CH660185A5 - Einkristallines dl-cystein und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
Einkristallines dl-cystein und verfahren zu dessen herstellung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH660185A5 CH660185A5 CH1642/84A CH164284A CH660185A5 CH 660185 A5 CH660185 A5 CH 660185A5 CH 1642/84 A CH1642/84 A CH 1642/84A CH 164284 A CH164284 A CH 164284A CH 660185 A5 CH660185 A5 CH 660185A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- cysteine
- hydroxide
- carbonate
- group
- water
- Prior art date
Links
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 229940078469 dl- cysteine Drugs 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- -1 ethylene glycol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 5
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 5
- ZFPPQCXZXICVQM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-sulfanylpropanoic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZFPPQCXZXICVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IFQSXNOEEPCSLW-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.SCC(N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 CHZLVSBMXZSPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical class O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGBQUMZTGSQNAO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC=C21 SGBQUMZTGSQNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical class CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
- C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf einkristallines DL-Cystein und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Das DL-Cystein mit kristalliner Natur ist durch das folgende Röntgenbeugungsdiagramm charakterisiert:
Gitterabstand (nm) Relative Intensität* (I)
1,1 90 f
0,5 97 f
0,3 97 f
0,2 98 ff
*) Die relative Intensität (I) wird auf der Basis der folgenden, schätzungsweise definitierten Kriterien ausgedrückt: ff = sehr intensiv; f = intensiv.
DL-Cystein ist eine Schwefel enthaltende Aminosäure und hat weit verbreitete Anwendung, z.B. bei der Herstellung von Dauerwellenpräparaten, der Herstellung von Arzneimitteln und dergleichen, gefunden.
Es ist allgemein bekannt, dass Cystein durch atmosphärischen Sauerstoff oder dergleichen leicht zu Cystin oxydiert wird. Insbesondere ist das aus dem Stand der Technik bekannte freie DL-Cystein eine amorphe Substanz und besitzt keine kristalline Form. Aus diesem Grund hat es den Nachteil, während der Lagerung leicht einer Oxydation zu unterliegen und eine mangelhafte Lagerstabilität zu besitzen. Demzufolge wurde DL-Cystein für verschiedene Zwecke ausschliesslich in Form von DL-Cysteinhydrochlorid-Mono-hydrat verwendet. So wurde beispielsweise bei der Herstel-5 lung einer DL-Cystein enthaltenden Kaltwellenlösung DL-Cysteinhydrochlorid mit einer geeigneten Base neutalisiert und danach die Lösung auf einen gewünschten pH-Wert eingestellt, welche im allgemeinen nicht kleiner als pH 9 ist. Dementsprechend würde, wenn eine solche Lösung aus frei-i0em DL-Cystein hergestellt werden könnte, nur die zur Einstellung des pH-Wertes verwendete Menge an Base benötigt, was einen ökonomischen Vorteil darstellt.
Entsprechend dem Stand der Technik bestand eine allgemeine Methode zur Herstellung von DL-Cystein darin, dass 15 ein Salz von DL-Cystein mit Salzsäure oder p-Toluolsulfon-säure in Methanol gelöst und die Lösung mit einer Base, wie Triäthylamin oder dergleichen, neutralisiert wurde. Das nach dieser Methode hergestellte freie DL-Cystein war jedoch nicht kristallin, sondern amorph. Aus diesem Sachver-2ohalt ergaben sich schwerwiegende Probleme, da derartiges freies DL-Cystein während der Lagerung leicht zu Cystin oxydiert wird und dementsprechend eine mangelhafte Lagerstabilität besitzt.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein einkristallines DL-Cy-25 stein mit einer kristallinen Natur und folglich guter Lagerstabilität sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung zu schaffen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird ein DL-Cystein geschaffen, welches die Natur von Einkristallen be-3o sitzt und durch das oben beschriebene Röntgenbeugungsdiagramm charakterisiert wird. Darüber hinaus wird ausserdem ein Verfahren zur Herstellung von einkristallinem DL-Cystein angegeben, bei dem ein Salz von DL-Cystein mit Salzsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure in einem Lö-35 sungsmittelgemisch, welches Wasser und ein organisches Lösungsmittel aus der aus niederen Alkoholen und Äthylenglykoläthern bestehenden Gruppe enthält, suspendiert oder gelöst und anschliessend mit einer Base neutralisiert wird, um einkristallines DL-Cystein zu ergeben.
40 Das mit Hilfe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellte einkristalline DL-Cystein ist freies DL-Cystein, welches in Form von schuppenartigen oder kurzen nadelähnlichen Kristallen vorliegt und eine gute Lagerstabilität zeigt.
45 Das erfindungsgemässe DL-Cystein ist ein DL-Cystein mit einer kristallinen Struktur, welche durch das folgende Röntgenbeugungsdiagramm charakterisiert wird:
Gitterabstand (nm) Relative Intensität* (I)
5ol,l 90 f
0,5 97 f
0,3 97 f
0,2 98 ff
*) Die relative Intensität wird auf der Basis der folgen-55 den, schätzungsweise definierten Kriterien ausgedrückt: ff = sehr intensiv; f = intensif.
Als beste Methode für die Ausführung der vorliegenden Erfindung hat sich das folgende Verfahren erwiesen: Einkristallines DL-Cystein wird hergestellt, indem man ein Salz 6o von DL-Cystein mit einer aromatischen Sulfonsäure oder mit Salzsäure in einem Lösungsmittelgemisch, welches Wasser und ein organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der niederen Alkoholen und unter dem Handelsnamen «Cello-solves» bekanntes Äthylenglykoläthern bestehenden Grup-65 pe, enthält, suspendiert oder löst und danach mit einer Base neutralisiert.
Als Salz von DL-Cystein mit aromatischen Sulfonsäuren zur Verwendung für das erfindungsgemässe Verfahren sind
3
660 185
die Salze mit substituierten oder unsubstituierten Benzolsul-fonsäuren allgemein verwendbar. Spezifische Beispiele für derartige Salze sind die Salze von Benzolsulfonsäure, p-To-luolsulfonsäure, p-Äthylbenzolsulfonsäure, p-Chlorbenzol-sulfonsäure, m-Xylolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, m-Nitro-benzolsulfonsäure, a-Naphtholsulfonsäure und ß-Naphthol-sulfonsäure. Wird das Salzsäuresalz von DL-Cystein verwendet, so kann dieses Salz in Form des Anhydrids oder des Monohydrates vorliegen.
Die Auswahl der für das erfindungsgemässe Verfahren zu verwendenden Basen unterliegt keiner besonderen Beschränkung. Im besonderen kann eine Vielzahl von Basen verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie, wenn sie zur Neutralisation eines Salzes von DL-Cystein mit einer aromatischen Sulfonsäure oder Salzsäure eingesetzt werden, ein Salz bilden, welches in dem für die Durchführung des Verfahrens eingesetzten, Wasser enthaltenden niederen Alkohol oder ähnlichen Lösungsmittel löslich ist. Im Gegensatz dazu sind Basen, welche ein in dem Wasser enthaltenden niederen Alkohol oder ähnlichen Lösungsmittel schwer lösliches Salz bilden, unerwünscht, da es schwierig ist, das ausgefällte freie DL-Cystein von dem Salz abzutrennen. Spezifische Beispiele für Basen, welche für die Durchführung des erfindungsge-mässen Verfahrens verwendbar sind, schliessen die folgenden Basen ein: organische Basen, wie Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Monoäthanolamin, Triäthanolamin, Pyridin, Piperidin usw.; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Bariumhydroxid, usw.; Alkalimetalloder Erdalkalimetallkarbonate, wie Lithiumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kalziumkarbonat, Bariumkarbonat usw.; und Ammoniak.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt, welches Wasser und ein organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der aus niederen Alkoholen und Äthylenglykoläthern bestehenden Gruppe, enthält. Für die Durchführung des Verfahrens sind organische Lösungsmittel brauchbar, welche mit Wasser mischbar sind. Spezifische Beispiele hierfür schliessen niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol,_ Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert-Butanol usw.; und Äthylengly-koläther, wie Methylglykol, Äthylglykol, usw., ein.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ist es notwendig, dass diese Lösungsmittel Wasser enthalten. Der Anteil des Wassers sollte dabei nicht weniger als 5 Gew.-% betragen. Obgleich die obere Grenze nicht klar definiert ist, so können übermässig grosse Anteile an Wasser die Ausbeute an DL-Cystein herabsetzen. Dementsprechend wird Wasser üblicherweise in einer Menge von 5 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 50 Gew.-%, verwendet. Beträgt die Einsatzmenge des Wassers weniger als 5 Gew.-%, so ist das resultierende freie DL-Cystein eine amorphe Substanz, welche keine Kristallform aufweist und eine mangelhafte Lagerstabilität besitzt.
Die Einsatzmenge des Lösungsmittelgemisches unterliegt keiner besonderen Begrenzung. Im Hinblick auf die praktische Durchführung der Reaktion und die Gewinnung von DL-Cystein wird jedoch das Lösungsmittelgemisch im allgemeinen in einer Menge verwendet, die dem 0,5 bis lOfachen, vorzugsweise 1 bis ófachen des Gewichtes des Salzes von DL-Cystein mit einer aromatischen Sulfonsäure oder das 1-bis 20fache, vorzugsweise 2- bis lOfache, des Gewichtes des Salzsäuresalzes von DL-Cystein beträgt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Salz von DL-Cystein mit einer aromatischen Sulfonsäure oder mit Salzsäure in einem Lösungsmittelgemisch, wie oben definiert, gelöst oder suspendiert.
Danach wird bei einer Temperatur von —20 bis +80 °C,
vorzugsweise von 0 bis 60 C, eine Base zu dem Gemisch hinzugefügt, um die Lösung oder die Suspension zu neutralisieren und dabei freies DL-Cystein auszufällen. Die Zugabe der Base kann tropfenweise oder auf einmal oder durch 5 Durchblasen durch das Reaktionsgemisch erfolgen. Sobald die Neutralisation vollständig abgeschlossen ist, wird die Lösung oder Suspension, sofern erwünscht, gekühlt und das ausgefällte freie DL-Cystein durch Filtrieren abgetrennt. Um eine Oxydation des Cysteins zu Cystin zu verhüten, wird die io Neutralisation vorzugsweise unter einer Inertgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, Argon oder dergleichen, durchgeführt. Auf diese Weise wird freies DL-Cystein in Form schuppenförmi-ger oder kurzer nadelähnlicher Kristalle erhalten, welches eine gute Lagerstabilität zeigt.
i5 Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
29,3 g DL-Cystein-p-Toluolsulfonat wurden in 70 ml 2o Methanol, welches 10 Gew.-% Wasser enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre neutralisiert, indem tropfenweise unter Rühren 10,1 g Triäthylamin bei 0 bis 5 C zugegeben wurden. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Stunde lang gerührt, worauf die aus-25 gefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet wurden. Man erhielt freies DL-Cystein in Form von farblosen Schuppen. Die Ausbeute betrug 11,0 g (90,9% der Theorie).
Die Röntgenstrukturanalyse unter Verwendung einer 30 Cu:Ni-Röntgenröhre (20 kV, 10 mA), und bei einer Wellenlänge von X = 1,5418, ergab das folgende Röntgenbeugungsdiagramm:
Gitterabstand (nm) 35 1,1 90 0,5 97 0,4 55 0,4 20 0,3 97 4o 0,3 82 0,3 79 0,3 71 0,3 41 0,3 18 45 0,3 08 0,2 98 0,2 60 0,2 52 0,2 39 so 0,2 25
Relative Intensität (I)
0,57
0,34
0,01
0,03
0,44
0,03
0,04
0,03
0,01
0,04
0,03
1,00
0,02
0,03
0,03
0,05
Vergleichsbeispiel 55 29,3 g DL-Cystein-p-Toluolsulfonat wurden in 80 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durch tropfenweise Zugabe von 10,1 g Triäthylamin, unter Rühren bei 0-5 °C, neutralisiert. Nachdem während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weiter-6o gerührt worden war, wurde der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhielt freies DL-Cystein in Form eines farblosen Pulvers. Die Ausbeute betrug 11,6g (96% der Theorie).
65
Die Röntgenstrukturanalyse unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 ergab das folgende Röntgenbeugungsdiagramm:
660 185
4
Intensität (I)
de Röntgenbeugungsdiagramm:
1,1 90
0,37
0,5 97
0,21
Gitterabstand (nm)
Relative
0,4 93
0,08
5
Intensität (I)
0,4 55
0,28
1,1 90
0,63
0,4 20
1,00
0,5 97
0,33
0,3 97
0,21
0,4 55
0,03
0,3 82
0,29
0,4 20
0,07
0,3 79
0,49
io 0,3 97
0,39
0,3 75
0,37
0,3 82
0,06
0,3 71
0,26
0,3 79
0,12
0,3 41
0,51
0,3 75
0,04
0,3 18
0,24
0,3 71
0,05
0,3 08
0,11
15 0,3 41
0,03
0,2 98
0,61
0,3 18
0,05
0,2 68
0,16
0,3 08
0,05
0,2 60
0,08
0,2 98
1,00
0,2 52
0,05
0,2 68
0,01
0,2 39
0,02
20 0,2 60
0,01
0,2 36
0,09
0,2 52
0,03
0,2 29
0,12
0,2 25
0,16
Beispiel 2
29,3 g DL-Cystein-p-toluolsulfonat wurden in 88 ml Iso-propanol mit einem Wassergehalt von 40 Gew.-% suspendiert. Die Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durch tropfenweise Zugabe von 10,1 g Triäthylamin bei 20 bis 25 °C unter Rühren neutralisiert. Nachdem während einer Stunde bei der gleichen Temperatur weiter gerührt worden war, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropanol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhielt freies DL-Cystein in Form farbloser schuppenförmiger Kristalle. Die Ausbeute betrug 10,9 g (90,1% der Theorie).
Die Röntgenstrukturanalyse der Kristalle zeigte im wesentlichen das gleiche Röntgenbeugungsdiagramm, welches im Beispiel 1 beobachtet worden war.
35
40
45
Beispiel 3
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle des DL-Cystein-p-Toluolsulfonates
31.3 g DL-Cystein-p-chlorbenzolsulfonat und 88 ml Isopropanol mit einem Wassergehalt von 30 Gew.-% als Lösungsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise wurden
11.4 g freies DL-Cystein in Form farbloser schuppenförmiger Kristalle erhalten.
Die Röntgenstrukturanalyse der Kristalle ergab wiederum im wesentlichen das gleiche Röntgenbeugungsdiagramm, so welches im Beispiel 1 beobachtet worden war.
Beispiel 4
52,7 g DL-Cysteinhydrochlorid-Monohydrat wurden in 240 ml Methanol mit einem Wassergehalt von 10 Gew.-% 55 gelöst. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durch tropfenweise Zugabe von 30,3 g Triäthylamin bei 20 bis 25 °C unter Rühren während einer Zeitdauer von etwa 20 Minuten neutralisiert. Nachdem eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurden die ausge- 60 fällten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhielt 35,1 g freies DL-Cystein in Form farbloser, kurzer nadelähnlicher Kristalle. Die Analyse mittels Hochgeschwindigkeits-flüssigkeitschromatographie zeigte, dass das Produkt eine Reinheit von 100% besass und kein Cystin enthielt.
Die Röntgenstrukturanalyse der DL-Cysteinkristalle unter Verwendung einer Cu:Ni-Röntgenröhre (25 kV, 14 mA)
65
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle des wasserhaltigen Methanols 240 ml Isopropanol mit einem Wassergehalt von 40 Gew.-% und anstelle des Triäthylamins 23,7 g Pyridin verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 32,5 g freies DL-Cystein in Form farbloser schuppenförmiger Kristalle erhalten. Die Reinheit betrug 100%, während das Röntgenbeugungsdiagramm der Kristalle im wesentlichen demjenigen, welches in Beispiel 4 beobachtet worden war, entsprach.
Beispiel 6
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle des Triäthylamins 18,5 g einer 28%igen wässrigen Ammoniaklösung verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 33,8 g freies DL-Cystein in Form von kurzen, nadelähnlichen Kristallen erhalten. Die Reinheit betrug 100%, während das Röntgenbeugungsdiagramm dieser Kristalle im wesentlichen dem in Beispiel 4 beobachteten entsprach.
Beispiel 7
52,7 g DL-Cysteinhydrochlorid-Monohydrat wurden in 200 ml Methanol mit einem Wassergehalt von 20 Gew.-% suspendiert. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durch Zugabe von 12,6 g Lithiumhydroxid, welches in kleinen Portionen zugegeben wurde, bei 20 bis 25 C unter Rühren neutralisiert. Nachdem während einer Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt worden war, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Methanol gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Man erhielt freies DL-Cystein in Form farbloser schuppenförmiger Kristalle. Die Ausbeute betrug 12,7 g (90% der Theorie) bei einer Reinheit von 100%. Das Röntgenbeugungsdiagramm der Kristalle entsprach im wesentlichen demjenigen, welches in Beispiel 4 beobachtet worden war.
Referenzbeispiel
Das in Beispiel 1 erhaltene freie DL-Cystein und das im Vergleichsbeispiel erhaltene wurden auf ihre Lagerstabilität hin untersucht, indem man sie in Kristallisierschalen aus Glas unterbrachte und sie unter gewöhnlichen Umgebungsbedingungen stehen Hess. Die dabei erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 dargestellt.
5
660 185
Tabelle 1
Probe Bildung von Cystin nach
30 Tagen (Gew.-%)*
Beispiel 1 0
Vergleichsbeispiel 5
*) Analysiert mittels Hochgeschwindigkeitsflüssigkeits-chromatographie.
Claims (7)
1,1 90 f
0,5 97 f
0,3 97 f
0,2 98 ff wobei in der mit relativer Intensität (I) überschriebene Spalte f bedeutet, dass die spektrale Intensität hoch ist und ff die Bedeutung hat, dass die spektrale Intensität sehr hoch ist.
2. Verfahren zur Herstellung von einkristallinem DL-Cystein gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von DL-Cystein mit einer aromatischen Sulfonsäure oder Salzsäure in einem Lösungsmittelgemisch, welches Wasser und ein organisches Lösungsmittel aus der aus niederen Alkoholen und Äthylenglykoläthern bestehenden Gruppe enthält, mit einer Base neutralisiert.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Einkristallines DL-Cystein, gekennzeichnet durch ein Röntgenbeugungsdiagramm, bei dem intensive reflektierte Strahlen bei den folgenden Gitterabständen erscheinen:
Gitterabstand (nm) Relative Intensität (I)
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel aus der aus Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methylglykol und Äthylgly-kol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Wassers in dem Lösungsmittelgemisch im Bereich von 5 bis 60 Gew.-% liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base wenigstens eine aus der aus Äthylamin, Di-äthylamin, Triäthylamin, Monoäthanolamin, Triäthanol-amin, Pyridin und Piperidin bestehenden Gruppe ausgewählte Verbindung ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base wenigstens eine aus der aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Bariumhydroxid, Lithiumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Kalziumkarbonat, Bariumkarbonat und Ammoniak bestehenden Gruppe gewählte Verbindung ist.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Neutralisation bei einer Temperatur von —20 bis +80 °C durchführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57131095A JPS5921662A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | 結晶性ｄｌ―システィン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH660185A5 true CH660185A5 (de) | 1987-03-31 |
Family
ID=15049856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1642/84A CH660185A5 (de) | 1982-07-29 | 1983-07-26 | Einkristallines dl-cystein und verfahren zu dessen herstellung. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115539B1 (de) |
| JP (1) | JPS5921662A (de) |
| KR (1) | KR870000546B1 (de) |
| AU (1) | AU551788B2 (de) |
| CH (1) | CH660185A5 (de) |
| DE (1) | DE3390129C2 (de) |
| GB (1) | GB2137617B (de) |
| NL (1) | NL8320217A (de) |
| WO (1) | WO1984000543A1 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849210A (en) * | 1985-05-08 | 1989-07-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Magnetic resonance imaging of liver and spleen with superparamagnetic contrast agents |
| JP3053767B2 (ja) * | 1996-05-16 | 2000-06-19 | 富士工業株式会社 | 釣竿用リールシート |
-
1982
- 1982-07-29 JP JP57131095A patent/JPS5921662A/ja active Granted
-
1983
- 1983-07-26 EP EP83902295A patent/EP0115539B1/de not_active Expired
- 1983-07-26 NL NL8320217A patent/NL8320217A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-26 GB GB08406435A patent/GB2137617B/en not_active Expired
- 1983-07-26 DE DE19833390129 patent/DE3390129C2/de not_active Expired
- 1983-07-26 CH CH1642/84A patent/CH660185A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 AU AU17758/83A patent/AU551788B2/en not_active Ceased
- 1983-07-26 WO PCT/JP1983/000241 patent/WO1984000543A1/ja not_active Ceased
- 1983-07-29 KR KR1019830003553A patent/KR870000546B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS649311B2 (de) | 1989-02-16 |
| AU551788B2 (en) | 1986-05-08 |
| EP0115539A4 (de) | 1984-11-21 |
| WO1984000543A1 (fr) | 1984-02-16 |
| NL8320217A (nl) | 1984-06-01 |
| DE3390129T1 (de) | 1984-07-12 |
| EP0115539A1 (de) | 1984-08-15 |
| AU1775883A (en) | 1984-02-23 |
| JPS5921662A (ja) | 1984-02-03 |
| KR870000546B1 (ko) | 1987-03-18 |
| EP0115539B1 (de) | 1986-10-29 |
| GB8406435D0 (en) | 1984-04-18 |
| DE3390129C2 (de) | 1987-09-10 |
| GB2137617B (en) | 1986-04-16 |
| GB2137617A (en) | 1984-10-10 |
| KR840005714A (ko) | 1984-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2740950C2 (de) | ||
| DE2431483A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alkalioder ammoniuminsulinen | |
| DE1917874B2 (de) | 14-Halogendaunomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Adriamycin | |
| DE3308922A1 (de) | Verfahren zur herstellung von fettsaeureestern der ascorbinsaeure | |
| DE2036027C3 (de) | Pleuromutilin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1287578B (de) | Verfahren zum voruebergehenden Schutz von Carboxylgruppen | |
| CH660185A5 (de) | Einkristallines dl-cystein und verfahren zu dessen herstellung. | |
| DE69107098T2 (de) | 2'-Deoxy-2'-Methylidenecytidin-dihydrat, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mischmaterial. | |
| DE3103152A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-benzyloxycarbonyl-l-asparaginsaeure | |
| EP0043967A1 (de) | 2,9-Dioxatricyclo(4,3,1,0(3,7))decane | |
| DE68925355T2 (de) | 24r-scymnol, herstellung und verwendung | |
| DE1543203A1 (de) | Neue Furanoside und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68919025T2 (de) | 3-Demethylthiocolchicincarbonate und N-Acylanaloge. | |
| EP0704438B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Cyaniminothiazolidin | |
| DE3104785A1 (de) | Basische ether der 4-hydroxy-benzophenone, die als (beta)-blocker wirksam sind, und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2900119C2 (de) | 4''-Desoxy-4''-carbamat- und -dithiocarbamat-Derivate des 11-Acetyl-oleandomycins und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2605650A1 (de) | Verfahren zur herstellung von para-isobutyl-phenylessigsaeurederivaten | |
| DD207374A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer freie carboxygruppen enthaltender hexite | |
| DE734957C (de) | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen des p-Aminobenzolsulfonamids | |
| DE3500029A1 (de) | Anthracyclinester | |
| DE3102984A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cysteamin-s-substituierten verbindungen und deren derivaten | |
| CH627478A5 (de) | Verfahren zur herstellung von doxorubicinthioestern. | |
| AT311553B (de) | Verfahren zur Herstellung von Antibiotika | |
| DE2208631C3 (de) | N-Isobornyloxycarbonylcephalosporin C, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Cephalosporin C | |
| DE1620615A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N6-(2-Hydroxy-AEthyl)-tubercidin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |