CH656382A5 - Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. - Google Patents

Sulfoxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. Download PDF

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CH656382A5
CH656382A5 CH5746/83A CH574683A CH656382A5 CH 656382 A5 CH656382 A5 CH 656382A5 CH 5746/83 A CH5746/83 A CH 5746/83A CH 574683 A CH574683 A CH 574683A CH 656382 A5 CH656382 A5 CH 656382A5
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Description

Die Erfindung betrifft neue Sulfoxide der Formel (CH2)n-CORl
I I S s
I
o worin R, für die Hydroxy-, die Amino-, eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, eine niedere Alkoxy- oder eine MeO-Gruppe, wobei Me ein Metalläquivalent bedeutet und Alkylgruppen durch Aryl substituiert sein können, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen oder Rj die Cyclohexylmethylaminogruppe und n = 0 ist sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel
•>/
(CH2>n-C°Ri worin R] und n obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich bekannten Oxidationsmethoden, beispielsweise mit m-Chlorperbenzoe-säure, ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem 5 chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, vorzugsweise bei niederer Temperatur, z. B. unter Eiskühlung, verlaufen. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I besitzen immunstimulie-10 rende Aktivität; insbesondere stimulieren sie nicht nur die antigenabhängige Proliferation von Lymphozyten, sondern auch die Antikörperbildung (primäre und sekundäre Immunantwort), wie auch die zellvermittelte Immunität und erhöhen somit die Immunantwort, insbesondere die antigenabhängige Immunant-15 wort. Diese immunstimulierende Wirkung kann in vitro und in vivo gezeigt werden. In vitro kann beispielsweise der Mishell-Dutton-Test verwendet werden, der auf dem Hervorrufen einer homoralen Immunantwort durch Immunisieren von Mäusemilz-1 zellen in Suspensionskultur gegen heterologe, rote Blutkörperchen beruht [Science, 153,1004 [1966] undJ. Exp. Med., 126,423 (1967)].
Ein weiterer In-vitro-Test beruht auf der Stimulation der antigenabhängigen Bildung von Immuninterferon. Lymphozyten (Milzzellen von Balb/c-Mäusen) werden durch 5 Tage zusammen mit allogeneischen Milzzellen von bestrahlten Mäusen (CBA), ansonsten analog wie im Mishell-Dutton-Test, in Gegenwart oder Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die Überstände werden gesammelt und bezüglich der Spiegel von Immuninterferon (Schutz von virusinfizierten L929-Fibroblasten) geprüft, wobei die gemessenen Interferoneinheiten mittels eines Humanleukocyten-Interferonpräparates standardisiert werden. In diesen Testmethoden wird eine Stimulierung bei Konzentrationen an Verbindungen der Formel I von ca. 0,01-10 mg/ml II __ beobachtet.
In vivo kann die Immunstimulierung mittels des Tests auf Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (zellvermittelte Immunität) nachgewiesen werden [Dietrich, et al., Int. Arch. Allergy, 38, 246 [1970]).
Ein weiterer In-vivo-Test ist die Aktivierung von «Natural-killer»-Zellen. Die Testsubstanz wird intraperitoneal oder per os an nackte (thymuslose) Mäuse (Balb/c oder C57/BL) verabreicht. Nach 16 h werden die Milzen entnommen und die Milzzellen 4 h mit chrommarkierten Zielzellen inkubiert C'Cr YAK-1). «Naturalkiller»-Zellen zerstören die Zielzellen, wobei 51Cr in den Überstand freigesetzt wird. Der Überstand wird gesammelt und die Menge des freigesetzten 51Cr im Szintillations-zähler gemessen. Als Kontrolle nimmt man die Freisetzung aus Zielzellen, welche zusammen mit Milzzellen aus unbehandelten Mäusen inkubiert worden waren. Diese Freisetzung wird als 100% angegeben, und die Freisetzung nach Substanzgabe wird als Prozentveränderung gegenüber der Kontrolle berechnet. Die Erhöhung der Freisetzung von 51Cr wird nach Gabe von Verbindungen der Formel I im Dosierbereich von 0,1 bis 10 mg/kg beobachtet.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Immunsti-mulantien eingesetzt werden, d. h. als immunologische Adjuvan-tien zur systemischen Steigerung der Immunantwort und zur Steigerung der unspezifischen Immunität. Verbindungen der Formel I sind somit indiziert z.B. für die Behandlung oder supportive Behandlung t d. h. zusammen mit anderen spezifischen oder supportiven Therapieformen ) von Zuständen bd herabgesetzter Immunanuvori. insbesondere bei herabgesetzter II homoraler Immunantwort und/oder herabgesetzter Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ und zur Behandlung von Zuständen, bei welchen in sonstiger Weise eine Erhöhung der Immunantwort wünschenswert ist. Im speziellen sind Verbindungen der Formel I indiziert zur Behandlung oder supporti ven Behandlung von Krankheitszuständen aufgrund idiopathischer
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40
45
50
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f>5
3
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Immundefizienzen oder Immundefizienzen von der Art, wie sie bei geriatrischen Patienten auftreten, oder bei Patienten mit schweren Verbrennungen oder generalisierten Infektionen. Die Verbindungen der Formel I sind gleichfalls indiziert für die Behandlung oder supportive Behandlung viraler Erkrankungen (wie disseminierten Herpes, progressive Pockenerkrankungen und disseminierte Varizellenerkrankungen) sowie auch von Morbus Hodgkin und anderen malignen Tumoren.
Für die genannten Anwendungen ist die indizierte orale Dosis zwischen ca. 0,1 mg und ca. 70 mg, einmal verabreicht zur Erzielung eines Adjuvanseffektes, z. B. bei supportiver Behandlung, oder täglich, wobei im letzteren Fall die Dosis auf 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag aufgeteilt oder in Retardform gegeben wird. Indizierte Dosiseinheiten für die orale Verabreichung enthalten daher zwischen ca. 0,025 und ca. 35 mg Substanz der Formel I, wenn tägliche Verabreichung, oder bis zu 70 mg Substanz der Formel I, wenn eine einzelne, adjuvante Behandlung gewünscht wird.
Aufgrund ihrer immunstimulierenden Aktivität eignen sich Verbindungen der Formel I auch als Adjuvantien für Vakzine. Für diese Verwendungsart ist eine indizierte orale Dosis zwischen 0,5 und 100 mg, vorzugsweise ca. 70 mg, verabreicht am Tage der Impfung mit einer möglichen Wiederholung bei gleicher Dosis 2 bis 4 Wochen später.
Pharmazeutische Bereitungen, enthaltend die Verbindungen der Formel I, können gemäss galenischen Standardverfahren, z. B. durch Vermischen mit konventionellen, pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen hergestellt werden. Solche Bereitungen werden einfach herge-stelltinForm vonTabletten, Kapseln oder injizierbaren Lösungen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind teilweise neu und können folgendermassen erhalten werden:
10
I I
S S
(CH2)n*C00H
r'i
S s o
w /
(ch0) .coo-n 2. n. \
« 11 •
//
+ hn
/R2
\
r.
/R2
(ch9)-co-n 1 n r.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:
syn- und anti-1,2-Dithiolan-4-carbonsäure-3,4-dimethoxy-benzylamid-S-oxid:
0,3 g Spargelsäureveratrylamid werden in 15 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und auf Eisbadtemperatur abgekühlt. Dazu gibt man 0,21 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 15 ml trockenem Methylenchlorid. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch gegen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 15 kristalline Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und auf einer Mitteldrucksäule aufgetrennt (Merck LiChro-Sorb Si60, Grösse C; Laufmittel:Essigester).
syn-Isomeres: Rf = 0,23, Fp. 164-166°
anti-Isomeres: Rf = 0,35, Fp: 191-193°
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Rj in 4-Stellung):
20
25
30
Bp:
Ri n
Fp:
2
3
-NH.CHZ-/ H \
-nh.ch2.c6h5
0 0
syn anti syn anti
103-105° 131-133° 99-103° 161-163°
35
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermassen erhalten werden:
A) Spargelsäureveratrylamid: a) N-Hydroxysuccinimidester der Spargelsäure Zu 0,32 g Spargelsäure, gelöst in 20 ml trockenem Methylenchlorid gibt man 0,62 g Di-(N-succinimidyl)carbonat, 0,3 ml Pyridin und 1 g wasserfreies Magnesiumsulfat. Das Gemisch wird 40 unter Stickstoffspülung auf 50° erwärmt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch erkalten gelassen, vom Magnesiumsulfat abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Mitteldrucksäule (Merck LiChroSorb Si60, Grösse C) gereinigt (Laufmittel: Toluol/Essigester = 1/1, 45 Rf = 0,56), Fp: 129°.
b) Spargelsäureveratrylamid 0,062 g N-Hydroxysuccinimidester der Spargelsäure werden in 5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man bei 50 Raumtemperatur 0,112 g Veratrylamin. Nach 20 min wird das Reaktionsgemisch eingedampft und auf einer Mitteldrucksäule gereinigt (Merck LiChroSorb Si60, Grösse A; Laufmittel: Toluol/Essigester = 1/1; Rf = 0,32), Fp: 154°.
Analog wie unter A beschrieben, können auch folgende 55 Ausgangsprodukte erhalten werden (R, in 4-Stellung):
60
R; und k bedeuten Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch Aryl Mihsdtuierte Alkylgrupni.
Ri n
Fp:
B
-NH.CHZ-/ H
0
119-123°
C
-NH.CH2.C6H5
0
119-123°
Ni

Claims (3)

  1. 656 382
    i
    PATENTANSPRÜCHE 1. Sulfoxide der Formel
    (CH^ ) -COR, 2. n 1
    I
    S S
    i
    O
    worin Rj für die Hydroxy-, Amino-, eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, eine niedere Alkoxy- oder eine MeO-Gruppe, wobei Me ein Metalläquivalent bedeutet und Alkylgruppen durch Aryl substituiert sein können, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen oder R! die Cyclohexylmethylaminogruppe und n = 0 ist.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Sulfoxide der Formel
    (CH0 ) -COR, 2 n 1
    I
    S.
    i
    O
    20
    25
    worin Rj für die Hydroxy-, die Amino-, eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, eine niedere Alkoxy- oder eine MeO-Gruppe, wobei Me ein Metalläquivalent bedeutet und Alkylgruppen durch Aryl substituiert sein können, und n für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen, oder R] die Cyclohexylmethylaminogruppe und n = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    (CH2)n-c°Ri
    30
    I
    S
    worin Rj und n obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Mitteln mit immunstimulierender Aktivität.
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