CH659948A5

CH659948A5 - Mittel zur verstaerkung der antitumor-wirksamkeit von mitomycin-c und doxorubicin-hydrochlorid.

Info

Publication number: CH659948A5
Application number: CH4571/83A
Authority: CH
Inventors: Masaki Aburada; Shigefumi Takeda; Eiko Itoh; Moe Matsushita; Eikichi Hosoya
Original assignee: Tsumura Juntendo Kk
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1983-08-22
Publication date: 1987-03-13
Also published as: US4613591A; FR2531864B1; GB2126085A; HU187103B; DE3328263A1; NL8302391A; GB2126085B; JPH0256329B2; FR2531864A1; JPS5936619A; GB8322663D0; IT1169771B; IT8322616A0; BE897403A; DE3328263C2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mittel, welches die Antitumoraktivität von Mitomycin-C und Doxorubicin-Hydrochlorid verstärkt und die Nebenwirkungen herabsetzt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es als aktive Komponente die in Wasser oder wässerigem organischen Lösungsmittel löslichen Bestandteile von Astragali radix, Chinnamomi cortes, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix enthält.

Mitomycin-C, blau-violette Kristalle oder ein kristallines Pulver der Molekularformel C15H18N4O5, vereint sich mit der Tumorzellen-DNA und baut die DNA ab und verhindert DNA-Synthese, um die Teilung der Tumorzellen zu unterdrücken. [Shibata, S. et al., Biken's J., 1, 193 (1958); Szy-balski, W. et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 50, 355 (1963)]. Doxorubicin-Hydrochlorid, ein orange-rot gefärbtes kristallines Pulver der Molekularformel C27H29NO11.HCI, hemmt die Bildung von Tumor- oder Zellen-DNA und hemmt die Teilung von Tumorzellen, insbesondere bildet es DNA, um RNA-Polymerase zu hemmen. [K. Tatsumi, et al., GANN, 65,237 (1974)]. Wie gut bekannt ist, weisen Mitomycin-C und Doxorubicin-Hydrochlorid starke Antitumorwirksam-keiten auf, doch war ihre klinische Anwendung bisher infolge der schweren Nebenwirkungen, wie Leukopenie und Thrombocytopenie eingeschränkt.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Beschaffung eines Mittels, welches diese Nebenwirkungen herabsetzt und gleichzeitig eine Erhöhung der Antitumor-Wirk-samkeit bewirkt.

Es wurde nun gefunden, dass dieses Ziel mit dem in Patentanspruch 1 definierten Mittel erreicht werden kann.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Mittels. Das 5 Verfahren ist in Patentanspruch 2 definiert.

Insbesondere wird bevorzugt, 2,0 bis 4,0 Teile Astragali radix, 2,0 bis 4,0 Teile Cinnamomi cortex, 2,0 bis 4,0 Teile Rehmanniae radix, 2,0 bis 4,0 Teile Paeoniae radix, 2,0 bis 10 4,0 Teile Cnidii rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teile Atractylodis lanceae rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teile Angelicae radix, 2,0 bis 4,0 Teile Ginseng radix, 2,0 bis 4,0 Teile Hoelen und 0,5 bis 2,5 Teile Glycyrrhizae radix zu verwenden.

Das Mittel der vorliegenden Erfindung wird hergestellt 15 durch Extrahieren der genannten zehn Arten von getrockneten, aber unbehandelten Pflanzen mit Wasser oder wässerigem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol. Der derart erhaltene Extrakt wird sodann im allgemeinen filtriert und mit Hilfe konventioneller Trocknungsprozesse, wie 20 Sprühtrocknung, Lyophilisieren oder Konzentrationstrocknung getrocknet.

Das vorliegende Mittel kann durch Extrahieren von Gemischen der obigen zehn Arten von Drogen oder durch Vermischen der Extrakte jeder einzelnen Droge erhalten werden.

25

Die Extraktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung, vorzugsweise bei 50 bis 100°C, erfolgen.

Das Mittel der vorliegenden Erfindung kann als solches verwendet werden oder es kann zu Pulvern, Granulaten, 30 Tabletten oder Kapseln unter Zusatz üblicher Träger oder Zusätze verarbeitet werden. Die Extrakte können auf Wunsch nach üblichen Methoden, wie Dialyse, Chromatographie und anderen gereinigt werden.

In den beiliegenden Zeichnungen stellt:

35 Fig. 1 die Wirkung des Drogenpräparates auf Leukopenie, die durch Mitomycin-C hervorgerufen wurde,

Fig. 2 die Wirkung des Drogenpräparates auf den durch Mitomycin-C hervorgerufenen Verlust an Körpergewicht, Fig. 3 die Wirkung des Drogenpräparates auf durch Do-40 xorubicin-Hydrochlorid hervorgerufene Leukopenie,

Fig. 4 die Wirkung des Drogenpräparates auf die Überlebenskurve nach einmaliger Verabreichung von Mitomycin-C (9 mg/kg),

Fig. 5 die Wirkung des Drogenpräparates auf die Überle-45 benskurve nach mehrfacher Verabreichung von Mitomycin-C (3 mg/kg),

Fig. 6 die Veränderung von GOT und GPT,

Fig. 7 die Anzahl Erythrocyten und die Menge an Hämoglobin,

50 Fig. 8 die Anzahl an Leukocyten und Plättchen,

Fig. 9 die Anzahl an Lymphocyten und y-Globulin, Fig. 10 die Veränderung des Körpergewichtes,

Fig. 11 das Gesamtprotein und -albumin,

Fig. 12 die Veränderungen der Elektrolyte,

55 Fig. 13 das Blutcreatinin dar.

Beispiel 1

Wasser (285 ml) wurde zu einem Gemisch von getrock-60 neten, aber unbehandelten Pflanzen, bestehend aus Astragali radix (3,0 g), Cinnamomi cortex (3,0 g), Rehmanniae radix (3,0 g), Paeoniae radix (3,0 g), Cnidii rhizoma (3,0 g), Atractylodis lanceae rhizoma (3,0 g), Angelicae radix (3,0 g), Ginseng radix (3,0 g), Hoelen (3,0 g) und Glycyrrhizae radix 65 (1,5 g) zugesetzt und die Extraktion bei 100 °C während 1 Stunde durchgeführt. Der Extrakt wurde filtriert und sprühgetrocknet, um ein trockenes Extraktpulver (2,3 g) zu erhalten.

Beispiel 2

Wässeriger Äthanol (142,4 ml) wurde zu dem Gemisch von rohen Drogen, welches dieselbe Zusammensetzung wie in Präparation 1 aufwies, zugesetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei 70 °C am Rückfluss erhitzt. Der Extrakt wurde filtriert und getrocknet, um einen trockenen Extrakt (1,9 g) zu erhalten.

Die folgenden experimentellen Daten zeigen die Wirkung des vorliegenden Mittels, welches die Antitumorwirkung von Mitomycin-C und Doxorubicin-Hydrochlorid erhöht und Leukopenie herabsetzt. Ferner zeigen diese Daten, dass das Mittel der vorliegenden Erfindung den Verlust an Körpergewicht verhindert und die durch die Toxizität hervorgerufene Mortalität herabsetzt.

Versuch 1

Männliche BDF, (C57BL/6 X DBA/2) -Mäuse, 4 bis 4,5 Wochen alt, wurden intraperitoneal mit P-388-Leukämiezel-len, 1 X 106, am Tage 0 geimpft. Die Wirkungen der Mittel, erhalten gemäss den obigen Beispielen 1 und 2, auf die Lebensverlängerung wurden verglichen mit denjenigen von Mitomycin-C oder Doxorubincin-Hydrochlorid allein oder mit Kombinationen.

Mitomycin-C (3 mg/kg) oder Doxorubicin-Hydrochlorid (2,5 mg/kg), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wurde intraperitoneal am Tage 1 und 7 verabreicht. Das Mittel, erhalten nach den obigen Beispielen 1 und 2, gelöst in destilliertem Wasser, wurde oral in einer Dosis von 2 g/kg/Tag, einmal täglich über eine Magensonde vom Tag 1 an während der Versuchsdauer verabreicht.

Die Resultate sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.

Tabelle I zeigt die Wirkungen von Mitomycin-C allein, dem Mittel gemäss den Beispielen 1 und 2 allein und der Kombination des Mittels mit Mitomycin-C auf die durchschnittliche Lebensdauer von mit P-388 geimpften Mäusen. Die Tabelle II zeigt dieselben Wirkungen mit Doxorubicin-Hydrochlorid.

Wie aus den Tabellen I und II ersichtlich ist, weist das neue Mittel als solches keine Antitumor-Wirksamkeit auf, jedoch wird die Antitumor-Wirksamkeit von Mitomycin-C und Doxorubicin-Hydrochlorid durch Kombinationstherapie ausserordentlich erhöht.

Tabelle I

Wirkung von Mitomycin-C, dem Mittel erhalten gemäss den Beispielen 1 und 2 und Kombinationen davon auf mit P-388-Leukämie geimpfte Mäuse

Behandelte Gruppe durchschnittliche

Lebensdauer

(Tage)

T/C (%)*

Kontrolle

9,8

100

Mittel erhalten nach

Beispiel 1 (1)

10,6

108

Mittel erhalten nach

Beispiel 2 (2)

10,1

103

Mitomycin-C (MMC)

14,4

147

MMC + (1)

21,0

214

MMC + (2)

19,8

202

durchschnittliche Lebensdauer

*T/C (%) =

durchschnittliche Lebensdauer

(Kontrolle)

659 948

Tabelle II

Wirkung von Doxorubicin-Hydrochlorid (DHC1), dem Mittel erhalten nach den Beispielen 1 und 2 und der Kombination davon auf mit P-388-Leukämie geimpfte Mäuse

Behandelte Gruppe durchschnittliche

Lebensdauer

(Tage)

T C (%)*

Kontrolle

11,4

100

Adminiculum erhalten nach

Präparation 1 (1)

11,0

96

Adminiculum erhalten nach

Präparation 2 (2)

11,2

98

Doxorubicin-Hydrochlorid

(DHC1)

18,3

161

DHC1 + (1)

24,0

211

DHC1 + (2)

22,4

196

durchschnittliche Lebensdauer

T/C (%) yuwicmu^ii;

durchschnittliche Lebensdauer (Kontrolle)

Versuch 2

Die Wirkungen von getrocknetem Extrakt der rohen Droge erhalten nach den Beispielen 1 und 2 auf Leukopenie und Körpergewichtsverlust, hervorgerufen durch Verabreichung von Mitomycin-C, wurden untersucht unter Verwendung von männlichen BDF rMäusen, 4 bis 4,5 Wochen alt, welche den normalen Bereich an Leukocyten-Zahl aufwiesen.

Das Mitomycin-C wurde in Dosen von 3 mg/kg intraperitoneal am Tag 1 und am Tag 7 verabreicht. Der Pulverextrakt, erhalten nach den Beispielen 1 und 2 wurde in einer Dosis von 2 g/kg/Tag, oral vom Tag 1 an während 17 Tagen einmal täglich verabreicht. Die Anzahl an Leukocyten und das Körpergewicht wurden täglich während der ganzen Versuchsdauer gemessen.

Die Resultate sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt.

Figur 1 zeigt die Wirkung der gemäss den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Drogenextrakte auf die durch Mitomycin-C erzeugte Leukopenie. Figur 2 zeigt die Wirkung der gemäss den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Drogenextrakte auf den Verlust an Körpergewicht, welcher durch Mitomycin-C hervorgerufen wird. Wie aus den Figuren 1 und 2 ersichtlich ist, ist die Kombination von Mitomycin-C und dem neuen Mittel wirksam zur Behebung der Leukopenie und des Körpergewichtverlustes.

Versuch 3

Die Wirkungen von getrocknetem Extrakt, erhalten gemäss den Beispielen 1 und 2 auf Leukopenie und Körpergewichtsverlust, welche durch eine einzige Verabreichung von Doxorubicin-Hydrochlorid, auf einmal intraperitoneal verabreicht, 5 mg/kg, unter Verwendung von BDF ,-Mäusen, männlich, 4 bis 4,5 Wochen alt, mit einem normalen Bereich der Leukocyten-Zahl, erzeugt worden war, wurden untersucht. Die in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Präparate wurden oral in einer Dosis von 2 g/kg/Tag einmal täglich über die ganze Versuchsdauer verabreicht.

Die Resultate sind in Figur 3 dargestellt. Figur 3 zeigt die Wirkungen des Extraktes, erhalten gemäss den Beispielen 1 und 2 auf die durch Doxorubicin-Hydrochlorid erzeugte Leukopenie. Wie in Figur 3 dargestellt ist, fördert das Mittel die Genesung von durch Doxorubicin-Hydrochlorid erzeugter Leukopenie.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 948

Versuch 4

Die kombinierten Wirkungen von Mitomycin-C und dem neuen Mittel unter Verwendung von BDF (-Mäusen, männlich, 4 bis 4,5 Wochen alt, wurden untersucht. Mitomycin-C wurde in einer Dosis von 9 mg/kg intraperitoneal in einmaliger Dosis verabreicht oder in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag intraperitoneal wiederholt verabreicht an den Tagen 1,4 und 7. Der getrocknete Extrakt der rohen Droge, erhalten in den Beispielen 1 oder 2, wurde oral in einer Dosis von 2 g/kg/Tag vom Tag 1 an während der ganzen Versuchsdauer einmal täglich verabreicht.

Die Resultate sind in den Figuren 4 und 5 dargestellt. Figur 4 zeigt die Wirkung der in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Präparate auf die Uberlebenskurve bei einmaliger Verabreichung von Mitomycin-C (9 mg/kg). Figur 5 zeigt die Wirkung auf die Überlebenskurve bei wiederholter Verabreichung von Mitomycin-C (3 mg/kg). Wie aus den Figuren 4 und 5 ersichtlich ist, ist eine Kombinationstherapie von Mi-tomycin-C und dem Mittel der vorliegenden Erfindung wirksam für die Verzögerung oder Verhinderung des Auftretens des Todes infolge Toxizität des Mitomycin-C.

Die akute Toxizität des vorliegenden Mittels wurde unter Verwendung von ddY-Mäusen, männlich und Wistar-Ratten, männlich, untersucht. Kein Tod wurde beobachtet bei Verabreichung des in den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Präparates in einer Dosis von 15 mg/kg per os. Das vorliegende Mittel weist daher sehr geringe Toxizität auf und ist ein sehr sicheres Arzneimittel.

Unter Berücksichtigung der experimentellen Daten und der akuten Toxizität beträgt die wirksame Dosierung des Mittels der vorliegenden Erfindung im allgemeinen 2 bis 10 g pro Dosis, dreimal täglich oral verabreicht für Erwachsene, doch hängt die Dosierung vom Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten ab. Das vorliegende Mittel kann getrennt verabreicht werden oder zusammen mit Mito-5 mycin-C oder Doxorubicin-Hydrochlorid.

Klinische Untersuchungen:

Klinische Untersuchungen des erfindungsgemässen Mittels auf die chirurgische Operation von Krebs wurden durch-lo geführt. Ziel der Untersuchungen war es, die Wirkung des vorliegenden Adminiculums auf die Rückgewinnung der konstitutionellen Kraft nach der Operation und die Verhinderung von Nebenwirkungen der Krebschemotherapie zu untersuchen.

i5 Doppelte Blindversuche unter Verwendung einer Entwicklungsmethode wurden durchgeführt, indem das erfin-dungsgemässe Mittel und das Antitumormittel verabreicht wurden (Gruppe A) sowie ohne Verabreichung des erfindungsgemässen Mittels (Gruppe B, Anti-Krebsmittel allein). 20 Das vorliegende Mittel wurde 1 bis 2 Wochen nach der chirurgischen Operation des Krebses in einem Zeitpunkt, in welchem die orale Verabreichung oder die rectale Verabreichung möglich sind, in einer Dosis von 7,5 g/Tag, in drei Einzeldosen vor den Mahlzeiten während 12 Wochen verab-25 reicht. Während derselben Zeitdauer wurde Mitomycin-C und andere Heilmittel eingenommen. Jede Versuchsperson wurde vor und nach der Operation und bei den Arzneimittelverabreichungen am Tag 0 sowie anschliessend alle vier Wochen während 20 Wochen untersucht. Die Kontrollgrup-30 pe (Gruppe B) wurde auf dieselbe Weise behandelt.

Tabelle III zeigt die Anzahl der untersuchten Fälle.

Tabelle III

Krankheit

Gruppe A

Gruppe B

Krebs des Esophagus

2

Magenkrebs

4(1)

3

Brustwarzenkrebs

1

Pancreas-Krebs

1*

Grimdarm-Krebs

. 1

2

Brustkrebs

1

Ileus

1

chronische Pancreatitis

1

Total

( ) = ausgeschlossener Fall * = non-erasion-Fall

9(1)

(10)

Tabelle IV zeigt die Altersverteilung der Patienten.

Tabelle IV

A

(9 Fälle)

Alter

Durchschnitt

53 bis 77 64

B

(10 Fälle)

38 bis 83 61

Tabelle V zeigt die Verteilung nach Geschlechtern.

Tabelle V

A B

männlich weiblich

8 1

5 5

5

659 948

Klinische Wirkungen: 1. Subjektive und objektive Symptome (Tabelle VI).

Tabelle VI

Symptome

Gruppe A

Gruppe B

(9 Fälle)

(10 Fälle)

Erhöhung des Appetites

9 (100)

8(70)

Herabsetzung der Schwäche

8(89)

6(60)

Eruption

2(22)

3(30)

Stomatitis

4(44)

6(60)

Durst

2(22)

5(50)

Palpitation

1(11)

2(20)

Schwindel

1(11)

4(40)

( ) : %

Wie aus Tabelle VI ersichtlich ist, tritt in Gruppe A eine verbesserte Wirkung ein.

2. Änderung des Körpergewichtes (Figur 10): In Gruppe B erfolgte eine langsame Erhöhung des Körpergewichtes von der vierten Woche nach der Operation an, jedoch wurde die vollständige Wiederherstellung nach 20 Wochen noch nicht beobachtet. Im Gegensatz hierzu wurde in Gruppe A in der zwölften Woche nach Beginn der Verabreichung des neuen Mittels eine Wiederherstellung des Körpergewichtes wie es vor der Operation war, beobachtet. Es kann somit eine Wirkung des vorliegenden Mittels zur Behebung des Körpergewichtverlustes, welcher durch Mitomy-cin-C und andere Tumor-Chemotherapeutica hervorgerufen wird, beobachtet werden.

3. Total-Protein und Albumin (Fig. 11): Die Menge an Total-Protein und Albumin unterschied sich nicht in den Gruppen A und B.

4. Veränderungen der Elektrolyte (Fig. 12): An Veränderungen der Elektrolyte wurde Natrium in höheren Gehalten der Gruppe A und Kalium in niedrigerem Gehalt in der Gruppe A beobachtet.

5. Blutcreatinin (Fig. 13):

Das Blutcreatinin schien nach der Operation sowohl in Gruppe A wie in der Gruppe B erhöht, jedoch konnte kein Unterschied festgestellt werden.

6. Änderung von GOT und GPT (Fig. 6):

GOT und GPT wurden für die Leberfunktion bestimmt. Es wurden keine extremen Veränderungen sowohl in der Gruppe A wie in der Gruppe B beobachtet.

7. Anzahl Erythrocyten und Menge an Hämoglobin (Fig. 7):

Die Anzahl Erythrocyten und die Menge an Hämoglobin stiegen in beiden Gruppen A und B an, jedoch wurde keine Differenz gefunden.

8. Anzahl Leukocyten und Plättchen (Fig. 8):

Die Anzahl Leukocyten in der Gruppe B wurde während der Verabreichung der Chemotherapeutika herabgesetzt und eine leichte Abnahme wurde in der Gruppe A beobachtet. Das Resultat scheint daraufhinzuweisen, dass die Verabreichung des Aminiculums der vorliegenden Erfindung die Leukopenie verhindert. Es wurde kein Unterschied in der Plättchenanzahl gefunden.

9. Anzahl Lymphocyten und y-Globulin (Fig. 9):

Die Anzahl an Lymphocyten wurde in der Gruppe A im Vergleich zur Gruppe B etwas erhöht. Keine charakteristischen Änderungen wurden im y-Globulingehalt festgestellt.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Weiterverarbeitung des getrockneten Extraktes zu pharmazeutischen Präparaten.

Beispiel 3

Der in den Präparationen 1 oder 2 hergestellte Drogenextrakt (im folgenden als das Drogenpräparat bezeichnet) (200 g) wurde mit Lactose (89 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer Einzeltablet-tiermaschine tablettiert, um Tabletten zu erzeugen, welche durch eine Oszillationsmaschine gemahlen wurden, wodurch ein Granulat entstand, welches gesiebt wurde, um Körner von 0,84 bis 0,28 mm zu erhalten.

Die Körner wurden zur Verabreichung in der Mitomycin-C- oder Doxorubicin-Hydrochlorid-Therapie in einer Dosierung von 3 bis 15 g (entsprechend 2,07 bis 10,34 g des trockenen Extraktes) in einer Dosis, dreimal täglich, während der Behandlungsdauer für die orale Verabreichung verschrieben.

Beispiel 4

Das Drogenpräparat (200 g) wurde mit feinkristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer Einzeltablettiermaschine zu Tabletten von 7 mm Durchmesser und einem Gewicht von 225 mg tablettiert. Eine Tablette enthielt 200 mg des Drogenextraktes. 10 bis 50 Tabletten in einer Verabreichung werden oral eingenommen, dreimal täglich.

Beispiel 5

Das Drogenpräparat (500 mg) wurde in eine harte Kapsel eingekapselt. Diese Kapsel wird verabreicht, und zwar in einer Dosis von 4 bis 20 Kapseln dreimal täglich.

Beispiel 6

Das Drogenpräparat (200 mg) und Mitomycin-C (1Ò0 mg) wurden mit fein kristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer Einzeltablettiermaschine zu Tabletten mit 7 mm Durchmesser, Gewicht 225 mg, verarbeitet.

10 bis 30 Tabletten in einer Verabreichung wurden dreimal täglich eingenommen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S

7 Blatt Zeichnungen

Claims

659 948 PATENTANSPRÜCHE

1. Mittel, welches die Antitumor-Wirksamkeit von Mito-mycin-C und Doxorubicin-Hydrochlorid verstärkt und die Nebenwirkungen herabsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente die in Wasser oder einem wässerigen organischen Lösungsmittel löslichen Bestandteile von Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizo-ma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhi-zae radix enthält.

2. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paenoiae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix als getrocknete, jedoch unbehandelte Pflanze mit Wasser oder wässerigem organischem Lösungsmittel extrahiert und den Extrakt trocknet.

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Pflanzen aus 2,0 bis 4,0 Teilen Astrali radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Cinnamomi cortex, 2,0 bis 4,0 Teilen Rehmanniae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Paenoniae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Cnidii rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teilen Atractylodis lanceae rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teilen Angelicae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Ginseng radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Hoelen und 0,5 bis 2,5 Teilen Glycyrrhizae radix besteht.

4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wässerige organische Lösungsmittel Äthanol ist.

5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die zu extrahierenden Pflanzen gemeinsam extrahiert.

6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Pflanzen einzeln extrahiert und die erhaltenen Extrakte mischt.