CH655112A5 - Procedimento per la preparazione degli isomeri ottici e delle forme racemiche della vincamina e di alcaloidi indolici correlati. - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione degli isomeri ottici e delle forme racemiche della vincamina e di alcaloidi indolici correlati, rappresentati dalla
Et
R'
in cui,
per R = -OH, R' = H, R" = -COOCH3, [I] è la vincamina ed i suoi isomeri ottici,
per R = -OH, R' = H, R" = -COOCH2CH3, [I] è il vincami-
nato di etile ed i suoi isomeri ottici,
per R + R' = doppio legame, R" = -COOCH3, [I] è l'apo-
vincamina ed i suoi isomeri ottici,
per R + R' = doppio legame, R" = -COOCH2CH3, [I] è
l'apovincaminato di etile ed i suoi isomeri ottici,
per R" = R' = -H, R = -OH, [I] è il vincanolo ed i suoi isomeri ottici.
È noto che la vincamina e gli alcaloidi indolici ad essa correlati cui si riferisce la presente invenzione sono dotati di proprietà terapeutiche interessanti a livello cardiovascolare ed in generale per il sistema circolatorio.
In particolare la vincamina e l'apovincamina sono sostanze già note ed impiegate nella terapia dell'arteriosclerosi cerebrale, a causa della loro efficace azione vasodilatatrice a livello cerebrale ed anche della loro capacità di attivare il metabolismo delle cellule nervose.
Il composto di partenza per la preparazione dei composti I è costituito dalla l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-ottaidro-indolo[2,3-a]-chinazolina-l-carbaldeide, avente formula [II]
HOC
Et
Il metodo per l'ottenimento del sintone [II] sia come miscela racema dei diasteroisomeri, che sotto forma dei singoli isomeri otticamente puri, è stato descritto da W. Oppolzer e coli, in Helv. Chim. Acta, 60(5), 1801 (1977). Per la trasformazione dell 'aldeide [II] in vincamina naturale, la tecnica anteriore (W. Oppolzer) descrive il seguente processo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH^OC
(i i) Et
1) H2/Pd.
2) (CH3^);
,NNa
(X= -NOH X= O)
Et
(v)
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4
Secondo Io schema sopra riportato l'aldeide i) viene trasformata nell'etilestere acrilato corrispondente ii), per trattamento con trietilfosfonioacetato nelle condizioni di reazione secondo Horner. L'estere ii) viene dapprima ridotto cataliticamente e quindi viene sottoposto a condensazione per fornire la omo- s eburnamonina iii), la quale con butilnitrito in presenza di bis-trimetilsililamidè in toluene, produce l'ossima iv) (X =
-NOH).
L'ossima viene idrolizzata quindi con HCl in presenza di aldeide formica e dalla reazione viene isolato l'omoe burnamo- io nin-15-one iv) (X = 0-).
Per scissione alcalina del dichetone iv) [X = O] ed acidificazione della miscela di reazione risultante viene isolata la vincamina.
È stato ora trovato, un procedimento nuovo che consente di 15 preparare i composti rappresentati dalla formula [I] a partire dal composto [II] attraverso due soli stadi secondo lo schema seguente:
in cui R, R', R", assumono i significati sopra riportati.
Nello stadio t) l'aldeide [II] viene trasformata nell'estere gli- 50 cidico [III], composto mai descritto nella tecnica anteriore, per trattamento con alogenoesteri del tipo CH2-R", (X = Cl, Br, I;
I
X
R" = -COOCH3, -COOCH2CH3) in presenza di basi tipo ako- 55 lati di sodio o di potassio oppure del tipo sodio o potassio ami-de, usando come solventi eteri o idrocarburi anidri, ed operando a temperature comprese tra 0 e 10°C.
Successivamente se il composto [III] viene fatto reagire (stadio W) con acidi di Lewis del tipo Bf3 in toluene a 50-100°C, 60 dalla miscela di reazione, previa elaborazione convenzionale della setssa, è possibile isolare, per cromatografia su colonna, i composti [I] in cui R, R\ R" assumono i significati sopra descritti, escluso il caso in cui R = R' = H e R" = OH, mentre se il composto [III] viene fatto reagire con acidi di minerali di- 65 luiti a 50-80°C, dalla cromatografia su colonne del grezzo di reazione è possibile isolare fra l'altro anche il prodotto [I] in cui R = R' = H ed R" = OH.
5
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IW-*
R-
I: R = OH, R' = H, R" = -COOY
R + R' = doppio legame, R" = COOY Y = -CH3, C2 Hj
R = OH, R' = H, R" = -COOY R + R' = doppio legame, R" = -COOY R = OH, R' = R" = H Y = CH3, -C2 Hs dio [III], mai descritto prima sia come prodotto, sia come inter-35 medio per l'ottenimento dei composti [I],
Esempio 1
Preparazione del vincaminato di etile (I: R = -OH, R' = H, R" = -COOC2H5) 40 dell'apovincaminato di etile (I: R + R' = doppio legame R" = COOC2H5)
e del vincanolo
Il procedimento per la preparazione dei composti [I], ogget- (I: R = R' = H, R" = -OH)
to della presente invenzione, è pertanto imperniato suH'interme-
45 1.1 - Preparazione dell'estere glicidico III:
[l-etil-l,2,3,4,5,6,7,12b-ottaidro-indolo[2,3-a]-chinolizina- -l-(l',2'-ossi)-propionato di etile].
HOC
/ïi 7
Et c^ooc
/IH 7
In opportuno recipiente si prepara una soluzione costituita da 2 g di aldeide (II), 1,39 g di cloroacetato di etile e da 100 mi 65 di etere etilico anidro.
Si aggiungono successivamente 0,52 g di sodio amide a piccole porzioni nel corpo di 30-60 minuti, mantenendo sotto atmosfera di gas inerte ed a 0°C. Al termine della reazione, la
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6
miscela viene portata a temperatura ambiente e versata in acqua ghiacciata.
Il prodotto viene estratto con CH2CI2, la fase organica risultante viene lavata con acqua satura di sale, essiccata su NaSCU, filtrata e concentrata a residuo secco. Si ottengono circa 1,1 g di prodotto grezzo che senza necessità di siolamento viene sottoposto direttamente ai trattamenti successivi.
1.2-a) Trattamento con acido di Lewis
1,1 g di residuo proveniente dalla reazione 1.1 vengono disciolti in toluene anidro (30 mi).
Alla soluzione risultante vengono aggiunti 10 mi di trifluo-ruro di boro eterato e la miscela viene scaldata a 80°C sotto agitazione. Al termine della reazione, la soluzione viene raffreddata, filtrata e concentrata sotto vuoto.
II residuo viene sottoposto a cromatografia su colonna, impiegando come eluente la miscela acetone/metilene cloruro/me-tanolo nei rapporti 5/4, 9/0,1 e come adsorbente il gel di silice.
Dall'eluato della colonna, dopo concentrazione a secco delle frazioni utili e successive ricristallizzationi, vengono recuperati nell'ordine i prodotti seguenti:
1 - apovincaminato di etile (I: R + R' = doppio legame,
R" = COOCH2CH3)
2 - vincaminato di etile (I: R = OH, R' = H, R" =
COOCH2CH3)
5
1.2-b) Trattamento con acidi minerali
La conversione viene eseguita operando come nel caso 1.2-a, impiegando 20 mi di HCl al 10% in alcole in sostituzione del BFj eterato.
10 AI termine della reazione, la miscela viene alcalinizzata per aggiunta di sodio metossido, filtrata e concentrata a residuo sotto pressione ridotta. II residuo viene sottoposto a cromatografia su colonna, nelle condizioni dell'esempio precedente (1.2-a).
15 Dall'eluato della colonna vengono recuperati nell'ordine, i prodotti seguenti:
1 - apovincaminato di etile
2 - vincaminato di etile
20 3 - epivincaminato di etile (epimero 2)
4 - vincanolo (I: R = OH, R' = R" = H).
v
Claims (5)
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- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che per l'isolamento dei prodotti di reazione si procede alla cromatografia su colonna del prodotto grezzo di reazione.2RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dei singoli isomeri ottici e delle forme racemiche della vincamina e di alcaloidi indolici correlati, rappresentati dalla formula generale [I]:R"in cui R, R', R" possono assumere i seguenti significati:R = -OH, R' = H, R" = -COOY (Y = -CH3, -CH2CH3);R" = R' = H, R = -OH;R + R' = doppio legame, R" = -COOY;caratterizzato dal fatto che il composto [II] denominato 1-etil--l,2,3,4,5,6,7,12b-ottaidro-indoIo[2,3-a]chinolizina-l-carb-aldeide sotto forma dei singoli isomeri ottici puri possibili o delle miscele di detti isomeri ottici, viene fatto condensare con a-alogenoesteri del tipo CH2-R" (X = Cl, Br, I; R" = -COOY),IXin presenza di basi del tipo alcoolati alcalini e del tipo sodio, potassio o litio amide per fornire gli esteri glicidici [III] corrispondenti e che detti composti [III], per trattamento con acidi di Lewis in solvente inerte o con acidi minerali in soluzioni alcoliche, forniscono i composti [I] allo stato puro.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato del fatto che detta condensazione viene condotta in solventi inerti scelti fra gli eteri anidri a temperatura compresa tra 0 e 10°C.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che il trattamento degli esteri glicidici [III] a dare i composti desiderati [I] viene eseguito con acidi di Lewis del tipo borotrifluoruroeterato operando in solventi quali il toluene a temperatura compresa tra 50 e 100°C.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzati dal fatto che il trattamento degli esteri glicidici (III) a dare i composti desiderati [I] viene eseguito con acidi minerali in soluzione alcolica a temperature comprese tra 40 e 90°C.
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