CH655108A5 - Piperidinylcyclopentanolheptensaeure-hydrochlorid und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Piperidinylcyclopentanolheptensaeure-hydrochlorid und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDF

Info

Publication number
CH655108A5
CH655108A5 CH503383A CH503383A CH655108A5 CH 655108 A5 CH655108 A5 CH 655108A5 CH 503383 A CH503383 A CH 503383A CH 503383 A CH503383 A CH 503383A CH 655108 A5 CH655108 A5 CH 655108A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
solution
hydrochloride
added
piperidinylcyclopentanolheptensaeure
Prior art date
Application number
CH503383A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Wadsworth
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB08226378A external-priority patent/GB2108116B/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH655108A5 publication Critical patent/CH655108A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

655108
PATENTANSPRÜCHE
1. [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]-(+)-7-[5-[[l,l'-Biphenyl) -4-yl]-methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl] -4-hep-tensäure-hydrochlorid.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen oder mehrere pharmazeutische Träger.
3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Tablettenformulierung.
4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Kapselformulierung.
5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Pulverformulierung.
6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Lösungsformulierung.
7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Sirupformulierung.
8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Ampullenformulierung.
9. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, in Form einer Aerosolsprayformulierung.
10. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2 in Einheitsdosisform, enthaltend 3,5 bis 350 mg der Verbindung gemäss Anspruch 1.
11. Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, in Form einer Lösung für Injektionen, enthaltend etwa 50 mg der Verbindung gemäss Anspruch 1.
12. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 11, welche ein weiteres antiasthmatisches Mittel enthält.
13. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1, zur Herstellung eines thrombotischen oder antiasthmatischen Mittels.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stammaminosäure mit Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff- bzw. Salzsäure behandelt wird.
Die Endoperoxide-Prostaglandine G2 und H2 und Thromboxan A2 sind natürlich auftretende reaktive Metaboliten der Arachidonsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur wirksame Agglutinationsmittel, sondern auch Konstriktoren des vaskulären und bronchialen glatten Muskels, und daher sind Substanzen, welche deren Wirkungen an-tagonisieren, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.
Es wurde nun eine neue Verbindung gefunden, welche Endoperoxid- und Thromboxan-Antagonisten-Aktivität zeigt und daher von Interesse bei der Behandlung von Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen ist.
Diese Verbindung ist [lR-[la(Z),2ß,3ß,5a]]- (+)-7-[5-[[l,l'-Biphenyl)- 4-yl] methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidi-nyl) cyclopentyl] -4-heptensäure-hydrochlorid (das im Folgenden als Verbindung A bezeichnet wird). Die Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung A und einen oder mehrere pharmazeutische Träger enthalten.
Die Stammaminosäure der Verbindung A ist in der britischen Patentbeschreibung 2 097 397 A zusammen mit anderen Aminocyclopentanolsäuren und -estern beschrieben. Die Verbindung A ist vorteilhaft in verschiedener Hinsicht verglichen mit diesen Verbindungen allgemein uns inbesondere mit der Stammaminosäure und anderen Salzen oder Solvaten davon, sowohl hinsichtlich ihrer Herstellung als auch ihrer Verwendung in der Medizin. So ist die Verbindung A beispielsweise leicht isolierbar aus Reaktionsgemischen, worin sie hergestellt wird und ist erhältlich in kristalliner Form hoher
Reinheit, was eine wünschenswerte Eigenschaft für die pharmazeutische Formulierung ist.
Die Verbindung A hemmt die Blutplättchenagglutination und die Bronchokonstriktion. Um die Hemmung der Blut-s plättchenagglutination zu bestimmen, wird Meerschweinchen, welche gefastet haben, oral die Verbindung in einem geeigneten Träger verabreicht. Plättchenreiches Plasma wird von jedem Tier hergestellt und die Agglutination an einer Reihe von Kollagenkonzentrationen nach der Methode von io Born (Nature 194,927-929, (1962) ) gemssen. Die Kollagen-konzentrations-Wirkungskurven für jede Plasmaprobe werden berechnet und die Ergebnisse werden ausgedrückt als Verschiebung der Kurven nach der Behandlung mit der Verbindung.
15 Die Fähigkeit der Verbindung A, die Bronchokonstriktion zu hemmen, wird am anästhesierten Meerschweinchen bestimmt, indem die Wirkung der Verbindung auf die Dosisansprechkurve des Bronchokonstriktors [lR-[la,4oc,5ß(Z), 6a(lE,3S*)]] -7- [6-(3-Hydroxy-l-octenyl) -2-oxabicyclo 20 [2,2,1] hept-5-yl] -5-heptensäure (U-46619) gemessen wird.
Die Verbindung von A ist demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitor der Blutplättchenagglutination und der Thrombose, zur Verwendung bei der Nierendialyse und der Behandlung von Vorbeugung von ver-2s schliessenden Gefasskrankheiten wie Arteriosklerose, Atherosklerose, peripheren Gefässkrankheiten, cerebralen Gefasskrankheiten einschliesslich vorübergehenden ischämischer Anfälle, Schlag, Lungenembolie, Diabetes-Retinopathie, postoperativer Thrombose, Angina und Myokardinfarkt. Sie 30 kann in üblicher Weise zur Verwendung formuliert werden, mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen oder Sirupen haben, welche durch 35 übliche Mittel mit annehmbaren Trägern hergestellt wurden.
Die Verbindung kann zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in Ein-heitsdosierungsformen in Ampullen oder in Mehrdosisbehäl-40 tern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden.
Zur Verabreichung durch Inhalation wird die Verbindung zweckmässig in Form eines Aerosolsprays aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Zerstäuber geliefert oder als 45 Patrone, aus der die gepulverte Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.
so Zur Verwendung als Antithrombosemittel wird die Verbindung A vorzugsweise oral verabreicht, beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, einmal bis viermal täglich.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma kann 55 die Verbindung auch oral in Mengen von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich verabreicht werden; vorzugsweise wird sie jedoch durch Inhalation in Dosierungen, variierend von 0,3 bis 30 mg, ein- bis viermal täglich, verabreicht. Die Verbindung kann in Kombination mit anderen so antiasthmatischen Mitteln verwendet werden.
Die Einheitsdosierungsformulierungen enthalten demnach gewöhnlich 3,5 bis 350 mg Verbindung A. Die genaue verabreichte Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.
65 Geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindung A werden im Folgenden beschrieben.
Die Verbindung A kann hergestellt werden, indem die Stammaminosäure oder ein geeigneter Ester (z.B. der Trityl-
ester) mit Chlorwasserstoff oder Salzsäure behandelt wird. Das Salz wird beispielsweise hergestellt, indem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Stammaminosäure in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Äthylacetat, CH2C12 oder Di-methoxyäthan, bei Temperaturen von beispielsweise 0 °C bis Raumtemperatur, zugegeben wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0 °C angegeben.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: TLC: Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Si02 wenn nichts anderes angegeben ist,
ER = Äther EA = Äthylacetat THF = Tetrahydrofuran DIBAL = Diisobutylaluminiumhydrid; Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Sili-cagel durchgeführt.
«Getrocknet» bedeutet Trocknen mit Magnesiumsulfat. «Hyflo» ist eine Filterhilfe.
Die Herstellung des Zwischenprodukts 1 ist in der britischen Paentbeschreibung 2 075 503 A beschrieben;
Zwischenverbindung 1
[lR-(Exo, endo)]- (—) -2-Brom-3-hydroxybicyclo [3.2.0] hep-tan-6-on
Die Herstellung der Zwischenverbindungen 2 und 3 ist in der britischen Patentbeschreibung 2 097 397 A beschrieben.
3 655108
angesäuert und mit 2 x 225 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,47 g der Titelverbindung, Base, als gummiartige Substanz.
s Eine Lösung von 93 mg Base in 1,5 ml CH2C12 wurde mit einem Überschuss von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibende Öl mit 5 ml Äther verrieben. Der entstandene feste Stoff wurde filtriert, mit ER gewaschen und ergab 82 mg Titelverbin-io dung F = 132,5 bis 136 °C (erweicht bei 128 °C).
Zwischenverbindung 6
[lR-[la(Z),23,3a,5a]-(+)-Triphenylmethyl-7-[5-[[(l,l'-biphe-nyl) -4-yl]methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl] ls -4-heptenoat
2,49 ml Triäthylamin wurden zu einer kalten (5 °C) Lösung von 5,88 g Zwischenverbindung 5, Base, und 4,4 g Tri-tylchlorid in 24 ml CH2C12 gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, dann wurden 60 ml Wasser und weitere 2o 30 ml CH2C12 zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml CH2C12 azeotrop destilliert und ergab 10,13 g eines Öls, das an 500 g Aluminiumoxid unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert wurde und 5,14 g Titel-25 Verbindung als Öl ergab. TCL (A1203) 49:1 Äthylacetat-Me-thanol Rf 0,52
Zwischenverbindung 2
[1 R-[l a(Z),2ß,3 ß,5a]-( -Methyl-7- [5[[(l,l'-biphenyl) -4-yl]-methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl)]- 4-heptenoat
Zwischenverbindung 3
[lR-(la,2ß,3a,5a] -5f[(l,l '-Biphenyl) -4-yll methoxy] -3-hy-droxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentan-acetaldehyd
Zwischenverbindung 4
([lR-(lct,2ß,3a,5a)H+) -5[[(1,1'-Biphenyl) -4-yl] methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentan-propanol.
Eine Lösung von 13,0 g Zwischenverbindung 3 in 39 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Suspension von 5,96 g Kaliumtertbutylat in 52 ml Toluol gegeben. Es wurden 15,93 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid zugesetzt und die Mischung über Nacht (18 Stunden) gerührt. Es wurden 52 ml 2N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 40 °C unter Rühren erhitzt. 13 g festes K2C03 wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt, mit 52 ml Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet und ergab 115 ml einer Lösung der Zwischenverbindung 4 in Toluol. Ein Teil der Lösung (8,8 ml) wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 9:1 Äthylacetat-Methanol gereinigt und ergab 0,53 g der Titelverbindung als Schaum. TLC 4:1 Äthyl-acetat-Methanol Rf 0,15.
Zwischenverbindung 5
riR-ria(Z),2ß,3a,5an-(+)- 7-r5-ff(l,l'-Biphenyl) -4-yl] methoxy] -3-hydroxy-2- (l-piperidinyl)cyclopentyl] -4-heptensäu-re-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 21,49 g Kaliumtert.-butylat in 198 ml Toluol und 52 ml THF unter Stickstoff wurden 41,14 g 3-(Carboxypropyl) triphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Nach V/i Stunden wurde eine Lösung von 24,5 g Zwischenverbindung 4 in 220 ml Toluol zugesetzt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt. 125 ml Wasser wurde zugesetzt, die Mischung wurde kräftig geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 x 225 ml Toluol gewaschen (wird verworfen), dann mit 2N Salzsäure auf pH 7,5
Zwischenverbindung 7 30 [ 1 R-[2a(Z),2ß,5a|H - )-Triphenylmethyl-7- [5[f( 1,1 '-biphenyl) -4-yl]methoxy] -3-oxo-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl] -4-hep-tenoat
9,17 ml Triäthylamin wurden bei 2 °C zu einer gerührten Lösung von 6,47 g Zwischenverbindung 6 in 65 ml CH2C12 35 zugegeben und dann wurde eine Lösung von 5,75 g Pyridin/ S03-Komplex in 65 ml Dimethylsulphoxid zugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 3 bis 5 °C während 2 Stunden gerührt und durch tropfenweise Zugabe von 65 ml Eis-Was-ser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 x 65 ml 4o Diäthyläther extrahiert und der Extrakt mit 65 ml Wasser, 4 x 10 ml IM Zitronensäure und 10 ml Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der über Na2S04 getrockneten Lösungsmittel erhielt man 5,9 g Titelverbindung als Schaum. IR (CHBr3) 1740 cm 1
45
Beispiel 1
[lR-[la(Z),2ß,3ß,5a1]-(+)- 7-r5-[[(l,l'-Biphenyl) -4-yl]meth-so oxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyl] -4-heptensäu-re-hydrochlorid
10,38 g Zwischenverbindung 2 wurden mit 60 ml Äthanol und 30 ml 5N Natriumhydroxid bei 20 °C während 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 400 ml Wasser verdünnt ss und dann mit 2 x 150 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit 3 x 200 ml CH2C12 extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten Extrakte erhielt man 9,45 g eines Schaums, dessen grösserer Teil (9,3 g) in 50 ml CH2C12 aufgenommen und mit fio einem Überschuss einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffbehandelt wurde. Durch Eindampfen im Vakuum und Verreiben des Rückstands mit 4 x 75 ml Äther erhielt man 9,28 g Titelverbindung als Pulver. Die Kristallisation einer Probe aus Äthylacetat-Methanol ergab ein Material vom 65 F= 124-126 °C
[et] ^ = +63,1° (CHC13)
655 108
Beispiel 2
riR-fla,(Z).2ß,3ß,5al1-(+)-7-f5-f[(l,r-Biphenyl)-4-vn-methoxy] -3-hydroxy-2- (1-piperidinyl) cyclopentyll -4-heptensäu-re-hydrochlorid
DIBAL (IM in Hexan, 5,5 ml) wurde tropfenweise bei 0 bis 2 °C zu einer gerührten Lösung von 2,9 g 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol in 13 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde bei — 5 bis 0 °C während einer Stunde gerührt und dann auf — 20 °C abgekühlt. Eine Lösung von 1,3 g Zwischenverbindung 7 in 13 ml Methylenchlorid wurde bei —18 bis — 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 21/! Stunden gerührt, dann wurde tropfenweise 20 ml IN Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde während einer halben Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und man erhielt eine gelbe gummiartige Substanz. Das Produkt wurde mit Diäthyläther verrieben und ergab 0,68 g eines hellgelben Pulvers. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Methanol erhielt man ein Material vom F = 128-130 °C;
[a]^ = +66,5° (CHC13)
Pharmazeutische Beispiele Tabletten
Diese können durch direktes Verpressen oder Feuchtgra-nulierung hergestellt werden. Die Methode des direkten Ver-pressens ist bevorzugt, muss jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, in Abhängigkeit von dem Dosisniveau und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils.
einem Film überzogen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
Kapseln 5 Verbindung A *STA-RX 1500 Magnesiumstearat BP
mg/Kapseln 100.00 99.00 1.00
Füllgewicht
200.00 mg
10
*Eine Form von direkt verpressbarer Stärke, welche von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, geliefert werden kann.
Die Verbindung A wird durch ein 250 nr6 Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung 15 wird in Hartgelatinekapseln No. 2 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt. Andere Dosierungen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht geändert und gegebenenfalls die Kapselgrösse in geeigneter Weise geändert werden.
20
Inhalations-Patronen mg/Patrone
Verbindung A (mikronisiert) 3.00 Lactose BP auf 25.00
25 Die Verbindung A wird in einer Strahlmühle zu einer feinen Teilchengrösse mikronisiert, bevor sie mit normaler zur Tablettierung geeigneter Lactose in einem Hochenergie- bzw. Hochleistungsmischer vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 in einer geeigneten Einkap-30 selungsmaschine eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht.
A. Direktes Verpressen mg/Tablette
Verbindung A 100.00 Mikrokristalline Zellulose BPC* 298.00 Magnesiumstearat 2.00
Kompressionsgewicht 400.00 mg
*British Pharmaceutical Codex
Die Verbindung A wurde durch ein 250 nr6 Sieb gesiebt, mit den Trägern vermischt und unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln verpresst. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man Kompressionsgewicht geändert und geeignete Stempel verwendet werden.
35
B. Feuchtgranulierung Verbindung A Lactose B.P.
Stärke B.P.
Vorgelatinierte Maisstärke B.P.** Magnesiumstearat B.P.
mg/TAblette 100.00 238.00 40.00 20.00 2.00
400.00 mg
Unter Druck stehendes Aerosol in abgemessener Dosis
Yerbindung A (mikronisiert) Ölsäure BP
Trichlorfluormethan BP Dichlordifluormethan BP
mg/
gemessene Dosis 0.500 0.050 22.25 60.90
mg/
Behälter
120 mg 12 mg 5.34 mg 14.62 g
40
Die Verbindung A wird in einer Strahlmühle zu einer feinen Teilchengrösse mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15 °C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird in diese 45 Lösung mit einem Hochschermixer vermischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosolbehälter abgemessen und geeignete Dosierungsventile, welche eine abgemessene Dosis von 85 mg Suspension liefern, werden auf die Behälter aufgebördelt und das Dichlorfluormethan wird in den Behälter 50 durch die Ventile eingepresst.
Presslingsgewicht **British Pharmacopeia
Die Verbindung A wird durch ein 250 m 6 Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke vermischt. Das gemischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, es werden Körnchen hergestellt, getrocknet, gesiebt, und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die mit Gleitmittel versehenen Körnchen werden in Tabletten gepresst, wie dies bei der direkten Verpressung beschrieben ist.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien z.B. mit Methylzellulose oder Hydroxypropylmethyl-zellulose unter Verwendung üblicher Standardtechniken mit
Sirup
Verbindung A Saccharose BP ss Glycerin BP Puffer Aromastoff Farbstoff
Konservierungsmittel 60 Destilliertes Wasser auf mg/5 ml Dosis
100.00 2750.00 500.00
wie erforderlich 5.00
Der aktive Bestandteil, Puffer, Aromastoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas von dem Wasser gelöst, und das Glycerin wird zugesetzt. Das restliche Wasser 65 wird auf 80 °C erhitzt und die Saccharose darin gelöst und abgekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erzeugte Sirup wird durch Filtrieren geklärt.
Injektion für intravenöse Verabreichung
Verbindung A 50 mg
Wasser für Injektionen BP auf 5 ml
Natriumchlorid oder irgendein anderes geeignetes Material kann zugesetzt werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen und der pH-Wert kann auf denjenigen der maximalen Stabilität des aktiven Bestandteils eingestellt werden unter Verwendung von verdünnter Säure oder Alkali oder durch
> 655108
Zusatz geeigneter Puffersalze. Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Grösse, die durch Schmelzen des Glases verschlossen werden, eingefüllt. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Ver-5 Wendung einer der annehmbaren Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Atmosphäre von Stickstoff abgepackt werden.
C
CH503383A 1982-09-16 1983-09-15 Piperidinylcyclopentanolheptensaeure-hydrochlorid und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. CH655108A5 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB08226378A GB2108116B (en) 1981-09-16 1982-09-16 Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
GB8230771 1982-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH655108A5 true CH655108A5 (de) 1986-03-27

Family

ID=26283848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH503383A CH655108A5 (de) 1982-09-16 1983-09-15 Piperidinylcyclopentanolheptensaeure-hydrochlorid und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

Country Status (13)

Country Link
AU (1) AU576476B2 (de)
CA (1) CA1191142A (de)
CH (1) CH655108A5 (de)
DE (1) DE3333407A1 (de)
FR (1) FR2533213B1 (de)
HK (1) HK47689A (de)
IE (1) IE57366B1 (de)
KE (1) KE3869A (de)
MY (1) MY8700837A (de)
NL (1) NL8303196A (de)
NZ (1) NZ205609A (de)
SE (1) SE455094B (de)
SG (1) SG14389G (de)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL62734A (en) * 1980-04-30 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acids and esters,their preparation and pharmaceutical formulations
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
IE53853B1 (en) * 1981-09-16 1989-03-29 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
GR77727B (de) * 1981-10-29 1984-09-25 Glaxo Group Ltd
JPS59130282A (ja) * 1982-10-28 1984-07-26 グラクソ・グル−プ・リミテツド アミノシクロペンタン酸類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KE3869A (en) 1989-06-16
IE832163L (en) 1984-03-16
IE57366B1 (en) 1992-08-12
FR2533213B1 (fr) 1986-10-03
NZ205609A (en) 1986-08-08
HK47689A (en) 1989-06-23
SG14389G (en) 1989-09-22
AU1900383A (en) 1984-03-22
FR2533213A1 (fr) 1984-03-23
CA1191142A (en) 1985-07-30
SE8304972D0 (sv) 1983-09-15
SE8304972L (sv) 1984-03-17
MY8700837A (en) 1987-12-31
DE3333407A1 (de) 1984-06-20
AU576476B2 (en) 1988-09-01
SE455094B (sv) 1988-06-20
NL8303196A (nl) 1984-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1964516C3 (de) 1-Substituierte 3-Propionyl-anilinopyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3143219A1 (de) Kristalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(d-(alpha)-amino-(alpha)-phenylacetamido)-penicillanat-p-toluol-sulfonat-hydrate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DD210276A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkylnorscopinether
CH635818A5 (de) 4-aminocyclohexanole, deren acylate und saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel.
DD259858A5 (de) Verfahren zur herstellung von kristallinem torasemid der modifikation i
DE19953414A1 (de) Imidazopyridinderivate als Phospodiesterase VII-Hemmer
DE3517901A1 (de) Aminocyclopentylether, ihre herstellung und pharmazeutische formulierung
CH631164A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuem 1-cyclopropylmethyl-4-(3-jod-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yliden)piperidin.
DE60004262T2 (de) Polymorphes salz eines anti-migrainemittels
AT397097B (de) Neue alkoxyderivate der ginkgolide, ihre herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
US2888380A (en) S-ethyl cysteine compositions for combatting tubercle bacilli
DE2601262A1 (de) 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3139554C2 (de)
GB2127406A (en) Piperidinylcyclopentanolheptenoic acid salt
EP0214528A2 (de) (+)-6-Chlor-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on, seine Isolierung und Verwendung als Arzneimittel
DE3333407A1 (de) Piperidinylcylopentanolheptensaeure-salz
DE3146867C2 (de)
DE2736259C2 (de)
DE2256538C2 (de) Probenecidsalz des Pivaloyloxymethylesters von D-(-)-α-Aminobenzylpenicillin, seine Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0230922A2 (de) Verwendung von Peptiden zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Coronarerkrankungen oder organischem Hirnsyndrom
DE3731913A1 (de) Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2206358C3 (de) Benzolsulfonyl-sermicarbazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2612114A1 (de) Prostaglandin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
JPH0425267B2 (de)
DE3511236A1 (de) Praeparat mit synergistischer bronchienerweiternder wirkung und verfahren zu dessen herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased