CH658071A5 - Verfahren zur kultivierung von zellen hoeherer organismen und einrichtung zur durchfuehrung dieses verfahrens. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kultivierung von Zellen höherer Organismen und eine Einrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.
Wie bekannt, ist bei der Kultivierung von Zellsuspensionen höherer Pflanzen sowie von tierischen Zellen im Vergleich mit der Kultivierung von Mikroorganismen in der Regel nicht nur eine wesentlich längere Zeit erforderlich, sondern auch eine spezielle Einrichtung, die unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Eigenschaften dieser Zellen konstruiert ist. Eine längere Wachstumsperiode der nicht differenzierten Zellen höherer Organismen stimmt auch mit dem langsameren Verbrauch des Sauerstoffes überein; deswegen erfordern diese Kulturen keine intensive Belüftung und Rühren, wie es bei der submersen Kultivierung von Mikroorganismen in Fermentern der Fall ist. Im Gegenteil, eine rasche Bewegung der Kultivierungsflüssigkeit und mechanische Hindernisse in Form von Rührwerken und Prallplatten beschädigen die Zellen höherer Organismen mit Scherkräften unvergleichbar mehr als beispielsweise im Fall von Faserpilzen und stellen den Hauptgrund dafür dar, dass es nicht möglich ist, die üblichen Fermentierungsanlagen zur Kultivierung dieser Zellen zu verwenden.
Bis jetzt war es nur möglich, die Zellen höherer Organismen im Laboratoriums-Massstab in einem kleinen Flüssigkeitsvolumen erfolgreich zu züchten, d.h. in Kolben oder in Petrischalen, oder in kontinuierlich längs der Horizontalachse rotierenden Kolben in «Rollern».
Es ist eine einfache und industriell verwendbare Einrichtung zur stationären Kultivierung von aeroben Mikroorganismen an der Oberfläche eines flüssigen Nährbodens bekannt, mit welchem nach der Inokulation plastische und nachgiebige mit steriler Luft aufgeblasene Beutel aus Kunststoff, beispielsweise Polyäthylen, gefüllt werden, und welcher während der Kultivierung mit auf die Oberfläche der wachsenden Kultur zugeführter Luft belüftet wird (CS-Autorenbescheinigung Nr. 172.552).
Im Laufe der weiteren Forschung ist es gelungen, diese
Einrichtung derart zu verbessern, dass sie auch für die Kultivierung von Zellsuspensionen höherer Organismen im technischen Massstab eingesetzt werden kann.
Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Kultivierung von Zellen höherer Organismen, beispielsweise in einer Suspension in einem flüssigen Nährmedium, in Gefässen, insbesondere mit nachgiebigen und/oder elastischen Wänden, vorzugsweise in Form eines Beutels, versehen mit Zufuhr des Belüftungsgases und der Nährstoffe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Kultivierung unter kontinuierlichem oder periodischem Durchmischen des Nährmediums durch Wellenbewegung, hervorgerufen durch kontinuierliche oder periodische Änderung der Lage mindestens einer Seite des Kultivierungsgefässes, durchführt.
Gegenstand der Erfindung bildet ferner eine Einrichtung zur Durchführung des erflndungsgemässen Verfahrens, wobei sie aus einer ebenen Unterlage mit begrenzten Flächendimensionen und aus einer Antriebsvorrichtung besteht, welche kontinuierlich oder periodisch die Lage mindestens einer Seite der Unterlage ändert.
Die Unterlage kann ferner mit einem oder mit mehreren Mitteln zum Festhalten des Kultivierungsgefässes, des weite- ' ren mit Löchern und/oder einer unebenen Oberfläche und/ oder einer Heizvorrichtung versehen sein.
Ein Beispiel der erflndungsgemässen Einrichtung ist schematisch in der beigefügten Zeichnung, in den Fig. 1 bis 4, dargestellt, und zwar im Längsschnitt.
Fig. 1 stellt die einfachste Ausführungsform der erflndungsgemässen Einrichtung dar. Die Unterlage mit begrenzten Flächendimensionen ist mit 1, die Antriebsvorrichtung mit 3 und das Mittel zum Festhalten des Kultivierungsgefässes 7 mit 2 bezeichnet. Die Unterlage 1 kann sich um die Achse 4, angebracht entweder zwischen den Rändern (Fig. 1) oder am Rande (Fig. 2) des ebenen Gebildes 1, bewegen. Fig. 3 stellt die Unterlage 1, versehen mit einer geformten Oberfläche 5 dar. In Fig. 4 ist eine Kombination der geformten Oberfläche 5 mit Löchern 6 dargestellt. Für eine unebene Oberfläche 5 kann in diesem Fall auch ein nicht dargestellter, geeignet geformter, auf die Unterlage 1 gelegter Körper verwendet werden.
Die Oberfläche der Unterlage 1, welche den wesentlichen Bestandteil der Einrichtung gemäss der Erfindung bildet, kann ganz eben und glatt (siehe Fig. 1 und 2) oder uneben 5, unterschiedlich, und zwar regelmässig oder unregelmässig geformt sein, gegebenenfalls kann sie mit Löchern 6 von zweckmässiger Form (Fig. 3 und 4) versehen werden, welche im Grenzfall ein Gitter oder ein Netz bilden können (nicht dargestellt). Durch diese Anordnung der Oberfläche der Unterlage 1 lässt sich die gewünsche Formung des Bodens des Kultivierungsbeutels 7 erzielen. Zu demselben Zweck kann auch ein oder mehrere geeignet geformte Körper (nicht dargestellt) dienen, welche im Bedarfsfall auf die ebene Oberfläche der Unterlage 1 einfach gelegt werden. Es ist selbstverständlich auch eine Kombination der Löcher 6 in der Unterlage 1 mit einer geeigneten Formung ihrer Oberfläche 5 oder mit versetzbaren geformten Körpern möglich.
Die Unterlage 1 kann ferner mit festen oder verstellbaren Mitteln 2 zur Befestigung oder zum Festhalten des Kultivierungsbeutels 7 versehen werden, beispielsweise mit festen oder zuklappbaren und/oder verstellbaren Seitenwänden beliebiger geeigneter Ausführungsform (es können beispielsweise einfach gebogene Ränder der Unterlage 1 sein), die ermöglichen die Unterlage 1 einer bestimmten Grundgrösse für Kultivierungsbeutel 7 unterschiedlicher Grösse und Form zu verwenden.
Wenn es erforderlich ist, kann die Unterlage 1 mit einer Heizvorrichtung versehen werden, welche im Grenzfall selbst die ganze Unterlage 1 einschliesslich der Mittel 2 zum Fest5
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halten des Kultivierungsbeutels 7 bilden kann.
Die kontinuierliche oder periodische Änderung der Lage der Unterlage 1 mit dem Kultivierungsbeutel 7, welche das Durchmischen des Kultivierungsmediums durch Wellenbewegung hervorruft,.lässt sich mit vielen an sich bekannten Verfahren und/oder Mitteln erzielen, welche nicht Gegenstand dieser Erfindung bilden. Nur als Beispiele seien Nokkenwelle, Kolben, Hebel oder Exzenter genannt, welche mit einer geeigneten Antriebsvorrichtung angetrieben werden, beispielsweise mit einem Elektromotor, der entweder fortwährend oder periodisch tätig ist, insbesondere nach einem im voraus eingestellten Programm. Ebenfalls die Stelle, wo sich die Unterlage 1 bewegt (Band, Achse, Lager und ähnliches), kann sich an jeder beliebigen Stelle zwischen dem Rand und der Mitte der Unterlage 1 befinden, wie es für den vorliegenden Fall am geeignetsten ist.
Die Lage der Unterlage 1 lässt sich, wenn erforderlich, entweder von einer Seite oder wechselnd von allen Seiten nacheinander ändern. Die Hubhöhe, Hubgeschwindigkeit und Hubhäufigkeit hängt begreiflicherweise von dem Charakter der kultivierten Zellen, von der Viskosität des Kultivierungsmediums und anderen Kriterien der Kultivierung ab und wird speziell für jeden einzelnen Fall festgelegt.
Bei der Kultivierung nur einer Zellenart während einer längeren Produktionsperiode ist es zweckmässig, vor allem vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit des Betriebes und der Bedienung aus, wenn mehrere, beispielsweise übereinander und/oder nebeneinander angeordnete Unterlagen 1 mit Kultivierungsbeuteln 7 mit gemeinsamen Antriebsvorrichtung 3 bewegt werden.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich das Kultivierungsmedium sehr einfach und schonend in Wellenbewegung in einem solchen Masse bringen, welches für die jeweiligen Zellen am geeignetsten ist. Die'Wellenbewegung der Flüssigkeit garantiert hierbei ein ausreichendes Rühren der Suspension der wachsenden Zellen und die verhältnismässig grosse Oberfläche des Kultivierungsmediums (in bezug auf dessen Volumen), welche mit dem kontinuell erneuerten Luftpolster in Kontakt ist, gewährleistet gleichzeitig einen ausreichenden Sauerstofftransport in die sich vermehrenden Zellen. Der Effekt des Mischen mit Hilfe der Wellenbewegung lässt sich darüber hinaus durch Gestaltung der Unterlage 1 in Form eines Rostes erhöhen, wobei die untere Seite des elastischen und nachgiebigen mit dem Nährboden gefüllten Kultivierungsbeutels 7, durch das Gewicht des Nährbodens in eine Reihe von zu der Richtung der Wellenbewegung senkrechten Furchen geformt wird. Dadurch wird nicht nur das Durchmischen der Zellsuspension, sondern auch die Oxidation des Nährbodens potenziert, ähnlich wie es bei dem System von Wasserherden der Fall ist.
Die Einrichtung gemäss der Erfindung dient unter anderem auch zur Kultivierung von Zellen, deren Vermehrung und Wachstum durch Verankerung an der Oberfläche eines festen Substrates bedingt ist (beispielsweise Fibroblaste). Derartige Zellen wachsen dann an der inneren Wand des Kultivierungsbeutels 7, wobei es möglich ist, die wirksame Fläche für die Verankerung und für das Wachstum der Zellen durch Zusatz von im Nährboden suspendierten Mikroträgern wesentlich zu vergrössern.
In der Einrichtung gemäss der Erfindung lässt sich die Grösse und Häufigkeit der Bewegungen, die Höhe des Nährbodenspiegels, die Luftdurchflussmenge, die Temperatur und die Kultivierungsdauer empirisch für die gegebene Zellart und Zusammensetzung des Nährbodens optimieren.
Das Verfahren und die Einrichtung gemäss der vorliegenden Erfindung lassen sich mit Vorzug auch bei der Kultivierung von Fasermikroorganismen an der Oberfläche des Nährbodens verwenden. Bei der stationären Ruhekultivierung 3 stellt nämlich oft die langsame Diffusion der Nährstoffe aus der Lösung in der Richtung nach oben zu dem wachsenden Mikroorganismus den limitierenden Faktor des Wachstums und der Produktion dar. Durch die periodische Wellenbewegung, hervorgerufen durch Änderung der Lage der Unterlage io 1, kommt es zur Konvektion der im Nährboden gelösten Nährsubstrate, was deren raschere Resorption ermöglicht und somit auch das Wachstum beschleunigt und die Produktion steigert.
13 Beispiel 1
Für die Kultivierung wurden durch Querschweissung aus einem Polyäthylenschlauch die Kultivierungsbeutel 7 mit einer Grösse von 32,5 x 44 cm vorbereitet. Die Beutel 7 wurden mit je 2500 ml flüssigem Nährboden gefüllt, der 25 20 Gewichtsprozent Saccharose und 1 Gewichtsprozent Ammo-niumzitrat als Kohlenstoff- und Stickstoffquelle enthielt. Durch Begrenzung der Flächendimensionen mit einem ebenen Boden und mit einem festen Rahmen wurde die Grösse der Spiegelfläche des Nährbodens auf 1000 cm2 bei einer 25 Spiegelhöhe von 25 mm eingestellt. Nach dem Sterilisieren wurde der Nährboden auf eine Temperatur von 24 °C abgekühlt und mit einem submersen vegetativen Inokulum, hergestellt aus Konidien des Produktienstammes Claviceps purpurea CCM F-725, geimpft. Die Kultivierungsbeutel 7 wurden 30 bei einer Temperatur von 24 °C 21 Tage lang inkubiert und vom fünften Tag ab wurden sie über dem Nährbodenspiegel mit steriler Luft in einer Menge von 410 ml/min/1000 cm2 belüftet. Auf diese Weise wurden insgesamt sechs Kultivierungsbeutel 7 vorbereitet. Drei von ihnen wurden die ganze 33 Zeit in Ruhe inkubiert, die weiteren drei wurden vom zehnten Tag ab einer periodischen Schwingung mit einer Hubhöhe von 8 mm und einer Frequenz von einem Hub pro 1 Stunde ausgesetzt. Die Schwingungsachse 4 wurde in der Mitte der Länge des Kultivierungsbeutels 7 angebracht. Nach Beendi-40 gung der Kultivierung wurde das aufgewachsene Mycélium herausgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet, gewogen und auf den Alkaloidgehalt untersucht. Bei der Inkubation mit der periodischen Wellenbewegung des Nährbodens wurde ein im Vergleich mit den unbewegten Kontrollen 43 durchschnittlich um 14 Gewichtsprozent höheres Mycelium-trockengewicht erhalten, und der Alkaloidgehalt im Mycélium war durchschnittlich um 35 Gewichtsprozent höher.
Beispiel 2
50 Die Kultivierung wurde mit derselben Einrichtung wie in Beispiel 1 durchgeführt. Zur Kultivierung wurde eine Suspensionszellkultur der Gattung Vinca rosea verwendet, abgeleitet von einem Stengel-Kalus. Die Füllhöhe war dieselbe wie in Beispiel 1 angeführt, die Kultivierungsdauer betrug 14 Tage 35 bei einer Temperatur von 24 °C, in einem Nährmedium mit 3 Gewichtsprozent Saccharose und 2,10-6 M 2,4-Dichlorphe-noxyessigsäure (T. Murashige, F. Skoog, Physiol. Plant. 15, 473,1962). Die. Kultivierung verlief unter stetiger Schwingung mit einer Hubhöhe von 4 mm und einer Frequenz von einem 60 Hub pro 10 Sekunden. Die Belüftung erfolgte ebenfalls während der ganzen Kultivierungsdauer mit Luft in einer Menge von 30 ml/min/1000 cm2. Mit dem Inokulum wurden in den mit 2500 ml Medium gefüllten Kultivierungsbeutel 7 3.105 Zellen/ml eingetragen. Nach Beendigung der Kultivierung b5 wurden 35.105 Zellen/ml gefunden.
1 Blatt Zeichnungen
Claims (5)
1. Verfahren zur Kultivierung von Zellen höherer Organismen in Gefässen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kultivierung unter kontinuierlichem oder periodischem Durchmischen des Nährmediums durch Wellenbewegung, hervorgerufen durch kontinuierliche oder periodische Änderung der Lage mindestens einer Seite des Kultivierungsgefässes, durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem Gefäss mit nachgiebigen und/oder elastischen Wänden, vorzugsweise in Form eines Beutels, versehen mit Zufuhr des Belüftungsgases und der Nährstoffe durchgeführt wird.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer ebenen Unterlage (1) mit begrenzten Flächendimensionen und aus einer Antriebsvorrichtung (3) besteht, welche kontinuierlich oder periodisch die Lage mindestens einer Seite der Unterlage (1) ändert.
4. Einrichtung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Unterlage (1) mit einem oder mehreren Mitteln (2) zur Befestigung des Kultivierungsbeutels (7) versehen ist.
5. Einrichtung nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Unterlage (1) mit Löchern (6) und/ oder einer unebenen Oberfläche (5) und/oder einer Heizvorrichtung versehen ist.
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