CH659391A5 - Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische pharmazeutische zubereitung. - Google Patents

Description

■Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Beginns des analgetischen und 35 antiinflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung bedarf, beschleunigt und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärkt. Die erflndungsgemässe Zubereitung enthält Koffein und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Kof-40 fein und ein antiinflammatorisches Mittel. Sie kann dazu verwendet werden, um den Beginn eines analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken.

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Stand der Technik

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtSteroide, antiinflammatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Be-50 handlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit 55 langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine grosse Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei die-60 sen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatische Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel 65 im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Ausserdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jeweilige obere Grenze oder

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den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischen Wirkung. Zu den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Gruppe gehören Verbindungen wie Diflunisal (Dolobid®), Zomepirac Natrium (Zomax®), Ibuprofen (Motrin®), Naproxen (Naprosyn®), Fenoprofen (Nalfon®), Piroxicam (Fel-dene®), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel®) und Sulin-dac; vergi, auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rah-r way, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nichtSteroide, antiinflammatorische Mittel; vergi, weiterhin Wiseman, «Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxi-cams - With Special Reference to Piroxicam (Feldene®), The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, 2—8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgésies in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czâ-ky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538—550.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotischen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingestellt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Agonist-Antagonisten werden im allgemeinen als morphinähnliche oder nalorphinähnliche Verbindungen eingeteilt. Viele der narkotischen Analgetika sind oral nicht wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin, Levorphanol (Levo-Dromoran®), Meperidin (Demerol®), Propoxyphen-hydrochlorid (Darvon®), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N®), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Tal-5 win®), Nalbuphin (Nubain®) und Butorphanol (Stadol®). Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergi. Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976); vergi, weiterhin allgemein die zuvor angegebe-lo ne Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czâky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50,551-566.

Koffein oder 3,7-Dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-15 dion besitzt die Strukturformel

H3C\

20

25

X fH3

«r T

CH

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mit-30 tel, die ein oder mehrere Analgetika Aspirin, Acetamino-phen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nichtnarkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationsprodukte 35 weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propo-xyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombinationen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®, SK — 65® Compound, Darvon®-Compound, Anacin®, A.P.C, und A.P.C, mit Codein, Tabloid® Brand bekannt sind. Die 40 nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

O-COCH.

cooh

Aspirin (Acetylsalicylsäure)

NH-COCH.

oh

Acetaminophen

NH-COCH.

Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den 55 nen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturfor-Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinatio- mein:

H5C2

Codein

P4 /CT3

Q

Propoxyphen

Oxycodon

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Soweit bekannt, wurde noch nie vorgeschlagen, dass Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombina-tionsprodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert [«Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesie, Antipyretic and Antirheumatic Products», Federai Register, 1977,42 (131), 35482—35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447 — 453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, dass Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vi-negar et al. (Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556—560) fanden zehn Jahre später, dass Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973,10,19—27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, dass Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, dass eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glätten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, dass Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion der analgetischen Wirkung des Açetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981,251,237—254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, dass die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so gross waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44,445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, 10, 526—530), die beobachteten, dass Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, dass «es sicher zu sein scheint anzunehmen,

dass die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist».

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, dass «die Dosis ein wichtiger Faktor sein muss, und dass Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist». Booy (Nederlands Tijd-schrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79,69—75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über «grossen Schmerz» am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8, 521 — 542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, dass eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60,75,105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuz-versuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977,25, (2), 175—179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen! Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mässigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluss, dass die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978,24,69—75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mässigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlössen diese Autoren, dass bei Patienten mit starkem, episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuss von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federai Register, 1977,42 (131), 35482-35485] argumentiert, dass die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefässe eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefässen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979,26 (4)] gefunden, dass die intravenöse Verabreichung von Kof-fein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskulären Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, dass die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, dass eine intracraniale, vaskuläre Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem «Wohlbefinden» nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wir4

5

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30.

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kungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977 71 (3), 240—247] lassen erkennen, dass Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten- Beiträge oben erwähnt wurden, schloss der beratende Ausschuss von FD A 1977, dass Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, dass jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, dass Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federai Register, 1977,42, (131), 35482—35485]. Der Ausschuss führt aus:

«Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, dass Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antiphyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuss stellt fest, dass es nur einen geringen Beweis dafür gibt, dass dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt».

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombi-nationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinatio-nen. wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Darvon® mit A.S. A.® (Propoxyphenhydrochlorid und Aspirin), Darvon-N® mit A. S. A.® (Propoxyphennapsy-lat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin® Compound (Peiitazoçinhydrochlorid, Oxycodon und Aspirin), Perco-dän® (Oxycodonhydróchlorid, Terephthalat und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; die zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter Bildung von additiven, analgetischen Wirkungen ist dem Fachmann geläufig; z.B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II — The Rational Use of Analgésies in the Management of Cancer Pain, Hoff-man-LaRoche Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, dass 650 mg Aspiri^, oder Acetaminophen, die regelmässig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die analgetische Wirkung verstärken, ohne dass höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin. Pharm. Ther. 1 (2), 163 — 174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit der Anmelderin bekannt ist, werden jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen

Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert 5 werden kann.

Zum Stand der Technik gehören auch die nachfolgenden U.S. Patente: Nr. 4 234 601, Nr. 4 322 427 und Nr. 4 379 789 sowie Chemical Abstracts, Band 96 vom Jahr 1982 sowie Abstract Nr. 149162u, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP.

Darstellung der Erfindung i5 Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, dass ausgewählte, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unter-20 schiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Koffein verarbeitet und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder antiinflammatorisches Anspre-25 chen, sondern bewirken weiterhin, dass dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder antiinflammatorischen Mittels allein.

Die Erfinder haben überraschenderweise weiterhin gefunden, dass oral wirksame, narkotische Analgetika (d. h. 30 narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten, die als Analgetika oral wirksam sind) ebenfalls zu neuen, pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Vorteil zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden kön-35 nen. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres analgetisches Ansprechen, sondern der Beginn dieses Ansprechens ist auch schneller möglich, als dies bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels allein der Fall ist. Die Erfinder haben weiterhin gefunden, dass oral wirksame, narkotische Anal-40 getika mit Vorteil mit nichtnarkotischen Analgetika und Koffein unter Bildung neuer, pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden können, die Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können und ein verbessertes, analgetisches Ansprechen ergeben.

45 Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues, pharmazeutisches Mittel bzw. eine neue, pharmazeutische Zubereitung für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Dosis-50 einheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch 55 annehmbares Salz davon enthält und das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.

60 Die in der erfindungsgemässen Zubereitung enthaltene Arzneimittelkomponente stellt einen ovalen, aktiven narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten dar.

Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfindungsgemässen Zubereitungen zusammen mit nichttoxi-65 sehen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür verarbeitet.

Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungsge-

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mässen Zubereitungen und Verfahren verwendet werden, können aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:

(1) Propionsäure-Derivate;

(2) Essigsäure-Derivate;

(3) Fenaminsäure-Derivate;

(4) Biphenylcarbonsäure-Derivate; und

(5) Oxicame.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemässen Zubereitungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in

Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z.B. als Natriumsalze, verabreicht.

Die Propionsäure-Derivate, die in den erfindungsgemässen Zubereitungen neben Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen s und Diflunisal zusätzlich verwendet werden können, sind beispielsweise Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Mi-roprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Buclosäure (bucloxic acid). Strukturell io verwandte Propionsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfasst. Besonders bevorzugte Mitglieder der Propionsäure-Gruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbu-15 fen. Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppen werden im folgenden aufgeführt:

Propionsäure-Derivate

Ibuprofen

(ch3) 2chch2

f:

3

CHCOOH

Naproxen

?Ha

KCOOH

Flurbiprofen

«JHCOOH CH,

Fenbufen

CH2CK2COOH

Fenoprofen

Ibuprofen-aluminium

(ch3)2chch2 .

AI OH

2

7

659 391

Indoprofen

Ketoprofen

Sulindac

ÏH3

CKCOOH

O-

Indomethacin

15

Fluprofen

Buclosäure ch2ch2cooh 25

Diclofenac

Somit werden «Propionsäure-Derivate» hier als nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien — CH(CH3)COOH- oder —CH2CH2COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie — CH(CH3)COO Na+ oder — CHaCH^COONa"1", vorliegen kann] typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem gebunden, definiert.

Die Essigsäure-Derivate, die hier verwendet werden können, sind beispielsweise Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac und Oxpinac. Strukturell verwandte Essigsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Essigsäuregruppe sind Natriumtolmetin, Natriumzomepi-rac, Sulindac und Indomethacin. Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

Essigsäure-Derivate ch2cook ch2cooh

CH2COOH

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Cl

35

Alclofenac CH2=CKCH2Q—^ CKCOOH

40

Fenclozinsäure (fenclozic acid)

ch2cooh

45

Ibufenac

(ch3)2chch2— ch2cooh

50

Zomepirac Cl"

55

, ,rch2cooh

60

Tolmetin h.

7 V

fl h.

65

YpCH2COOH

Somit werden hier die Essigsäure-Derivate als nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien — CH2COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. — CH2COO Na+, vorliegen kann), typischerweise direkt an ein Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, definiert.

Die Fenaminsäure-Derivate, die hier verwendet werden können, sind beispielsweise Mefenaminsäure, Meclofen-aminsäure, Flufenaminsäure, Niflumsäure und Tolfenamin-säure. Strukturell verwandte Fenaminsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfasst. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäuregruppe sind Mefenaminsäure und Natriummeclofenamat (das Natriumsalz der Meclofenaminsäure). Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

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8

Fenaminsäure-Derivate

Mefenaminsäure -

Meclofenaminsäure

COOH Cl

// \

// \

COOH

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen können, wobei die freie — COOH-Gruppe in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. — COO Na+, vorliegen kann.

io Die Oxicame, die hier verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Piroxicam, Sudoxi-cam, Isoxicam und CP—14,304. Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls

15 umfasst. Ein bevorzugtes Mitglied dieser Gruppe ist Piroxicam. Repräsentative Mitglieder werden im folgenden aufgeführt:

Flufenaminsäure

20

Oxicame

COOH

25

Piroxicam

Der Ausdruck «Fenaminsäure-Derivate» soll somit auch nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische. Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur

30

COOH

enthalten und die eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können und worin die freie —COOH-Gruppe in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. —COO Na+, vorliegen kann.

Die Biphenylcarbonsäure-Derivate, die verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Diflunisal und Flufenisal, deren Strukturformeln im folgenden aufgeführt werden:

Sudoxicam

N—1

£ S—J

35

40

Isoxicam

Biphenylcarbonsäure-Derivate

COOH

CP-14,304

(4-Hydroxy-l ,2-benzothiazm 1,1 -dioxid-4-(N-phenyt) 50 carboxamid]

Diflunisal

55

«Oxicame», wie sie hier definiert werden, sind nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel

OCOCH.

OH

t

0 »

Flufenisal

Somit sind «Biphenylcarbonsäure-Derivate» nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, àntiinflammatorische Arzneimittel, die die Grundstruktur

— C-NH-R

Ws

65

worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.

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Die erfindungsgemässen Zubereitungen sind so ausgestaltet, dass sie den Beginn des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthalten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und ein Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.

Die narkotischen Analgetika, die in den erfindungsgemässen Zubereitungen enthalten sein können, sind oral aktive, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Geeignete narkotische Agonisten, die hier eingesetzt werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hy-dromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antago-nist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, • Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperi-dinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Bupre-norphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Meptazi-nolhydrochlorid, verabreicht. Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgeführt:

Codein

Oxycodon

Levorphanol

Meperidin

10

Methadon c-o-c2h5

ch.

c2h5-co—-c-ch2ch-n:

ch.

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20

Meptazinol

25

30

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35 Propoxyphen

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ch,

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ch.

Propiram

45

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Buprenorphin

60

Pentazocin

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ch.

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*ch •

659 391

Nalbuphin ncch2-C>

Butorphanol

Hydromorphon

Der Ausdruck «Koffein», wie er hier verwendet wird, soll nicht nur Koffein als wasserfreies Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein Derivat von Koffein oder irgendein kompoundiertes Gemisch davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehmbar und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben, verwendet wird, umfassen; vergi. z.B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207—208, für eine Beschreibung von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemässen Zubereitungen nützlich sind. Unabhängig hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.

Der Ausdruck «ausgewählte NSAID», wie er hier verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetische/ nichtSteroide, antiinflammatorische Verbindung umfassen, die in eine der fünf Strukturkategorien, wie sie zuvor erläutert wurden, fällt. Ähnlich soll der Ausdruck «ausgewähltes narkotisches Analgetikum», wie er hier verwendet wird, irgendein oral verabreichbares, analgetisch aktives, narkotisches Analgetikum umfassen, sei es ein oral verabreichbarer, aktiver, narkotischer Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oraler analgetischer Aktivität. Die Ausdrücke «ausgewählte NSAID» und «ausgewähltes narkotisches Analgetikum» werden in der folgenden Diskussion der Einfachheit halber gewählt.

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung;

(2) für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich;

10

(3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksa-5 men Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, dass Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von grosser Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patien-io ten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von an-15 deren Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z.B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewählten NSAID, die erforderlich ist, 20 um ein gegebenes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewählten NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als 25 die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosis-30 menge ein höheres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, dass die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um '/4 bis etwa '/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine er-35 findungsgemässe Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1j5 bis lj3 weniger des ausgewählten NSAID in der Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorische 40 Wirkung zu erreichen, wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewählten NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch 45 in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgeti-schen/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels, 50 die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Grösse und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das 55 ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, dass sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die '/s bis V3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgeti-60 sehe Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in bevorzugten Dosiseinheitszubereitungen verwendet werden können, 125 bis 500 mg Diflunisal, 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, 50 bis 400 mg Ibuprofen, 125 bis 500 mg Naproxen, 25 bis 50 mg Flurbiprofen, 50 bis 200 mg Fenoprofen, 65 10 bis 20 mg Piroxicam, 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, 100 bis 400 mg Fenbufen oder 25 bis 50 mg Ketoprofen; gegebenenfalls können auch grössere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung

11

659 391

wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu verkürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist, wie alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich und Piroxicam nur einmal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosis-menge(n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mässigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal oder 600 mg Zomepirac-natrium oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 150 mg Flurbiprofen oder 2400 mg Fenoprofen oder 20 mg Piroxicam oder 1000 mg Mefenaminsäure oder 2400 mg Fenbufen oder 300 mg Ketoprofen plus 1000 mg Koffein überschreiten für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mässigem Schmerz, obgleich grössere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten der erfindungsgemässen Zubereitung bevorzugt 10 bis 20 mg Piroxicam, 250 bis 500 mg Diflunisal, 25 bis 50 mg Indomethacin, 150 bis 200 mg Sulindac, 200 bis 400 mg Tolmetinnatrium, 50 mg Meclofenamat-natrium, 65 bis 600 mg Ibuprofen, 250 bis 500 mg Naproxen, 800 bis 1200 mg Fenbufen, 50 bis 100 mg Ketoprofen oder 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenenfalls können grössere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten; Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d.h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Piroxicam, Diflunisal, Sulindac, Tolmetin-natrium und Naproxen), mit grösseren Mengen an Koffein in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhaltenbleibt.

Die tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z. B. beträgt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen 10 bis 20 mg Piroxicam, 250 bis 1500 mg Diflunisal, 75 bis 200 mg Indomethacin, 200 bis 600 mg Sulindac, 600 bis 2000 mg Tolmetin-natrium, 200 bis 400 mg Meclofenamat-natrium, 1600 bis 3000 mg Ibuprofen, 250 bis 1000 mg Naproxen, 3200 bis 4800 mg Fenbufen, 150 bis 400 mg Ketoprofen oder 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein, obgleich grössere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum mit Koffein vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf;

(2) geringere Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich; und

(3) bei allen Dosismengen enthält man ein grösseres analgetisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, ist die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von grosser Bedeutung. Die Endtdeckung der Erfinder, dass Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn es zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.

Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches Ansprechen auszulösen, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal einer bevorzugten erfindungsgemässen Zubereitung. Dies unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen zu verringern einschliesslich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein grösseres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.

Genauer gesagt nimmt man an, dass die Anfangszeit für den Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich etwa !U bis ]/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewählte, bevorzugte erfindungsgemässe Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa '/s bis V3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.

Die bevorzugten erfindungsgemässen Zubereitungen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum,/Koffein sind

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10

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20

25

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65

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ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, so dass der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlempfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.

Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die in den erfindungsgemässen Zubereitungen verwendet wird, wird variieren, abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, der Grösse und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden, von der bekannt ist, dass sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die ungefähr '/5 bis V3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten Narkotika für die Verwendung in einer Dosiseinheit der erfindungsgemässen Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein, die alle 4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden, etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, etwa 15 bis 60 mg Co-deinsulfat oder -phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodonhydrochlo-rid und Oxycodonterephthalat (z.B. 4,50 v mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,19 mg Oxycodonterephthalat), etwa 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Meperidin-hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphen-hydrochlorid, etwa 100 mg Propoxyphen-napsylat, etwa 5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg Propi-ramfumarat, etwa 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, etwa 4 bis 8 mg Butorpha-noltartrat oder etwa 100 bis 500 mg Meptazinol-hydrochlo-rid. Die Menge an Koffein in dem analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mässigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codein-sulfat oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxy-phen-napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanol-tartrat oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein überschreiten, obgleich grössere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum, wie zuvor definiert, kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Kombination ist grösser als bei jedem der ausgewählten

12

NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Do-5 sis an Analgetikum allein. Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewählten, narkotischen Anal-10 getikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr. Allgemein gesagt, kann man erwarten, dass durch die Zugabe eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum erniedrigt is wird und nur 2/3 bis 4/s der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variie-20 ren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen. Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum und ein ausgewähltes NSAID weiter mit Koffein kombiniert wer-25 den, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse (beschleunigter Beginn, etc.) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und Koffein beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem, 30 narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID/Koffein ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen Arten von Analgetika erhält. Da die Anwesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des Narkotikums entgegen-3s wirkt, ist das entstehende Mittel von besonderem Interesse als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann.

Man nimmt an, dass Koffein die analgetische Wirkung 40 nicht nur des ausgewählten, narkotischen Analgetikums, sondern auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination verstärkt und dass Koffein den Beginn der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres analgeti-45 sches Ansprechen als dasjenige, das man erhält, nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls von den ausgewählten NSAID/Koffein, den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/Koffein und den ausgewählten, narkoti-50 sehen Analgetikum/ausgewähltem NSAID Kombinationen. Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, dass die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombina-55 tion von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID verwendet werden, sondern bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Koffeins erhält. Bei der 60 Behandlung von Menschen wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise diejenige sein, wie sie zuvor für die bevorzugten erfindungsgemässen Zwei-Komponenten-Zubereitungen 65 aus narkotischem Analgetikum/Koffein angegeben wurden. Die Menge an ausgewähltem NSAID in einer Dosiseinheit dër Drei-Kömponenten-Zubereitung wird vor allem eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu ver-

13

659 391

stärken. Beim Menschen wird die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten, die gut toleriert wird,

wenn sie allein zur Behandlung milder bis mässiger Schmerzen verwendet wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn sie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion der Zwei-Komponenten-Zubereitung aus ausgewähltem NSAID/Koffein erläutert wurden. Die Menge an Koffein in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine Menge sein, die ausreicht, weiterhin die analgetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird diese Menge typischerweise 60 bis 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirkung zu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung wird im allgemeinen nicht die tägliche, analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den Zwei-Komponenten-Gemischen erläutert, überschreiten, während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird.

Selbstverständlich können grössere Mengen verwendet werden, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Die zuvor beschriebenen, derzeit bevorzugten Narkotika, die in den Zusammensetzungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein verwendet werden, werden ähnlich in den Drei-Komponenten-Zubereitungen bevorzugt. Da diese bevorzugten Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zubereitun-gen unter jenen der zuvor beschriebenen, bevorzugten NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Koffein-Zuberei-tungen verwendet werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (Zomepirac-natrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Mefenaminsäure und dergl.). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines der längerwirkenden NSAID damit kombiniert werden und gegebenenfalls sollte zusätzliches Koffein in verzögerter Abgabeform miteingearbeitet werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis grössere Mengen von jeder Komponente eingearbeitet werden sollten.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, dass sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Sup-positorien. Die bevorzugten Dosismengen,' die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden zweckdienlich Säugetieren gemäss irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.

Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel «Remington's Pharmaceutical Sciences» (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten oder Kapseln, kann die ausgewählte NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten NSAID in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt werden. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxyme-thylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Poly-ethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumben-zoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethy-lenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Ci-truspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z. B. irgendeiner der Stadard FD & C-Farbstoffe. Süssstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z.B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fett-öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zuk-ker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1 % an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, dass die benachbarte Menge in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegt. Beispielsweise bedeutet «130 mg + 130 mg+», dass die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.

Tabelle

Ausgewähltes Ausgewähltes Koffein narkotisches NSAID

Analgetikum

Diflunisal

125mg 130mg+130mg+

250 mg 130 mg + 130 mg+

500 mg 130 mg + 130 mg +

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659391

14

Tabelle (Fortsetzung)

3 mg

130 mg

4 mg

130 mg

Ausgewähltes

Ausgewähltes

Koffein

5 mg

130 mg narkotisches

NSAID

Codeinsulfat oder

Analgetikum

5 -phosphat

130 mg

15 mg

30 mg

130 mg

' Zomepiransäure-

45 mg

130 mg

Natriumsalz

60 mg

130 mg

25 mg

65 oder 130 mg io Oxycodon-

50 mg

65 oder 130 mg hydrochlorid

100 mg

65 oder 130 mg

2,5 mg

130 mg

Ibuprofen

5 mg

130 mg

50 mg

65 oder 130 mg

Meptazinol-

100 mg

65 oder 130 mg

15 hydrochlorid

200 mg

65 oder 130 mg

200 mg

65 oder 130 mg

300 mg

65 oder 130 mg

Oxycodon-

400 mg

65 oder 130 mg hydrochlorid/-

500 mg

65 oder 130 mg terephthalat-

600 mg

65 oder 130 mg

20 Gemisch

Naproxen

4,5 mg/0,38 mg

130 mg

125 mg

130 mg + 130 mg+

2,25 mg/0,19 mg

130 mg

250 mg

130 mg + 130 mg+

Levorphanol-

250 mg

65 mg + 65 mg+

tartrat

500 mg

130 mg + 130 mg+

25 1 mg

130 mg

Flurbiprofen

2 mg

130 mg

25 mg

130 mg

3 mg

130 mg

50 mg

130 mg

Meperidin-

Fenoprofen

hydrochlorid

50 mg

65 oder 130 mg

30 50 mg

130 mg

100 mg

130 mg

Propoxyphen-

200 mg

65 oder 130 mg hydrochlorid

300 mg

130 mg

65 mg

130 mg

600 mg

130 mg

Propoxyphen-

Piroxicam

35 napsylat

10 mg

130 mg -I- 130 mg+

100 mg

130 mg

20 mg

130 mg + 130 mg+

Methadon-

20 mg

130 mg hydrochlorid

20 mg

130 mg + 260 mg+

5 mg

130 mg

T olmetin-natrium

40 10 mg

130 mg

200 mg

130 mg

Propiramfumarat

400 mg

130 mg

35 mg

65 oder 130 mg

Ibuprofen-

50 mg

130 mg

aluminium

Buprenorphin-

400 mg

130 mg

45 hydrochlorid

Mefenaminsäure

8 mg

130 mg

125 mg

65 oder 130 mg

10 mg

130 mg

250 mg

65 oder 130 mg

Pentazocin-

Indomethacin

hydrochlorid

25 mg

130 mg so 25 mg

65 oder 130 mg

50 mg

130 mg

50 mg

30 mg

Ketoprofen

Nalbuphin-

25 mg

65 oder 130 mg hydrochlorid

50 mg

65 oder 130 mg

10 mg

130 mg

Fenbufen

55 15 mg

65 oder 130 mg

200 mg

65 oder 130 mg

30 mg

130 mg

400 mg

65 oder 130 mg

Butorphanol-

800 mg

65 oder 130 mg tartrat

Sulindac

4 mg

130 mg

150 mg

130 mg + 130 mg+

60 8 mg

65 oder 130 mg

200 mg

130 mg + 130 mg+

Nalbuphin-

Ibuprofen

Meclofenamat-

hydrochlorid

natrium

15 mg

200 oder 400 mg

130 mg

50 mg

65 oder 130 mg

Propiramfumarat

Ibuprofen

Hydromorphon-

65 35 mg

200 oder 400 mg

130 mg hydrochlorid

50 mg

200 oder 400 mg

130 mg

1 mg

130 mg

35 mg

200 oder 400 mg

65 mg

2 mg

130 mg

50 mg

200 oder 400 mg

65 mg

Tabelle (Fortsetzung)

Ausgewähltes

Ausgewähltes

Koffein narkotisches

NSAID

Analgetikum

Petazocin-hydro-

Ibuprofen

chlorid

25 mg

200 oder 400 mg

130 mg

Butorphanol-

Ibuprofen

tartrat

8 mg

400 mg

130 mg

Propiramfumarat

Zomepiransäure-natriumsalz

50 mg

50 oder 100 mg

130 mg

35 mg

50 oder 100 mg

130 mg

Propoxyphen-

Fenoprofen

hydrochlorid

65 mg

200 mg

130 mg

Propoxyphen-

Fenoprofen

napsylat

100 mg

200 mg

130 mg

Propiramfumarat

Fenbufen

35 oder 50 mg

400 mg

130 mg

35 oder 50 mg

800 mg

130 mg

35 oder 50 mg

400 mg

65 mg

Propiramfumarat

Mefenaminsäure

35 mg

250 mg

130 mg

Codeinsulfat

Mefaminsäure

oder -phosphat

30 mg

250 mg

130 mg

30 mg

125 mg

130 mg

Propiramfumarat

Ketoprofen

35 mg

25 oder 50 mg

130 mg

Meptazinol-

Ketoprofen

hydrochlorid

200 mg

25 oder 50 mg

130 mg

200 mg

25 oder 50 mg

65 mg

Gegebenenfalls können die erfindungsgemässen Zubereitungen für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus zwei Komponenten, dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patienten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Medikament bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemässen, oralen Zubereitungen auf solche Weise zu formulieren, dass die Möglichkeit, dass das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Missbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird. Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln, wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z.B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemässen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

15 659 391

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit 5 und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krüm-lo mungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, is bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729 — 731,1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 20 Med. 118, 763-766, 1965).

Test der entzündeten Rattenpfote — Durch Druck induzierte Stimulierung Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entspre-25 chend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente 30 werden bei zwei Dosisgehalten von ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die «Fluchtreaktion» wird beobachtet und aufgezeichnet; (L.Q. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., II, 409 — 419, 35 1 957; C. A. Winter und F. Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373-379, 1965).

Schwanz-Zuck-Test bei der Maus Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach 40 D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen. Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von 45 ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (E. D'Amour und L. Smith, J. Pharmacol., 72, 74-79,1941).

Schwanz-Zwick- bzw. -Klemmverfahren nach Haffner 50 Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des 55 Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht. Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiss-Verhalten, welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die unter-60 suchten Medikamente sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (F. Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med. Wschr., 55, 731—732,1929).

65 Heizplattentest bei der Maus (thermisches Stimulans) Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und MacDonald wird verwendet und umfasst die Anwendung eines kontrollierten Wärmestimulans auf die Pfoten der Maus.

659391

Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein (G. Wool-fe und A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307,1944).

Adjuvans-Arthritistest

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfasst das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fussvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injieziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16. Tag, stellt das Se-kundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D.T. Walz, M. J. Di Martino und A. Misher, Ann. Rheum. Dis., 30, 303—306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum be-

16

nötigen, ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer s inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheit, z.B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht wird. Zur Bestim-io mung der analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um is festzustellen, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung verschaffen. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, dass die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sun-20 shine, J.W. Belleville, T. Kantor, W.H. Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A. Bioassay Computer Program for Analgesie Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Ther. 8,658, 1967; D.R. Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Sériés B, Band 34,187 — 202, 25 1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen 30 Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, 35 die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden.

45

50

55

60

S

Claims (24)

1. 659391

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Pharmazeutische Zubereitung, die das Auslösen des Beginns des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung bedarf, beschleunigt und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärkt, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und eines Adjuvans für die Potenzierung des aktiven Arzneimittels enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koftein besteht, die den Beginn der analgetischen, antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung verstärkt.
2. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Ibuprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
3. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Naproxen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
4. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Fenoprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
5. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Indoprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Diflunisal oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.
7. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 60 bis 200 mg Koffein enthält.
8. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie 65 bis 150 mg Koffein enthält.
9. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 125 bis 500 mg Diflunisal und 65 bis 150 mg Koffein enthält.
10. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 250 bis 500 mg Diflunisal und 65 bis 150 mg Koffein enthält.
11. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 400 mg Ibuprofen enthält.
12. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 100 bis 600 mg Ibuprofen enthält.
13. 13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 125 bis 500 mg Naproxen und 65 bis 150 mg Koffein enthält.
14. 14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 250 bis 500 mg Naproxen und 65 bis 150 mg Koffein enthält.
15. 15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 200 mg Fenoprofen enthält.
16. 16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 200 bis 600 mg Fenoprofen enthält.
17. 17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
18. 18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
19. 19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als Tablette oder Kapsel formuliert ist.
20. 20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, da-

    5 durch gekennzeichnet, dass die Zubereitung für die rektale

    Verabreichung geeignet ist.
21. 21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Supposito-rienform zubereitet ist.

    io 22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt.
22. 23. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin eine analgetisch

    15 wirksame Menge eines oral zu verabreichenden, analgetisch aktiven, narkotischen Analgetikums enthält.
23. 24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als narkotisches Analgetikum Propiramfumarat enthält.

    20 25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie als narkotisches Analgetikum Pentazocin-hydrochlorid, Nalbuphin-hydrochlorid, Butor-phanoltartrat oder Meptazinol-hydrochlorid enthält.
24. 26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, da-

    25 durch gekennzeichnet, dass sie als narkotisches Analgetikum Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Codein-sulfat oder Codeinphosphat enthält.

    30