CH654743A5 - Pharmaceutical composition with antiulcer, spasmolytic and local anaesthetic action - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit antiulzeröser, spasmolytischer und lokalanästhetischer Wirkung, das zur peroralen Applikation bestimmt ist.
Bei der Behandlung der Ulkus-Krankheit werden eine Reihe von Arzneimitteln angewandt, insbesondere aus der Gruppe der sg. Histamin-H2-Rezeptorblocker, beispielsweise Cimetidin und dessen Derivate, Pirenzepin und andere Derivate aus der Gruppe der Anxiolytika (S. Kobayashi u. Mitarb., Arzneim.-Forsch. 31,679,1931), aus der Gruppe der Darm-Antiphlogistika, beispielsweise Carbenoxolon (F. Târnok, Drugs exp. clin. Res. 5,157,1979) und Proglu-mid (S.E. Miederer u. Mitarb., Drugs exp. clin. Res. 5,205, 1979) und der ParaSympatholytika und Anticholinergika, wie beispielsweise Oxyphenoniumbromid, Propanthelinium-bromid, Drotaveriniumchlorid, Skopolaminiumbromid, gegebenenfalls Atropiniumchlorid, ferner aus Naturquellen isolierte Stoffe, wie beispielsweise der Extrakt aus Glycyrrhi-za glabra oder Stoffe vom Typ der Polyisoprenoide (M. Mu-rakami u. Mitarb., Arzneim.-Forsch. 31, 799, 1981). Im Gemisch mit einer antaciden Suspension wird auch das Lokalanästhetikum Oxethakain (J. Seifert u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 109,664, 1962) oder auch Prokain (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953) eingesetzt.
Einen Nachteil der bisher angewandten erwähnten Stoffe stellen ihre Nebenwirkungen dar, beispielsweise die Beschädigung der Magenschleimhaut, wie es bei Cimetidin und dessen Derivaten der Fall ist (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18,140,1980), ungünstige Wirkung auf die Motilität und eine geringe oder keine Herabsetzung der Acidität usw. (V. Jirâsek, Farmakotherap. zprâvy c. 4,43,1980).
Die erwähnten Nachteile beseitigt das Arzneimittel mit antiulzeröser, spasmolytischer und lokalanästhetischer Wirkung, das zur peroralen Applikation bestimmt ist, gemäss
0C5H11
20 oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organische Säure, vorzugsweise Hy-drochlorid, zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Trägerstoff und/oder einem antaciden Bestandteil, enthält.
25 Der wirksame Bestandteil des Arzneimittels gemäss der Erfindung, d.h. der 3-n-Pentyloxykarbanilsäure-trans-2(l-pyrrolidinyl)cyklohexylester, bzw. dessen Hydrochlorid, ist eine bekannte Verbindung, die im Zusammenhang mit dem Studium der Karbanilsäurederivate mit lokalanästhetischer 30 Wirkung hergestellt worden ist (tschechoslowakische Patente Nr. 125 666 und 126 102). Der Komplex der pharmakody-namischen Wirkungen der Verbindung, der auf der allgemein membranstabilisierenden, lokalanästhetischen und spasmolytischen Wirksamkeit und auf der Fähigkeit die 35 Wirkung bei niedrigen pH-Werten aufrechtzuerhalten beruht, stellt eine bedeutsame und bestätigte Voraussetzung für die antiulzeröse Wirkung dar.
Das Arzneimittel gemäss der Erfindung weist eine höhere antiulzeröse Aktivität als analoge bisher benutzte Pharmaka 40 auf, und zwar unter den Bedingungen der Bildung von experimentellen durch eine akuten Stress hervorgerufenen Geschwüren, wobei es eine ausgeprägte Schutzwirkung sogar nach einer einmaligen Applikation hat. Es zeigt die bereits bekannten lokalanästhetischen und spasmolytischen Wir-45 kungen (P. Svec u. Mitarb., Farm, obzor 45,355,1976). Der Charakter der Wirkung, ihr Eintritt, Entfaltung, Dauer, Abklingen auf Aufrechterhaltung der lokalanästhetischen Aktivität sogar in einem Milieu mit einem auf die sauere Seite herabgesetzten pH-Wert (S. Stole u. Mitarb., Brat. Lék. Liso sty 70,297,1978), geringe akute Toxicität, insbesondere nach der peroralen Verabreichung, und minimale Nebenwirkungen und die bei der einmonatigen Applikation peros ermittelte Toxicität, Stellen ausgezeichnete Voraussetzungen für die Behandlung der Magengeschwüre dar.
ss Der wirksame Bestandteil des Arzneimittels gemäss der Erfindung, d.h. der 3-n-Pentyloxykarbanilsäure-trans-2(l-pyrrolidinyl)cyklohexylester, verabreicht in Gaben von 1,0 und 10,0 mg • kg~1 den Ratten, Stamm Wistar, 30 min vor Beginn des durch Schwimmen ausgelösten akuten Stresses, 60 der 30 min dauerte, und zwar 3 x wiederholt mit Pausen von je 90 min, wies eine signifikante Schutzwirkung auf, was die Häufigkeit des Vorkommens der Geschwüre, der Grösse der Magenbeschädigungen und Ulzerationsindexe betrifft. Unter diesen Bedingungen setzte die wirksame Komponente des 65 Arzneimittels gemäss der Erfindung in einmaligen Gaben von 1,0 und 10,0 mg - kg -1 bei den Ratten im Vergleich mit einer Kontrolltiergruppe das Vorkommen der Geschwüre um 27, bzw. 33% herab: ihre wiederholten Gaben 5 x je
3
654 743
2 mg ■ kg"1 und 5 x je 10 mg • kg"1 setzen die Anzahl der Tiere mit dem Vorkommen der Geschwüre um 30, bzw. 37% herab. Die mittlere Grösse der Magenbeschädigungen nach der einmaligen, sowie wiederholten Verabreichung des Wirkstoffes gemäss der Erfindung verminderte sich in Abhängigkeit von der Grösse der Gabe signifikant. Das unter denselben Versuchsbedingungen zum Vergleich verwendete Oxethakain beeinflusste die Grösse der Magenbeschädigungen nicht, im Gegensatz, in einigen Fällen kam es zur Ver-grösserung derselben.
Der Wirkstoff gemäss der Erfindung setzte in einem Vergleichstest mit Oxethakain, Atropin und mit der Kontrolle den Wert des Ulzerationsindexes bedeutend herab. Bei wiederholter Applikation war bloss die Gabe von 10 mg - kg"1 wirksam. Demgegenüber beeinflusst Oxethakain den Ulzera-tionsindex nicht oder es erhöht ihn sogar.
In Versuchen bei derselben Anordnung, welche die Wirkung des Wirkstoffes gemäss der Erfindung, antacider Präparate und einer Kombination des Wirkstoffes gemäss der Erfindung mit einem Aluminiumphosphat und Pektin (Gel I) enthaltenden antaciden Gel und einem handelsüblichen Aluminium- und Magnesiumhydroxid zusammen mit Oxethakain enthaltenden Gel, verfolgten, wies die grösste Hemmung der Bildung und Grösse der Magenbeschädigungen die Kombination des Wirkstoffes gemäss der Erfindung mit Gel I auf, durch welche eine 73-, bzw. 78%ige Hemmung erzielt wurde. Diese Kombination ist die wirksamste auch nach der wiederholten Applikation in Gaben von 5x2 mg • kg-1 und 5x10 mg • kg" \ wobei eine bis 80%ige Hemmung erzielt wird. Der Kontrollgruppe wurden immer 5 ml destilliertes Wasser pro kg Körpergewicht der Ratten verabreicht. Ebenfalls bei der Bestimmung des Wertes des Ulzerationsindexes war die Wirkung der angeführten Kombination die meist ausgeprägte.
Bei der Ermittlung der akuten Toxicität des Wirkstoffes gemäss der Erfindung, als LD50 in mg - kg"1 ausgedrückt, wurden diese Werte erhalten:
Versuchstiere
Applikationsweise
intra sub intraperi peroral
venös cutan toneal
Mäuse Stamm H
13
125
57,5
815
Ratten Wistar
12,4
289
72,5
1070
Kaninchen
2,9
150
46,5
-
Meerschweinchen
-
73,2
-
-
Bei der Verfolgung der einmonatigen Toxicität an Ratten, Stamm Wistar, nach peroraler Verabreichung in Gaben von 0,1, 1,0 und 10,0 mg • kg~ ^ wurden keine Zeichen einer toxischen Beeinflussung weder auf das Verhalten noch auf das Gewicht der Tiere festgestellt, die zwei höchsten Gaben ausgenommen, nach welchen die Gewichtszunahme in einigen Fällen geringer war als die mittlere Gewichtszunahme. Am Ende des Versuches wurden keine bedeutenden Unterschiede im Prozent der Gewichtszunahme beobachtet. Aus der Analyse des Gewichtes der verfolgten Organe ergaben sich nur vereinzelte Gewichtserhöhungen der Nebennieren und der Nieren, welche von der Grösse der Gabe abhängig waren. Die hämatologischen Veränderungen zeigten keine Zeichen einer toxischen Wirkung, im Gegensatz, die Ery-throcytenzahl und der Hämoglobingehalt waren nach der Beendigung des Versuches günstiger als zu Beginn. Ebenfalls zeigten die biochemischen Parameter auf keine Zeichen einer toxischen Wirkung. Nach den Ergebnissen der histologischen Untersuchung lässt sich die Mehrzahl der Befunde von der Kontrollgruppe nicht unterscheiben. Vereinzelt kommen vakuolare Dystrophie und andere Typen von Dystrophien vom reversiblen Charakter vor, bei welchen möglich ist nach Beseitigung des hervorrufenden Agens die Rückkehr zur Norm voraussetzen. Die Untersuchung der Lokalreizung bei s der intradermalen und intramuskulären Applikation bewies keine ausserordentlichen Reizwirkungen.
Das Arzneimittel gemäss der Erfindung lässt sich herstellen durch Auflösen eines geeigneten Salzes des Wirkstoffes in Wasser oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren io Flüssigkeiten und halbflüssigen Grundlagen, gegebenenfalls der Base des Wirkstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, ferner in Form eines festen Präparates, beispielsweise Tabletten, unter Zusatz von üblichen Hilfsstoffen. Für die flüssigen Arzneimittelformen seien die übli-i5 chen Zusätze genannt: Stabilisatoren, beispielsweise Phosphatpuffer, Emulgatoren (Sorbimakrogole), Suspensionsoder Emulsionsstabilisatoren (beispielsweise Zelluloseester, hydratisiertes Siliziumdioxid, Bentonit u.ähnl.), für feste Formen beispielsweise Stärke, Laktose, Methylzellulose, Ge-20 latine, Dextran, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose u.ähnl. Hinsichtlich der vorausgesetzten therapeutischen täglichen Gabe im Bereich von 1 bis 50 mg kommt es zu keiner Beeinflussung der Arzneimittelformgrundlage, zur Erhöhung des Zerfalls, zur Zersetzung u.ähnl.
25 Der als Ausgangsmaterial dienende Wirkstoff gemäss der Erfindung ist, wie oben schon erwähnt, nach den tschechoslowakischen Patenten Nr. 125 666 und 126 102 zugänglich.
Das Arzneimittel gemäss der Erfindung kann man anwenden bei allen Indikationen der Ulkus-Krankheit oder 30 auch bei Störungen neurogenen Ursprungs, die durch Schmerzhaftigkeit des Magens gekennzeichnet sind, und zwar in üblichen festen, halbflüssigen, gegebenenfalls flüssigen Applikationsformen, in einer täglichen Gabe von 10 bis 200 mg/Mensch, gegebenenfalls verteilt in mehrere kleinere 35 Gaben. Es ist ebenfalls die Anwendung in der Veterinärmedizin möglich, beispielsweise zur Verminderung der neurogen bedingten Beschädigungen der Magenschleimhaut bei Wirtschaftstieren.
In nachfolgenden Beispielen sind zur Illustration zwei 40 Möglichkeiten der Applikationsform des Arzneimittels gemäss der Erfindung angeführt; die Erfindung ist aber keinesfalls bloss auf diese begrenzt.
Ausführungsbeispiele
45 Beispiel 1
Arzneimittel mit antiulzeröser Wirkung in Form von Tabletten Der Wirkstoff wird in einer Menge von 10 g mit 10 g Laktose und 138 g Stärke vermischt und mit der erforderli-
50
chen Menge eines Sätrkehydrogels angefeuchtet. Nach Granulation und Homogenisierung dieses Gemisches werden 2 g Magnesiumstearat zugegeben und es werden Tabletten mit etwa 250 mg Gewicht und einem Durchmesser von 5 mm ge-5S presst. Eine Tablette entspricht 10 mg Wirkstoff.
In analoger Weise werden Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg Wirkstoff hergestellt.
Beispiel 2
äo Arzneimittel mit antiulzeröser Wirkung in Form einer Suspension Der Wirkstoff wird in einer Menge von 50 mg in 20 ml destilliertes oder deionisiertes Wasser gelöst und mit einer Suspension, hergestellt aus 14,55 g Aluminiumhydroxid und 65 4,90 g Magnesiumhydroxid, homogenisert. Die erhaltene Suspension enthält in 5 ml 1 mg Wirkstoff, 291 mg Aluminiumhydroxid und 98 mg Magnesiumhydroxid.
s
Claims (2)
- 654 7432PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel mit antiulzeröser, spasmolytischer und lokalanästhetischer Wirkung, das zur peroralen Applikation bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass es als eine wirksame Komponente 3-n-PentyIoxykarbanilsäure-trans-2 1-pyrrolidinyl/cyklohexylester der FormelNHCOOder Erfindung: das Prinzip dieses Arzneimittels liegt darin, dass es als einen wirksamen Bestandteil 3-n-Pentyloxykarba-nilsäure-trans-2(l-pyrrolidinyl)cyklohexylester der Formel10oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Trägerstoff und/oder einer antaciden Komponente, enthält.
- 2. Arzneimittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es die wirksame Verbindung in Form ihres Hydrochlorids enthält.
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