CH659058A5 - 2-(4-biphenylyl)-4'-halogen)-4-hexensaeuren, solche enthaltende heilmittel und verwendung von 2-(4-biphenylyl)-4-hexensaeurederivaten bei der herstellung von heilmitteln. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-[4-Biphenylyl-4'-(halogen)]-4-hexensäuren, ihre Herstellung, diese Verbindung enthaltende therapeutische Zusammensetzungen mit entzündungshemmender und analgetischer Aktivität. Überdies betrifft die Erfindung ebenfalls die Verwendung von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure und ihren therapeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen bei der Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen mit antiinfiammatorischen und analgetischen Eigenschaften. Beispiele der Wirkstoffe sind die linksdrehende, die rechtsdrehende und die racemische Form von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure oder das Basenadditionssalz davon mit Triethanolamin.
Das aktive Prinzip sind die Verbindungen der Formel I
(III) 40
(I)
CH COOC2H5 (Ii)
CH2—CH=CH—CHj worin X Wasserstoff oder Halogen bedeutet und ihre pharmakologisch annehmbaren Basenadditionssalze. Die Verbindungen, worin X Halogen ist, sind neu, wogegen die Verbindung, worin X Wasserstoff ist, die als anticholesterämisches und antilipämisches Mittel be-45 kannte Diphenesensäure ist.
Die Gegenstände der Erfindung entsprechen demzufolge den im Anspruchsteil gegebenen Definitionen.
Spezifische entzündungshemmende und analgetische Verbindungen der vorstehend genannten Formel sind folgende: 50 1. (+) 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure (rechtsdrehende Form) SCR 152
(+) (O
55
O )— CH-C00H
umsetzt, wonach der erhaltene Ester in einer wässerigen Lösung von Alkalihydroxid bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung hydro-lysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein entsprechendes Salz überführt wird.
5. Therapeutische Zusammensetzung mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktives Prinzip eine Verbindung der Formel I, worin X Halogen ist oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base enthält.
6. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktives Prinzip 2-[4-Biphenylyl-(4'-chlor)]-4-hexensäure enthält.
CH -CH = CH-CH 2 3
2. Triethanolaminsalz der rechtsdrehenden Form SCR 153
c18hi8o2 (II)
(+)
CH - COOH I
CH -CH = CH-CH 2 3
(III)
cigh1802 • c6h15n03
ch2-ch2oh n-ch2-ch2-oh ch2-ch2-oh
3
659 058
3. (—) 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure (linksdrehende Form) SCR 156
m <°hö>
Die für die Toxizität und die antiinflammatorische und analgetische Aktivität relevanten Tests werden in den folgenden Tabellen zu-sammengefasst.
CH-COOH CI8HIS02
I
CH-CH = CH-CH 2 3
4. 2-(4-Biphenyl)-4-hexensäure (racemische Form) oder Diphene-
sensäure.
SCR 157
CH-COOH
Cl8His02
CH2-CH = CH-CH 3 (IV)
5. Chlorderivate der racemischen Form CR 158
O ^CH-COOH
ci-
^18^17 — 02C1
CH-CH = CH-CH ^ 3
2-[4-Biphenylyl-(4'-chlor)]-4-hexensäure oder: 4-Chlordiphenesensäure 6. Fluorderivate der racemischen Form
C18H1702F
Tabelle I
Toxitität
Mittel
Tier
Weg
DL5„(mg/kg)
SCR 153
Maus i.p.
315 (274-362)
SCR 152
Maus p.o.
1550 (1370-1750)
SCR 152
Ratte p.o.
1350(1140-1590)
SCR 153
Maus p.o.
1056 (934-1193)
SCR 153
Ratte p.o.
640(537-761)
SCR 158
Ratte p.o.
940 (870-1015)
SCR 159
Ratte p.o.
900 (750-1098)
SCR 157
Ratte p.o.
1000(885-1113)
SCR 157
Maus p.o.
1100(802-1507)
20
25
Tabelle 2
Antiinflammatorische Aktivität Carragenin induziertes Ödem, erster Tag
40
CHz-CH = CH-CH3 (V) 2-[4-Biphenylyl-(4'-fluor)]-4-hexensäure oder: 4-Chlordiphenesensäure
30
In therapeutisch wirksamen Dosierungen oral verabreicht, zeigen Arzneimittel, welche die genannten Verbindungen als aktives Prinzip enthalten, keine ulzerogenen Wirkungen, wie sie bei vielen Arzneimitteln, die eine antiinflammatorische Aktivität aufweisen, vorkommen. 35
Nachstehend sind Laboratoriumtests geschildert, die erheblich sind für die antiinflammatorische und analgetische Aktivität und die Toxizitätdaten. Aus den Daten und Resultaten, die in den Tabellen dargestellt sind, kann entnommen werden, dass die vorstehend definierten Arzneimittel sehr gute Werte des therapeutischen Index zeigen, wenn die niederen Werte der Toxizität in Verbindung mit den erforderlichen Dosierungen zur Erzielung eines guten therapeutischen Effektes in Betracht gezogen werden.
Die Resultate sind in den folgenden Tabellen dargestellt, worin für Vergleichszwecke ebenfalls die Resultate geschildert sind, die unter Verwendung von antiinflammatorischen und analgetischen Medikamenten des Standes der Technik erhalten wurden. Aus der GB-PS 847 779 ist bekannt, dass 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure die Eigenschaften von anticholesterinämischen und antilipämischen Mitteln aufweisen. Es konnte in keiner Weise vorausgesehen werden, dass die genannte Säure und ihre vorstehend definierten Derivate einen antiinflammatorischen Effekt ausüben könnten, in richtiger Dosis angewendet, ohne ulzerogene Nebenwirkungen zu verursachen, wie dies bei vielen antiinflammatorischen Mitteln des Standes der Technik der Fall ist, wie bei Indomethacin, Ibuprofen, Oxyphenbutazon oder Phenylbutazon. Der Tabelle 11 kann entnommen werden, dass der antiinfiammatorische Effekt der durch 50 mg der Verbindung SCR 153 nahezu gleich zu demjenigen, der durch 5 mg Indomethacin erzielt wird, jedoch mit dem Unterschied, dass eine solche Dosis von Indomethacin mit Sicherheit eine ulzerogene Wirkung aufweist, während es zweifelhaft ist, ob die vorstehend genannte Dosis (50 mg) von SCR 153 einen ulzerogenen Effekt verursachen könnte.
Im übrigen kann im Falle der Verbindung SCR 152 bemerkt werden, dass ein recht guter antiinflammatorischer Effekt bei einer Dosis von 50 mg erzielt wird, während die gleiche Dosis keinen ulzerogenen Effekt bewirkt.
Mittel
Dosis in
Inhibition
Korrelations
(mg/kg p.o.)
(%)
koeffizient
SCR 153
12,5
24
25
29
0,985
50
45
100
53
Ibuprofen
12,5
27
25
33
0,987
50
47
100
54
Indomethacin
2,5
33
5
36
0,947
10
48
Phenylbutazon
75
43
150
46
0,974
300
153
Tabelle 3
Ödem, durch verschiedene Substanzen induziert
55
Dosis
Ödemhemmung (%)
Mittel
(mg/kg p.o.)
Carragenin
Kaolin
Leber
Serotonin
Dextrose
Phenyl
50
13
41
7
24
0
butazon
100
32
40
23
12
0
200
61
53
18
25
18
SCR 157
50
8
42
11
0
0
100
43
49
22
16
8
200
64
57
28
22
8
SCR 152
50
54
19
13
3
12
100
52
40
25
3
39
200
66
40
17
17
45
659 058
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Tabelle 7
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Ödemhemmung (%)
Carra-genin
Kaolin
Leber
Serotonin
Dextrose
SCR 156
50
9
32
13
0
14
100
31
26
5
13
5
200
23
28
7
0
12
Tabelle 4
Wirkung auf die kapillare Permeabilität
Tabelle 5
Durch Baumwollpillen induziertes Granulom
Tabelle 6
SCR 153 Aktivität auf Arthritis, induziert durch «Freud's Adjuvant»
Ödemhemmung (%)
Verbindungsdurchmesser
f) m.micron
Serotonin
Histamin
Dextran
Proben
18,16
21,33
14,83
SCR 157 200 mg/kg p.o.
16,57
20,28
14,85
SCR 152 200 mg/kg p.o.
17,71
21,57
8,00
SCR 156 200 mg/kg p.o.
16,43
21,00
13,58
Mittel
Dosis
Behandlungszeit in Wochen
(mg/kg p.o.)
1
2
3
4
Arthritisproben
—
0,48
0,71
0,81
0,85
Arthritisproben
—
0,38
0,75
0,79
0,89
SCR 153
40
0,24
0,39
0,44
0,52
SCR 153
20
0,46
0,61
0,62
0,73
Ibuprofen
40
0,35
0,60
0,75
0,80
Ibuprofen
20
0,31
0,53
0,65
0,81
Indomethacin
2
0,22
0,39
0,34
0,34
Indomethacin
1
0,38
0,50
0,49
0,55
Tabelle 8
20 SH-Gruppen im Serum und Sedimentationsgrad der Erythrozyten (ESR)
30
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
SH-Gruppen-Verminderung (%)
E.S.R.
Arthritisproben
—
70
41
Arthritisproben
—
77
56
SCR 153
40
48
32
SCR 153
20
79
59
Ibuprofen
40
73
30
Ibuprofen
20
78
58
Indomethacin
2
50
15
Indomethacin
1
78
38
Dosen
Inhibition (%)
Proben
Oxyphenbutazon
200 mg/kg p.o.
24
SCR 157
200 mg/kg p.o.
29
SCR 156
200 mg/kg p.o.
11
SCR 152
200 mg/kg p.o.
12
Tabelle 9
Aktivität auf carragenininduziertes Ödem
40
45
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Behandlungszeit in Tagen
2
4
8
12
16
20
24
SCR 153
40
60%
40%
56%
61%
59%
56%
55%
SCR 153
20
40%
24%
52%
49%
30%
22%
10%
Ibuprofen
40
32%
17%
26%
19%
27%
19%
9%
Ibuprofen
20
34%
29%
19%
24%
14%
—
4%
Indomethacin
2
49%
35%
51%
48%
71%
73%
71%
Indomethacin
1
49%
7%
27%
58%
60%
37%
57%
50
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Inhibition (%)
SCR 157
50
10
SCR 157
75
31
SCR 157
112,5
24
SCR 159
53
29
SCR 159
80
26
SCR 159
120
26
SCR 158
56
0
SCR 158
85
16
SCR 158
127
14
55
Tabelle 10
Analgetische Aktivität
Heisse Platte
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Haltbarkeitsdauer 52° C über Proben (%)
1 h
2h
SCR 157
50
3
26
SCR 159
50
3
38
SCR 159
50
0
38
5
659 058
Tabelle 10 (Fortsetzung)
Heisse Platte (II)
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Haltbarkeitsdauer 52 C über Proben (%)
1 h
2 h
SCR 159 SCR 159 SCR 159
35,6
53,45
80,18
22 45 26
43 29
Randall-Sellito -Schmerzschwelle über Proben
SCR 159 SCR 159 SCR 159
23,7 35,6 53,45
55 49 47
7 32 16
Die Reaktanten werden miteinander gemischt und unter Rück-fluss während etwa 5 h erhitzt. Das aus der Reaktionsmischung gewonnene Produkt wird durch Kristallisation gemäss üblicher Methode gewonnen.
3. Schritt
Die Reaktion wird in einem Überschuss an CH3COOH als Reaktionslösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion läuft während mehreren Stunden bei Siedetemperatur ab.
Das Produkt: 4-Biphenyl-(4'-halogen)essigsäure wird von den Nebenprodukten durch übliche Methoden und Arbeitsbedingungen abgetrennt.
4. Schritt
Tabelle 11
Antiinflammatorische Aktivität auf carragenininduziertes Ödem
1. Schritt o
o
+ A1C1
3
CHC0C1 3
X = Halogen
COCH,
Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel beispielsweise mit C1CH2—CH2C1 durchgeführt.
Die Reaktion läuft in etwa 4 h bei 50° C ab. Das Produkt 4-[(4'-Halogen)phenyl]acetóphenon wird aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren und Arbeitsbedingungen abgetrennt.
2. Schritt
O )— COCH3 + S +
/~\ HN 0
\__y
X-{Ö>
o
'CH -C-N 0
2 U \ /
S
-/ O ) ( O )- ch2-cooh
Mittel
Dosis (mg/kg p.o.)
Inhibition (%)
SCR 157
50
33
SCR 152
50
31
SCR 153
50
37
SCR 159
50
32
Oxyphenbutazon
50
41
Ibuprofen
50
40
Indomethacin
5
38
Acetylsalicylsäure
50
23
-» X
H SO 2 4
C H OH 2 5
CU COOC H 2 2 5
Die Reaktion läuft unter üblichen Arbeitsbedingungen für Veresterungsverfahren ab.
Der erhaltene Ester ist ein festes Produkt, welches aus der Reak tionsmischung nach Verdünnung mit Wasser abgetrennt wird.
5. Schritt
CH COOC H 2 2 5
NaH
CH -CH=CH-CH„Br 3 3
Herstellung von Halogenderivaten von Diphenesensäure
Das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate umfasst folgende Schritte:
—> X
O
O
CH-COOC H I 2 5
CH CH=CH-CH 2 3
KOH
o
CH-COOH I
CH -CH=CH-CH 2 3
Die erste Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei Siedetemperatur der Lösung während etwa 2 h durchgeführt. Die Hydrolyse des Esterzwischenproduktes wird unter üblichen Arbeitsbedingungen für Esterhydrolyse durchgeführt. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt.
Herstellung von optischen Isomeren von
2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure ( Diphenesensäure)
Die Auftrennung der optischen Isomeren, ausgehend von der racemischen Form, wird durch Salzbildung der Säure mit einer organischen Base durchgeführt, welche optisch aktiv ist, insbesondere mit Chinin. Die Methode beruht auf den verschiedenen Löslichkeiten im Ethanol der Chininsalze von zwei optischen Isomeren. Die Arbeitsbedingungen werden im einzelnen durch das Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 1 :
Herstellung von 2-[4-Biphenylyl-(4'-fluor) J-4-hexensäure oder 4-Fluordiphenesensäure
1. Schritt
Es werden 315 ml 1,2-Dichlorethan, 66,5 g A1C13 und 34 g Ace-tylchlorid in eine 1-1-Flasche gegeben. Es läuft eine schwach exotherme Reaktion ab.
659058
6
Die Reaktionsmischung wird auf 10 C abgekühlt.
Dann werden 75 g 4-Fluorbiphenyl in kleinen Portionen während 3 h zugegeben, wobei vermieden wird, dass die Temperatur über 20° C ansteigt. Die Mischung wird langsam auf 50° C erwärmt und bei dieser Temperatur während 4 h gehalten.
Die erhaltene Lösung wird anschliessend unter Rühren in eine Mischung von 500 g Eis und 150 ml 37% HCl gegossen. Dann lässt man die Mischung während 12 h stehen und trennt die Phasen durch Dekantierung.
Die wässerige Phase wird mit 50 ml Dichlorethan extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt und mit Wasser gewaschen (2 x 250 ml).
Die organische Phase wird über CaCl2 getrocknet und dann unter Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft.
Der feste Rückstand wird in 80 ml warmen Aceton aufgelöst, dann abgekühlt und unter Rühren eine Nacht stehengelassen. Anschliessend wird die Mischung 2 h im Kühlschrank stehengelassen und dann filtriert, der feste Rückstand wird mit 15 ml Aceton und dann mit 25 ml Petrolether gewaschen.
Das Produkt wird unter Vakuum bei 40° C getrocknet.
Erhaltenes Produkt: 4-[Phenyl-(4'-fluor)]acetophenon, 77 g, Ausbeute 83%, Schmelzpunkt 85-87"C.
2. Schritt
75 g des Zwischenproduktes, erhalten im ersten Schritt, wurden in eine 500-ml-Flasche gegeben, zusammen mit 140 ml Morpholin und 22,5 g Schwefel und die Mischung wurde unter Rückfluss während 5 h erwärmt» wobei eine dunkelrote Lösung erhalten wurde.
Nach Abkühlung auf 50° C und Zugabe von 450 ml CH3OH wird ein Feststoff ausgefällt. Die Mischung wird unter Rühren bei 50° C während 1 h gehalten und dann 1 h im Kühlschrank stehengelassen. Das feste Produkt wird filtriert und mit 150 ml CH3OH gewaschen und dann unter Vakuum bei 50° C getrocknet.
Erhaltenes Produkt: 4-Fluorbiphenylylacetothiomorpholinamid, 102 g, Ausbeute 92%, Schmelzpunkt 140-143°C.
3. Schritt
102 g des Zwischenproduktes des zweiten Schrittes wurden zusammen mit 166 ml H20, 408 ml CH3COOH und 65 ml 37%iger HCl in eine 1-1-Flasche gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss während 8 h erwärmt und dann in 750 ml H20 gegossen. Die Mischung wird auf 10° C abgekühlt und dann filtriert, das feste Produkt wird gepresst und mit 500 ml H20 gewaschen. Das feste Produkt wird in 1500 ml H20 dispergiert und 30%ige NaOH wird zugegeben bis zu einem pH-Wert von 9.
Der Schwefel wird dann abgetrennt duch Filtration und das Filtrat wird auf 60° C erwärmt, mit Aktivkohle entfärbt und mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das abgetrennte feste Produkt wird filtriert, und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert neutral ist.
Das Produkt wird dann unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
Erhaltenes Produkt: 4-[Biphenylyl-(4'-fluor)]essigsäure, 45 g, Ausbeute 61%, Schmelzpunkt 133-134°C.
4. Schritt
273 ml wasserfreies Ethanol, 4 ml konzentrierte H2S04 und 41 g des Zwischenproduktes vom dritten Schritt werden in eine 500-ml-Flasche gegeben.
Die Mischung wird unter Rückfluss während 3 h erwärmt.
Die Reaktionsmischung wird dann unter Rühren in eine Lösung von 25 g NaHC03 in 500 ml gefrorenem Wasser gegeben.
Das ausgefällte Esterderivat wird nach 3 h Rühren abfiltriert.
Das feste Produkt wird mit H20 gewaschen bis die Waschflüssigkeit neutral ist.
Die Trocknung wird bei 35°C unter Vakuum durchgeführt.
Erhaltenes Produkt: Ethyl-4-fluorbiphenylacetat, 45 g, Ausbeute 98%, Schmelzpunkt 60,5-62°C.
5. Schritt a) Allcylierung:
8,5 g Natriumhybrid, Titer 80% und 210 ml Benzol wurden in eine 500-ml-Flasche gegeben.
5 Während die Temperatur zwischen 20 und 30° C gehalten wird, wird eine Lösung von 42 g des Zwischenprodukts vom vierten Schritt und 21 g Crotylbromid in 84 ml Dimethylformamid während 30 min in die Flasche getropft.
Dann wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 2 h io erwärmt und anschliessend auf 10°C abgekühlt.
Danach werden 225 ml H20 zugegeben und während 15 min gerührt. Die zwei Phasen trennen sich.
Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter ls Vakuum konzentriert zu einem öligen Rückstand, bestehend aus dem Ethylester der Fluordiphenesensäure.
b) Hydrolyse:
Der ölige Rückstand wird in 80 ml Ethanol aufgelöst. Dann werden 95 ml H20 und 27 g KOH zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluss während 2 h erwärmt.
Der Alkohol wird unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgelöst. Die wässerige Lösung wird mit 80 ml Petrolether gewaschen. Die Lösung wird dann mit Aktivkohle 25 entfärbt und langsam mit 10%iger HCl angesäuert bis zu einem pH-Wert von 2,1.
Nach Rühren während 4 h bei Zimmertemperatur wird der Feststoff abfiltriert, mit H20 gewaschen bis das Waschwasser neutral ist. Die Lösung wird dann unter Vakuum bei 50° C getrocknet. Das er-30 haltene Rohprodukt (30 g) wird aus Cyclohexan umkristallisiert (1 Volumen).
Erhaltenes Produkt: 4-Fluordiphenesensäure, 18 g, Ausbeute 42%, Schmelzpunkt 99-100°C, Reinheit 99,1% (acidimetrischer Titer), 99,4% (Jodwert).
35
Beispiel 2:
Herstellung von 2-[4-Biphenylyl-(4'-chlor) ]-4-hexensäure oder 4-Chlordiphenesensäure
Ausgehend von 4-Chlorbiphenyl und unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie im vorstehenden Beispiel für das Fluorderivat beschrieben, wurde 4-Chlordiphenesensäure erhalten, mit einem Schmelzpunkt von 123,5-125°C. Reinheit 99,3% (acidimetrischer Titer), 99,6% (Jodwert).
45 Beispiel 3:
Optische Isomere von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure (Diphenesensäure)
1. Schritt
50 In einer 2-1-Flasche werden 122 g Chinin in 1375 ml Ethanol aufgelöst und dann wird die Lösung auf 70°C erwärmt und 100 g Diphenesensäure werden zugegeben; unter Rühren wird die Mischung au 70° C gehalten bis zur vollständigen Auflösung und dann wird die warme Lösung in ein Glas gegossen, das stehengelassen wird, um 55 eine spontane Kristallisation des (+)-Salzes zu erhalten. Die Mischung wird bei 30° C filtriert, das Précipitât wird mit 125 ml Ethanol gewaschen, der feste Stoff wird im Vakuum bei 90°C im Ofen getrocknet. Die Mutterlauge, welche das (—)-Salz enthält,
wird separat behandelt.
60 Erhaltenes Salz: 119 g (theoretischer Wert 112 g), Schmelzpunkt 168-171°C.
Das Produkt wird auskristallisiert aus 900 ml Ethanol mit 1 % Aktivkohle, dann wird die Flüssigkeit durch einen geheizten Trichter warm filtriert und dann wird der Rest auskristallisiert; die Flüs-« sigkeit wird dann bei 30° C filtriert, das Précipitât mit 100 ml
Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum in einem Ofen bei 90° C getrocknet. Die Mutterlauge wird mit der Ausfällungsflüssigkeit vereinigt.
7
659 058
Erhaltenes Produkt: 85 g (theoretischer Wert 112 g), Ausbeute 76%, Schmelzpunkt 174-175°C, Reinheit 99,6%.
2. Schritt
In einer 2-1-Flasche, ausgerüstet mit Rührer, Rückflusskondensator und Einleitrohr für die Einleitung von gasförmigem HCl, werden 79 g des (+)-Salzes mit 1100 ml wasserfreiem Ethylether gemischt und unter Rühren wird wasserfreie gasförmige HCl eingeleitet, bis der pH-Wert einen stark sauren Wert erreicht (2-3).
In diesem Moment wird die Gaszufuhr unterbrochen und die Reaktionsmischung wird unter Rühren während weiteren 30 min stehengelassen. Die Mischung wird filtriert, der Niederschlag (Chi-ninhydrochlorid) wird mit wasserfreiem Ether gewaschen; das Filtrat und der Waschether, welche die (-f)-Diphenesensäure enthalten, werden mit Wasser extrahiert, nach Zugabe von 10%iger Lösung von NaOH bis zur alkalischen Reaktion. Es werden drei Extraktionen durchgeführt, mit je 200 ml Wasser. Die wässerige Phase wird unter Vakuum entgast und mit 10% HCl angesäuert, in einer solchen Weise, dass die (+)-Säure ausgefällt wird.
Die Mischung wird auf einem Büchner-Trichter filtriert, der Niederschlag wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral ist und Cl~ verschwunden ist; schliesslich wird das Produkt unter Vakuum bei 70°C getrocknet.
5 Erhaltenes Produkt: 30 g, Ausbeute 84,3%, Schmelzpunkt 117-121°C, Reinheit 99,86%.
[ctg = + 98e (C = 2% in Dioxan)
io 3. Schritt
Die Mutterlauge der Filtration des ( + )-Salzes zusammen mit der Kristallisationsflüssigkeit wird im Vakuum eingedampft bis zu einem sehr kleinen Volumen. Das optische ( —)-Salz von Chinin mit Diphenesensäure wird ausgefällt.
15 Das feste Produkt wird mit HCl behandelt, wie im Schritt 2 beschrieben, um die ( —)-2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure zu gewinnen.
Erhaltenes Produkt: 34 g, Ausbeute 64,8%, Schmelzpunkt 108-110CC.
[a]n = —41,5° (c = 1% in Dioxan)
R
Claims (9)
- 659 0582PATENTANSPRÜCHE1. Verbindung der Formel I X(I)CH2-CH = CH-CH3worin X Halogen ist, oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Cl ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X F ist.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) die Diphenylverbindung der Formel VI(VI)
- 7. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktives Prinzip 2-[4-Biphenylyl-(4'-fiuor)]-4-hexensäure enthält.
- 8. Verwendung einer Verbindung der Formel I, worin X Wasserstoff oder Halogen ist oder eines Salzes davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base bei der Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften.
- 9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I die linksdrehende Form von 2-(4-Bi-phenylyl)-4-hexensäure ist.
- 10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass die Verbindung der Formel I die rechtsdrehende Form von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure ist.
- 11. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,dass das Salz der Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base das Triethanolaminsalz von 2-(4-Biphenylyl)-4-hexensäure ist.mit A1C13 und Acetylchlorid CH3COCl in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20-50° C unter 20 Bildung der entsprechenden Acetophenonverbindung der Formel VCOCH3(V)umsetzt,b) die erhaltene Acetophenonverbindung mit Schwefel und Morpholin unter Riickfluss der Reaktionsmischung unter Bildung der Verbindung der Formel IV 30x-{oh§)" i - çy (iv)umsetzt,c) das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Überschuss an Es- 35 sigsäure in Gegenwart von HCl bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung unter Bildung der entsprechenden 4-Diphenyl-Essigsäure der Formel IIIzur Rekation bringt,d) das erhaltene Zwischenprodukt in den entsprechenden Ethyl-ester überführt und dieser in Gegenwart von NaH mit BrCH2 —CH=CH—CH3 in einem inerten Lösungsmittel bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung unter Bildung der Verbindung der Formel II
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