30 (2H, d,J= 8 Hz)
7,30-6,78 (5H, m)
6,51 (1H, d, J= 8 Hz)
5,33 (1H, t, J= 7 Hz)
5,16-4,92 (3H, large)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
654 574
10
4.63 (2H, d, J = 7 Hz)
3,75 (2H, s)
2,26-1,75 (12H, large)
1,67 (6H, s)
1,60 (9H, s) s
Exemple 11:
Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-[ (2,6-dichlorophé-nyl) amino ]phénylacétique: 10
Le composé désiré présentant les propriétés physiques suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 10.
1) Analyse élémentaire pour C24.H27C12N02 :
Calculé: C 66,67 H 6,29 N 3,24% 15
Trouvé: C 66,66 H 6,29 N3,23%
2) Spectre de masse (m/e) : 431
3) I.R. (cm-1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
4) RMN (CDCy 5: 20 7,30 (2H, d, J= 8 Hz)
7,29-6,79 (5H, m)
6,51 (1H, d, J= 8 Hz)
5,32(1 H, t,J= 7 Hz)
5,19-4,92 (1H, large) 25
4.64 (2H, d, J = 7 Hz)
3,75 (2H, s, large)
2,24-1,77 (4H)
1,66 (3H, s)
1,56 (6H, s)
Exemple 12:
Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl j amino Jphénylacétique:
Le composé désiré présentant les propriétés physiques suivantes a été obtenu de la même manière que celle décrite dans l'exemple 10.
1) Analyse élémentaire pour C2oH3SC12N02 :
Calculé: C 69,58 H 7,05 N 2,80%
Trouvé: C 69,56 H 7,04 N2,81%
2) Spectre de masse (m/e): 499
3) I.R. (cm'1): 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
4) RMN (CDCI3) S:
7.32 (2H, d, J= 8 Hz)
7,30-6,80 (5H, m)
6,52 (IH, d, J = 8 Hz)
5.33 (1H, t, J= 7 Hz)
5,18-4,93 (2H, large)
4,64 (2H, d, J= 7 Hz)
3,76 (2H, s)
2,24-1,76 (8H, large)
1,66 (6H, s)
1,56 (6H, s)
R

Claims (20)

  1. 654574
    2
    REVENDICATIONS
    Composé polyprénylique représenté par la formule générale (I):
    OCOR (I)
  2. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe ayant la formule:
    dans laquelle R représente:
    a) un groupe ayant la formule: ,1
    OR
    où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, ^
    b) un groupe ayant la formule: R
    -CH-(CH2)^r<^y-
    où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R® représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier valant 0 ou 1,
    c) un groupe ayant la formule:
    R
    30
    -(cH2)p-<
    où R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe trifluorométhyle, et p représente un nombre entier valant 0 ou 1, et d) un groupe ayant la formule:
    9 R 0
    où R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et n représente un nombre entier valant de 1 à 3.
  3. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe ayant la formule:
    OR
    50
    60
    -CH- (CH2)
  4. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe ayant la formule:
    - (CH
    , -^T\
    2 P
  5. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R représente un groupe ayant la formule:
    o SO
  6. 6. Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique selon la revendication 1.
  7. 7. Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 1 -(p-chlorobenzoyI)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacêti-que selon la revendication 1.
  8. 8. Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiényIique de l'acide l-(p-chloro-benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique selon la revendication 1.
  9. 9. Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide acétylsalicylique selon la revendication 1.
  10. 10. Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide acétylsalicylique selon la revendication 1.
  11. 11. Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide acétylsalicylique selon la revendication 1.
  12. 12. Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique selon la revendication 1.
  13. 13. Ester 3,7-diméthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-(4-isobu-tylphényl)propionique selon la revendication 1.
  14. 14. Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique selon la revendication 1.
  15. 15. Ester 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)amino]phénylacétique selon la revendication 1.
  16. 16. Ester 3,7-dimèthyl-2,6-octadiénylique de l'acide 2-[(2,6-di-chlorophényl)amino]phénylacétique selon la revendication 1.
  17. 17. Ester 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriénylique de l'acide 2-[(2,6-dichlorophényl)ammo]phénylacétique selon la revendication 1.
  18. 18. Procédé pour la préparation de composés polyprényliques représentés par la formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un alcool polyprénylique de formule (II):
    65
    OH (II)
    où n représente un nombre entier valant de 1 à 3 avec: a) un composé de formule (III) :
    3
    654 574
    pour la préparation de ces composés et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
    Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés polyprényliques représentés par la formule générale (I):
    (III)
    ocor
    (I)
    où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, ou avec:
    b) un composé de formule (IV):
    10 dans laquelle R représente:
    a) un groupe ayant la formule: ,1
    (CH )
    2 m
    R
    I
    ch-cooh
    (IV)
    20
    où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier valant 0 ou 1, ou avec:
    c) un composé de formule (V):
    or
    R
    où R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, ^
    b) un groupe ayant la formule: R
    (V) 30
    -ch-(ch2).
    </ \
    —R
    où R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe trifluorométhyle, et p représente un nombre entier valant 0 ou 1, ou:
    d) un composé de formule (VI) :
    (VI)
    où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur et m représente un nombre entier valant 0 ou 1,
    c) un groupe ayant la formule:
    cooh où R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, ou avec un dérivé réactif de l'un des composés (III) à (VI).
  19. 19. Procédé pour la préparation de composés polyprényliques représentés par la formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (VII):
    45
    50
    où R7 et R8 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle et p vaut 0 ou 1, ou:
    d) un groupe de formule:
    g HO
    (VII)
    dans laquelle n représente un nombre entier valant de 1 à 3 et X représente un atome d'halogène, avec un composé d'une des formules (III), (IV), (V) ou (VI) telles que définies dans la revendication 18.
  20. 20. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire contenant comme ingrédient actif une quantité efficace thérapeutiquement d'un composé représenté par la formule générale (I), selon la revendication 1, en association avec un support, un diluant ou un excipient acceptable pharmacologiquement.
CH4386/82A 1981-07-23 1982-07-19 Composes polyprenyliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes. CH654574A5 (fr)

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