CH660364A5 - Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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CH660364A5
CH660364A5 CH110/84A CH11084A CH660364A5 CH 660364 A5 CH660364 A5 CH 660364A5 CH 110/84 A CH110/84 A CH 110/84A CH 11084 A CH11084 A CH 11084A CH 660364 A5 CH660364 A5 CH 660364A5
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CH
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formula
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acid
thiadiazol
alkyl
Prior art date
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CH110/84A
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Rolf Angerbauer
Michael Boberg
Guenther Kinast
Karl Georg Metzger
Wilfried Schroeck
Hans-Joachim Zeiler
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Bayer Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die Erfindung betrifft neue .Cephalosporine, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere in der antibakteriellen Therapie sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Durch die Erfindung werden Cephalosporine der allgemeinen Formel I zur Verfügung gestellt.
25
R2 CO 2 H
(I)"
30
In der allgemeinen Formel I bedeutet
R' Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, einen 35 substituierten oder unsubstituierten Phenylring, einen poly-cyclischen aromatischen Ring oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Hetero-atomen, und vorzugsweise bedeutet
R1 Ci-C12-Alkyl, Phenyl oder Halogen-substituiertes 40 Phenyl.
Weiterhin bedeutet steht, worin
R8 Wasserstoff, Methyl, 2-Dimethylaminoethyl, Carbo-xymethyl, Sulfomethyl, Carboxyethyl oder Sulfoethyl und
R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I liegen in der Z-Konfigu-ration gemäss der in J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968) beschriebenen E/Z-Nomenklatur vor.
Die Verbindungen der Formel I können als freie Säuren, Ester, als innere Salze oder als nicht- toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium und Ammoniumsalze und nicht-toxische substituierte Ammoniumsalze, mit Aminen wie Di- und Triniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ß- phenylethylamin, N-Methyl- und N-Ethylmorpho-lin, 1-Ephenamin, Dehydroabiethylamin, N,N'-Bis- dehydro-abiethylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen oder Cephalosporinen verwendet werden können, vorliegen.
Bevorzugte Verbindungen in der Z-Konfiguration sind solche, worin
R2 einen Rest
H, Cl, OCH,, -CH,OCOCH,, CH,-O-CONH,, CH,
N—N
-CH,- H,-CH, -SO,H, -CH2-t/j^-C0NH, , -CH, -S-^Nj*
CH,
Me^.^N. ^.OH N
I T N-N JTtt
-CH,-S^N^.n , -CH,-S-</ y-OH _ -CH,-S-<CNji
Me O
CH,-CH,-N
/CH,
und bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste so-
R1 = C, bis C6 Alkyl wie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylre-
bedeuten. sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl-
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalospori- 60 grappe getrennt sind, mit einem Pyrokohlensäureester der ne ist dadurch gekennzeichnet, dass man Formel a) Verbindungen der Formel IX
ss in der in der R7 die für R6 angegebene Bedeutung hat und wobei R6
R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal- und R7 gleich oder verschieden sein können, umsetzt; kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest b) das so erhaltene Produkt X
(IX)
R7-0-C0-0-C0-0-R7
660 364
4
COiR
I
C=0
A
in dem R4 den Rest R7-0-C0- darstellt zunächst mit einer geeigneten Base und dann mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO zu der Verbindung XI
in der
R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal-kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest (X) bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste so-5 wie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylre-sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl-gruppe getrennt sind, und R4 eine Schutzgruppe darstellt mit einem Aldehyd der Formel R'-CHO in der R1 die weiter oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer milden io Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)
:-s,3Uc»-
, ; à ,
R70-C-0 R1
r'mh
(XI)
~\-^\/COORt
15
HO
(XV)
umsetzt, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
c) die Verbindung XI mit einer Base zur Verbindung XII 20 umsetzt umgesetzt werden, und diese kann man anschliessend mit einem wasserabspaltenden Mittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII überführen
,S N RANH-/ Ii
(XII);
25
(XII)
d) aus XII durch Trennung von Z und E-Isomeren und anschliessende Verseifung oder durch selektive Verseifung die Z-Säure II 30
r4-nh—4 ii
"u COîH (II)
R1 35
gewinnt;
e) II mit einer Verbindung Z-S02-R5 zur Verbindung III
und die Verfahrensschritte d) bis g), wie sie weiter oben beschrieben sind, anschliessen.
Für das Verfahren ist es vorteilhaft, als R4 eine säurelabile Schutzgruppe wie z.B. tert.- Butyloxycarbonyl, Trityl oder Formyl zu verwenden und die Abspaltung von R4 in V mit z.B. Trifluoressigsäure oder Ameisensäure vorzunehmen.
Weiterhin ist es vorteilhaft, R5=CH3 zu wählen.
Die Verbindungen der Formel IX kann man aus den bekannten Verbindungen der Formel XIII (EP 22 245) durch Veresterung und Abspaltung der N-Schutzgruppe mit z.B. Trifluoressigsäure erhalten:
r«— nh—^
40
(III)
+ °-C0-',H\ÎLcch
XIII
Es bedeutet umsetzt, wobei
R5 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, carbocyclischen oder heterocy-clischen Aryl- oder Heterocyclylrest darstellt und Z für Cl, Br oder-0-S02-R5 steht,
f) III mit einer Cephalosporansäure der Formel IV
R4 R7-0-C0,
HjN~n Ì
co jh worin
R2 die weiter oben angegebene Bedeutung hat, kuppelt und g) die Schutzgruppe R4 abspaltet.
Bei einem an deren Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Verbindungen der Formel XIV
R'NH
N
A
.COOR*
R6 und R7 können verschieden oder gleich sein und einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeuten, wobei 50 Heteroatome als Substituenten der Reste sowie Doppelbindungen in den Alkenyl- und Cycloalkenylresten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonylgruppe getrennt sind.
Besonders sind
(IV)
55 R6 und R7 ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1-15 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Alkenyl-rest mit 3-15 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest mit 3-10 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest mit 5-10 C-Atomen, ein gegebe-60 nenfalls substituierter Arylrest mit 1-3 Ringen oder ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclylrest mit 1-3 Ringen, die bis zu 5 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome enthalten können.
Die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cyclo-alkenylreste können durch Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, O-Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, Halogen, vorzugsweise Chlor, (XIV) gegebenenfalls substituierte Phenylreste, C s N und Q-C5-Trialkylsilyl substituiert sein.
65
5
660 364
Alle Aryl- und Heterocyclylreste einschliesslich der genannten Phenylreste können durch Alkyl-, O-Alkyl-, S-Al-kyl-, Alkyloxycarbonyl-, Halogen- und Phenylreste substituiert sein, wobei alle Alkylreste 1-4 C-Atome haben können, sowie durch Nitro und CsN.
Wenn die Reste R6 und R7 substituiert sind, vorzugsweise durch die obengenannten Substituenten, so können sie 1-5, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.
Besonders vorteilhaft für das Verfahren ist es, wenn
R4 eine basenstabile, im sauren abspaltbare Schutzgruppe wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl ist, und wenn
R6 ein basisch verseifbarer Rest wie z.B. Methyl oder Ethyl ist.
Die Verbindungen der Formel X erhält man gemäss Stufe a) des erfindungsgemässen Verfahrens, indem man die Verbindungen der Formel IX, bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einem Pyrokohlensäureester der Formel R7-0-C0-0-C0-0-R7 reagieren lässt.
Als Lösungsmittel eignen sich besonders aprotische, polare Lösungsmittel wie z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylsulfoxid, besonders die beiden letzten. Die Reaktion läuft besonders vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder bei niedrigeren Temperaturen z.B. 10 bis —50 °C ab, wobei man die Komponenten 1-7 Tage miteinander reagieren lässt. Der Pyrokohlensäureester wird im allgemeinen mit 2-2,5 Moläquivalenten eingesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XI versetzt man die Verbindungen der Formel X bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen mit 1 bis 1,1 Äquivalenten einer Base und gibt anschliessend gewöhnlich 1 bis 1,2 Äquivalente eines Aldehyds der Formel R'-CHO hinzu.
Als bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion können z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol - bevorzugt Tetrahydrofuran -und als Base Alkoholate, Hydride, Amide oder Metallorga-nyle - bevorzugt Kalium- tert.- butylat, Lithiumdiisopropyl-amid und Butyllithium - verwendet werden. Zur bevorzugten Durchführung der Reaktion gibt man die Base bei —50 bis — 80 °C zu einer Lösung von X und fügt anschliessend bei —50 bis —60 °C den Aldehyd hinzu und rührt ca. 12 Stunden bei —50 bis —60 °C. Zur Isolierung der Produkte der Formel XI kann der Ansatz neutralisiert und aufgearbeitet werden.
In den Verbindungen der Formel XI haben R4, R6 und R7 die zuvor aufgeführten Bedeutungen und R1 hat die eingangs genannte Bedeutung.
Zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist es nicht notwendig, die Verbindungen der Formel XI zu isolieren. Es ist vielmehr zweckmässig, sie in situ direkt in die Verbindungen der Formel XII umzuwandeln. Hierzu reicht es im allgemeinen aus, den Ansatz nach Zugabe des Aldehyds R'-CHO auf Raumtemperatur erwärmen zu lassen und über Nacht bei Raumtemperatur zu rühren. Sollte bis dahin die Eliminierung von XI zu XII nicht vollständig sein, kann man 1 bis 1,2 Äquivalente einer Base - wie z.B. ein Hydrid, ein Alkoholat oder ein Amid - besonders Kalium-tert.-butylat hinzugeben und rührt bevorzugt etwa 10 h bei Raumtemperatur.
Hat man dagegen die Verbindung der Formel XI zuvor isoliert, so kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel XII zu einer Lösung der Verbindungen der Formel XI in einem geeigneten Lösungsmittel 1,1 bis 2,2 Äquivalente einer Base hinzugeben. Als Lösungsmittel und als Base können die bei der Umsetzung von X nach XI genannten Verwendung finden, bevorzugt Tetrahydrofuran und Kali-um-tert.-butylat.
Man erhält die Verbindungen der Formel XII als E/Z-Isomerengemische, die sich z.B. durch Umkristallisieren oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel trennen lassen.
In den Verbindungen der Formel XII haben R', R4 und 5 R6 die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel XI.
Zur Herstellung der Z-Carbonsäuren der Formel II verseift man die Z-Ester, die man durch Trennung des E/Z-Iso-merengemisches der Ester der Formel XII erhalten kann. Es io ist aber für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I günstiger, das E/Z-Iso-merengemisch der Ester der Formel XII in der Weise selektiv zu verseifen, dass man unter milden Bedingungen erst die E-Ester in die E-Carbonsäuren der Formel IIa überführt und is abtrennt und anschliessend die verbleibenden Z-Ester, in denen die Estergruppe sterisch stärker abgeschirmt ist, unter drastischen Bedingungen zu den Z-Carbonsäuren der Formel II verseift.
Die milden Verseifungsbedingungen, die zu den E-Car-20 bonsäuren IIa führen, sind z.B. Ethanol/2 N Natronlauge/ Raumtemperatur/24 h. Zweckmässigerweise führt man die Verseifung in der Art durch, dass man nach der Überführung der Verbindungen der Formel XI in die Verbindungen der Formel XII direkt zu dem Reaktionsansatz 2N Natron-25 lauge gibt, und bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen so lange rührt, bis die E-Ester verseift sind. Dann trennt man durch Extraktion im Alkalischen die Z-Ester von dem Ansatz ab und verseift sie unter drastischeren Bedingungen.
30 Drastischere Verseifungsbedingungen sind z.B. Etha-nol/2N Natronlauge/24 h Rückfluss, evtl. auch stärkere Natronlauge oder höher siedende Lösungsmittel wie z.B. Di-oxan.
Auf diese Weise erhält man die gewünschten Z-Carbon-35 säuren der Formel II und die E-Carbonsäuren der Formel IIa.
Hat man das E/Z-Isomerengemisch der Carbonsäuren II und IIa vorliegen, so lassen sich die Z-Carbonsäuren der Formel II z.B. durch Kristallisation oder durch Trennung an 40 einem Ionenaustauscher rein isolieren. Die Trennung mit Hilfe von Ionenaustauschern ist einfach, da die Z-Carbonsäuren der Formel II sehr viel stärker sauer sind als die E-Carbonsäuren der Formel IIa. So werden z.B. die E-Carbonsäuren der Formel IIa bereits mit Methanol von schwach-ba-45 sischen Ionenaustauschern eluiert, die Z-Carbonsäuren der Formel II dagegen erst nach Zusatz von Elektrolyten, z.B. 2N Natronlauge. Unter schwach basischen Ionenaustauschern sind solche Ionenaustauscher in fester oder flüssiger Form zu verstehen, die tertiäre Aminogruppen enthalten wie 50 z.B. Lewatit MP 62.
In den Verbindungen der Formel II und IIa haben R' und R4 die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der Formel XII. Zusätzlich kann R4 = H sein, wenn vor der Verseifung in den Verbindungen der Formel XII R4 eine alka-55 lisch verseifbare Schutzgruppe wie z.B. Methyloxycarbonyl war. Für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist es aber zweckmässiger, wenn R4 eine Schutzgruppe ist, die unter den Verseifungsbedingungen stabil ist - bevorzugt tert.-Butyloxycarbonyl. 60 Die Carbonsäuren der Formel II können ferner dadurch erhalten werden, dass man die an sich bekannten Verbindungen der Formel XIV (EP-A 22 245),
g
65 R4NH-< 6 XIV
COOR6
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in denen R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aldehyden der Formel R'-CHO, in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer milden Base wie z.B. Natriumacetat zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XV
* /
, COOR
HO
XV
umsetzt und diese anschliessend mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie z.B. Acetylchlorid oder Thionylchlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII überführt, aus denen dann durch selektive Verseifung die Verbindungen der Formel II und IIa oder deren Gemische durch nichtselektive Verseifung erhalten werden.
Ferner können die Carbonsäuren der Formel II aus den Carbonsäuren der Formel IIa durch Isomerisierung mit starken Basen wie z.B. Kalium-butylat in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und nachfolgende Abtrennung der im dabei entstehenden E/Z-Gemisch noch vorhandenen Carbonsäuren der Formel IIa mittels Kristallisation, Chromatographie oder Flüssig/Flüssig-Verteilung erhalten werden.
Für die Kupplung von Carbonsäuren an 7-Aminocepha-losporansäuren sind in der Cephalosporinchemie eine grosse Anzahl von Methoden bekannt, die sich letztlich aus der Peptidchemie ableiten. Bei den Versuchen zur Knüpfung der Amidbindung zwischen den Z-Carbonsäuren der Formel II und den Cephalosporansäuren der Formel IV versagen diese Methoden jedoch oder führen nur zu sehr schlechten Ausbeuten, insbesondere dann, wenn R1 ein Alkylrest ist. Die Gründe hierfür sind in der grossen sterischen Hinderung der Carboxygruppe in den Carbonsäuren der Formel II durch den Rest R1 sowie in der ausgeprägten Neigung des Restes R1, nach Aktivierung.der Carboxylfunktion - z.B. Überführung in das Säurechlorid - in die E-Form zu isomerisieren, zu sehen.
Man kann aber die Z-Carbonsäuren der Formel II auf einfache, schonende und billige Weise aktivieren, wenn man sie bei tiefen Temperaturen in die gemischten Anhydride der Formel III überführt.
Solche gemischten Anhydride der Formel III können hergestellt werden, indem man die Carbonsäure II und ein geeignetes Amin in äquimolaren Mengen in einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit 1 bis 1,05 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel VII reagieren lässt.
Als Lösungsmittel eignen sich alle Solventien, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. Diethyl-ether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform, oder Dimethylformamid.
Als Amin eignen sich tertiäre Amine wie z.B. Triethyl-amin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine wie z.B. Diisopropylamin.
Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen 5 — 80 °C und Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei tiefe Temperaturen eine Isomerisierung der Substituenten an der Doppelbindung vermeiden. Vorteilhaft werden die Reaktionen bei —20 bis —50 °C bei einer Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
10
Die Verbindungen der Formel III können isoliert werden, indem man z.B. in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und mit Triethylamin als Base arbeitet, das gebildete Tri-ethylaminhydrochlorid absaugt und das Lösungsmittel im i5 Vakuum abdestilliert. Es ist aber zweckmässiger, die erhaltenen Lösungen der Verbindungen der Formel III direkt mit den Cephalosporinen der Formel IV umzusetzen. Hierzu kann man die Cephalosporine der Formel IV oder deren Salze in einem geeigneten Lösungsmittel mit 1-4 Äquivalenten 20 eines Amins lösen, kühlt die Lösung gewöhnlich auf die gewünschte anschliessende Reaktionstemperatur vor und gibt bei dieser Temperatur diese Lösung zur oben beschriebenen Lösung der Verbindung der Formel III. Zur Vermeidung einer Isomerisierung des Restes R1 in den Reaktionsprodukten 25 der Formel V führt man die Reaktion zweckmässigerweise bei —60 bis —30 °C durch und lässt den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur kommen.
Zum Lösen der Verbindungen der Formel IV können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel III ge-30 nannten Lösungsmittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
Ist die Löslichkeit der Verbindungen der Formel IV in diesen Lösungsmitteln aber beschränkt, kann man hier vorteilhaft in an sich bekannter Weise silylieren oder mit Wasser 35 als Lösemittel arbeiten.
Es bedeutet
X = Cl, Br, OSO2R5
R5 = bevorzugt einen Alkylrest mit 1-10 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, CN, Phenyl, Alkoxycar-40 bonyl, Alkyloxy oder Alkyl substituiert sein kann, wobei letztere Alkylreste 1-4 C-Atome haben können, und ein Phenylrest, der gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, CN, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxycarbonyl- wobei letztere Alkylgruppen 1-4 C-Atome haben können - Nitro, 45 Trifluormethyl und Phenyl substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugt stellt R5 einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.
Es ist besonders vorteilhaft, die Carbonsäuren VI ohne 50 Schutzgruppe mit den Sulfonsäurederivaten VII in die gemischten Anhydride der Formel VIII zu überführen und diese mit IV direkt zu den Verbindungen der Formel I umzusetzen.
S'il J*n^CO2H
X-SO,-R5
H 2 ^N-^S^0-0-30 >'
ii1
VI
VII
VIII
Base
VIII+IV ► I
In den Verbindungen VII und VIII hat R5 die obenge- Die gemischten Anhydride der Formel VIII können in nannten Bedeutungen. Analogie zu den Anhydriden der Formel III hergestellt wer-
7
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den, indem man die Carbonsäuren der Formel VI und 1-1,4 Äquivalente eines Amins in einem Lösungsmittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel VII reagieren lässt.
Als Lösungsmittel eignen sich vor allem alle Solventien, die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid.
Als Amin eignen sich tertiäre Amine wie z.B. Triethyl-amin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine wie z.B. Diisopropylamin.
Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen —80 °C und Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei tiefe Temperaturen eine Isomerisierung der Substituenten an der Doppelbindung vermeiden.
Zum Lösen der Verbindungen der Formel IV können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel VIII genannten Lösungsmittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.
Ist die Löslichkeit der Verbindungen der Formel IV in diesen Lösungsmitteln beschränkt, so kann vorteilhaft in an sich bekannter Weise silyliert oder mit Wasser als Lösungsmittel gearbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel VI kann man erhalten, indem man aus den Verbindungen der Formel II die Schutzgruppe R4 abspaltet.
Die erflndungsgemässen Verbindungen der Formel I weisen eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit besonders gegen gramnegative und gram-positive Bakterien auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin. Mit ihrer Hilfe können die durch gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erflndungsgemässen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococ-cus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaff-kya tetragena (Staph. — Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken,
nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken) und Dipolococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia- Bakterien, z.B. Escherichia coli, Ente-robacter-Bakterien, z.B. E. erogenes, E. cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K. pneumoniae, Serratia, z.B. Serratia mar-cescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bak-terien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabillis, (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, (Ps. = Pseudomonas);
Bateroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bactero-ides fragilis, (B. = Bacteroides).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
Als Krankheiten, die durch die erflndungsgemässen Verbindungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
Erkrankungen der Atemwege und des Rachenraumes;
Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephri-5 tis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.
Die erflndungsgemässen Arzneimittel enthalten, gewöhnlich neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen, eine oder mehrere erfindungsgemässe Verbin-io düngen; sie können auch aus einem oder mehreren erflndungsgemässen Wirkstoffen bestehen.
Die Arzneimittel können in Dosierungseinheiten vorliegen. Dies bedeutet, dass die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Supposito-i5 rien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1 /2, 1 /3 oder 1 /4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirk-2o Stoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind gewöhnlich feste, halbfeste oder flüssige 25 Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, 30 Geles, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäu-35 re, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quaternäre 4o Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-oder Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. « Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmit-teln enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmtem Teil des Inteso stinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch 55 in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) 60 oder Gemische dieser Stoffe.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor-65 zugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
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8
können ausser den erflndungsgemässen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erflndungsgemässen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 1 bis etwa 1000, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erflndungsgemässen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankungen, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die erflndungsgemässen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum oder auch mit Aminoglyko-sidantibiotika, wie z.B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.
Die Verbindung des Beispiels 21 wurde in vitro mit Cefo-taxim verglichen (MHK-Vergleich in Isosensitest Agar).
Dabei wurden folgende Werte erhalten
Beispiel 2
l-(5-tert.~ Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z) -propencarbonsäure
0,145 Mol 5-tert.- Butoxycarbonylimino- 4-tert.- butoxy-5 carbonyl-1,2,4- thiadiazol-5- in-3-yl- essigsäureethylester und 400 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff vorgelegt und bei —60 bis — 50 °C 0,16 Mol n-Butyllithium in Hexan (15%ig, 100 ml) zugetropft. Anschliessend gibt man sofort 9,55 ml (0,17 Mol) Acetaldehyd hinzu, rührt 10 io min. bei —60 °C und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur.
Dann gibt man 250 ml 2 N Natronlauge hinzu und rührt das Zweiphasengemisch intensiv 24 h bei Raumtemperatur. 15 Anschliessend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum bei Raumtemperatur abdestilliert, die alkalische Phase 2 x mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus der wässrigen Phase erhält man durch Ansäuern auf pH 2-3 und Extraktion die l-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3-20 yl)- l(E)-propencarbonsäure.
Die Methylenchlorid-Phase wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Ethanol aufgenommen, mit 250 ml 2 N Natronlauge versetzt und 24 h auf 60 °C er-25 hitzt.
Nach dem Abdestillieren des Ethanols wird die alkalische Phase 1 x mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt verworfen, die alkalische Phase auf pH 2-3 angesäuert und die gewünschte 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-30 l,2,4-thiadiazol-3- yl)-l(Z)- propencarbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert.
Keimart Staph. 1756 Staph. 133 Staph. 25470 Staph. E Psdm. F 41 Psdm. Walter Psdm. 7035 Enterobacter Cloacae 56US
MHK (mcg/ml) Produkt Cefotaxim
0,5 8
0,125 8
8-16 8
64
128 1
>128 0,5 16 16 16 >128
Beispiel 1
5-tert.- Butoxycarbonylimino-4- tert.-butoxy carbony l-l ,2,4-thiadiazol-5- in-3-yl- essigsäureethylester
186 g (1 Mol) 5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl- essigsäureethylester, 300 ml Dimethylsulfoxid und 500 g (2,3 Mol) 98%iges Di-tert.- butyl- pyrocarbonat werden 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man unter Eiskühlung bei max. 20 C 3,51 Eiswasser hinzu, rührt 30 min., saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit 21 Wasser und nimmt ihn in 21 Methylenchlorid auf. Das Wasser wird abgetrennt, die Methylenchloridphase über Na2S04 getrocknet und einrotiert.
Beispiel 3
35 l-(5-tert - Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z)- butencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Propanol statt Acetaldehyd.
40 Beispiel 4
l-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z)-pentencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Butanal statt Acetaldehyd.
45
Beispiel 5
l-(5-tert.- Butoxy carbony lamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z)- hexancarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Pentanal statt Acetal-50 dehyd.
Beispiel 6
l-(5-tert - Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z)- heptencarbonsäure 55 Herstellung analog Beispiel 2 mit Hexanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 7
l-(5-tert - Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-60 1(Z)-octencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Heptanal statt Acetaldehyd.
Beispiel 8
65 l-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-3-methyl- 1(Z) -butencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit iso-Butyraldehyd statt Acetaldehyd.
9
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Beispiel 9
1-( 5-tert.- Butoxy carbony lamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-4-methyl- 1(Z) -pentencarbonsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit iso-Valeraldehyd statt Acetaldehyd.
Beispiel 10
2-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-3-cyclohexyl- (Z)-acrylsäure
Herstellung analog Beispiel 2 mit Cyclohexylaldehyd statt Acetaldehyd.
Beispiel 11
7-(l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)-propencarb-oxamido-3- acetoxymethyl)-3- cephem-4- carbonsäure
0,005 Mol (1,42 g) l-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3- yl)-l(Z)- propencarbonsäure und 0,0055 Mol (0,76 ml) Triethylamin werden in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, auf —50 °C abgekühlt, 0,0051 Mol (0,40 ml) Methansulfonsäurechlorid hinzugegeben und 2 h bei — 50 bis —40 °C gerührt.
Dann gibt man eine auf — 50 °C vorgekühlte Lösung von 0,006 Mol (1,63 g 3-Acetoxymethyl-7- amino-3- cephem-4-carbonsäure und 0,013 Mol (1,80 ml) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid hinzu, lässt innerhalb von 12 h auf Raumtemperatur erwärmen.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz zweimal mit je 10 ml H20 gewaschen, die Methylenchlorid-Phase mit 40 ml H20 überschichtet und unter Rühren und Eiskühlung mit 1 N HCl auf pH 2-3 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, die H20-Phase 2 x mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum einrotiert. Man erhält das tert.-butoxycarbonyl-ge-schützte Cephalosporin nahezu quantitativ.
Zu dem BOC-geschützten Cephalosporin gibt man 10 ml Trifluoressigsäure und rührt 30 min. bei Raumtemperatur. Dann wird die Trifluoressigsäure im Vakuum bei Raumtemperatur abgezogen, zum Rückstand 20 ml Methanol/H20 10:1 und anschliessend 10%ige Na HC03-Lösung hinzugegeben bis bei pH 6-7 eine klare Lösung entstanden ist. Dann stellt man langsam mit 1 N HCl einen pH von 3 ein, zieht das Methanol im Vakuum langsam ab und stellt gegebenenfalls den pH auf 3 nach. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt.
Beispiel 12
7-(l-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)-propencarbox-amido)-3-(l- methyl-lH- tetrazol-5- yl)-thiomethyl- 3-ce-phem-4- carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- propencarbonsäure und 7-Amino-3- (1-methyl-lH- tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 13
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-l(Z)-butencarbox-amido)- 3-acetoxymethyl-3- cephem-4- carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus l-(5-tert.-Butoxycar-bonylamino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- butencarbonsäure und 3-Acetoxymethyl- 7-amino-3- cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 14
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)-butencarbox-amido)- 3-( 1-methyl-1 H-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-tert.- Butoxycarbonylamino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- butencarbonsäure und 7-Amino-3- (1-methyl- 1 H-tetrazol-5- yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure.
Beispiel 15
5 7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-ylj- l(Z)-hepten- carb-oxamido)-3- acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- heptencarbonsäure und 3-Acetoxymethyl-7- amino-3- cephem-4- carbonsäure.
xo
Beispiel 16
7-(l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z) - hepten- carb-oxamido)- 3-( 1-methyl-1 H-tetrazol-5- yl)-thiomethyl- 3-ce-phem-4- carbonsäure 15 Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- heptencarbonsäure und 7-Amino-3- (l-methyltetrazol-5- yl)-thiomethyl-3- cephem-4- carbonsäure.
20 Beispiel 17
7-(l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-3-methyl- l(Z)-bu-tencarboxamido)- 3-acetoxymethyl-3- cephem-4- carbonsäure Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-3-methyl-1 (Z)-butencar-25 bonsäure und 3-Acetoxymethyl-7-amino-3- cephem-4- carbonsäure.
Beispiel 18
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-l(Z)-propencarbox-30 amido)-3- methyl-3- cephem-4- carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- propencarbonsäure und 7-Amino-3- methyl-3- cephem-4- carbonsäure. Im Unterschied zu Beispiel 11 wird die 7-Amino-3- methyl-3- ce-35 phem-4- carbonsäure statt mit Triethylamin mit der äquimo-laren Menge Diisopropylamin in Methylenchlorid gelöst.
Beispiel 19
7-(l-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)-propencarbox-40 amido)-3- aminocarbonyloxymethyl- 3-cephem-4- carbonsäure Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)- 1(Z)- propencarbonsäure und 7-Amino-3- aminocarbonyloxymethyl- 3-cephem-4- carbonsäure. Im Unterschied zu Beispiel 11 wird die 7-Amino-45 3-aminocarbonyloxymethyl- 3-cephem-4- carbonsäure nicht mit Triethylamin in Methylenchlorid, sondern mit der äqui-molaren Menge Diisopropylamino in wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die erhaltene Lösung zu dem gemischten Carbon-Sulfonsäureanhydrid in Methylenchlorid 50 gegeben.
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz im Vakuum bei 0 °C eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Methylenchlorid extrahiert, die wässrige Phase mit Essigester überschichtet und auf pH 2-3 angesäuert.
55
Beispiel 20
7-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)-propencarboxami-do-3- cephem-4- carbonsäure
Herstellung analog Beispiel 11 aus 1-(5-tert.- Butoxycar-60 bonylamino- l,2,4-thiadiazol-3- yl)-l(Z)- propencarbonsäure und 7-Amino-3- cephem-4- carbonsäure.
Beispiel 21
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)-propencarb-65 oxamido)-3- pyridiniummethyl-3- cephem-4-carboxylat
5 mMol 1-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadi-azol-3-yl)- l(Z)-propencarbonsäure und 5,5 mMol (0,76 ml) Triethylamin werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylform-
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10
amid gelöst, auf —55 °C abgekühlt, 5,1 mMol (0,4 ml) Methansulfonsäurechlorid hinzugegeben und eine halbe Stunde bei —55 °C gerührt.
Die so hergestellte —55 °C kalte Lösung wird in einem Guss auf eine Lösung von 4 mMol (1,16 g) 7-Amino- 3-pyri-diniummethyl- 3-cephem-4- carboxylat und 4 mMol (0,55 ml) Triethylamin in 2 ml Wasser gegossen, man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und hält dabei den pH mit Triethylamin auf 8-9,5.
Nach 30 min. wird der Ansatz im Vakuum einrotiert, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, ein pH von 3-4 eingestellt, die Lösung mit Essigester extrahiert und die wässrige Lösung lyophilisiert.
Das so erhaltene BOC-geschützte Produkt wird bei Raumtemperatur 2 h mit 20 ml Trifluoressigsäure gerührt, im Vakuum einrotiert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt, mit triethylaminhaltigem Methylenchlorid, Methylenchlorid und Aceton gewaschen und wie in Beispiel 22 angegeben gereinigt.
amido)-3- (4-aminocarbonylpyridinium)- methyl-3- cephem-4-carboxylat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 21 aus 1-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)-propen-5 carbonsäure und 7-Amino-3- (4-aminocarbonyl- pyridini-um)- methyl-3- cephem-4- carboxylat.
Beispiel 27
l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol-3 -yl)-l(Z)-propencarbonsäure io 0,176 Mol l-(5-tert.- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thia-diazol-3-yl)- l(Z)-propencarbonsäure und 350 ml Trifluoressigsäure werden bei 0 °C zusammengegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand unter Rühren und 15 Eiskühlung mit gesättigter wässriger NaHC03-Lösung bei pH 2 und anschliessend mit gesättigter wässriger KHC03-Lösung bis pH 3,5-4,5 versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 im Vakuum getrocknet.
Beispiel 22
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-l(Z)~propencarbox-amido)-3- pyridiniummethyl-3- cephem-4- carboxylat
41 mMol (7,5 g) l-(5-Amino- 1,2,4- thiadiazol-3- yl)-1(Z)- propencarbonsäure und 4,5 mMol (6,3 ml) Triethyl- 25 amin werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, auf —55 °C abgekühlt, 42 mMol (3,3 ml) Methansulfonsäurechlorid hinzugegeben und 30 min. bei —55 °C gerührt.
Danach wird die —55 °C kalte Lösung in einem Guss auf 30 eine Lösung von 31 mMol (11,2 g) 7-Amino- 3-pyridinium-methyl-3- cephem-4- carboxylat, 31 mMol (4,3 ml) Triethylamin in 20 ml Wasser gegeben und unter starkem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, wobei der pH mit Triethylamin bei 8-9,5 gehalten wird. 35
Beispiel 28
7-[l-(5-t- Butoxy carbony lamino-1,2,4- thiadiazol-3-yl)-l-(Z)-propencarboxamido]- 3-pyridinium- methyl-3- cephem-4-carboxylat
■oconh
-C
'-N
J-
CONH-p-^ ^
•L ^
CH3 U
eoo©
Zur Aufarbeitung wird der Ansatz im Vakuum einrotiert, der RückstancLmit Ether verrieben, mehrfach mit Methylenchlorid und Aceton gewaschen.
Um Reste von Salzen und Verunreinigungen zu entfernen, wird das Produkt durch Chromatographie an Cellulose mit Acetonitril/Wasser 5:1 oder durch Absorption an z.B. Diaion HP 20 oder XAD 7 und Desorption mit Wasser/Aceton 90:10 gereinigt.
40
Beispiel 23
7-(l-(5-Amino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- butencarbox-amido)-3- pyridiniummethyl-3- cephem-4- carboxylat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 21 aus l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- butencarbonsäure.
Beispiel 24
7-(l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- pentencarbox-amido)-3 -pyridiniummethyl-3- cephem-4- carboxylat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 21 aus l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- pentencarbonsäure.
45
50
55
1 g (3,5 mMol) Z-Säure von Beispiel 33 wurde unter N2 in 9 ml Dimethylformamid mit 672 |xl (3,9 mMol) Ethyl-di-isopropyl-amin versetzt und auf —55 °C abgekühlt. Unter Rühren gab man 282 p.1 (3,6 mM) Mesylchlorid zu und rührte 3 Min. bei —55 °C. Nun fügte man eine Lösung von 970 mg (2,7 mMol) 3'-Desacetoxypyridiniummethyl-7- ami-no-cephalosporanat- Hydrochlorid- Hydrat in 1,1 ml Wasser (pH mit Triethylamin auf 7 gestellt) zu und hielt den pH durch Triethylaminzugabe bei 9,3. Man liess nun auf Raumtemperatur kommen und rührte 20 Min. nach. Es wurde in 130 ml Aceton gegossen, 1 Std. gerührt, abgesaugt, in CH2C12 gerührt, abgesaugt und mit CH2C12 und Ether nachgewaschen.
Ausbeute 17% d.Th. = 270 mg.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit der gleichen Menge Ether versetzt und das ausgefallene Öl durch Digerieren mit wasserfreiem Ether in Pulverform übergeführt.
Ausbeute 1,27 g (83% d.Th.). Produkt ist nach DC einheitlich.
NMR-Signale (in D20) bei 5 = 9,0 (2H), 8,6 (1H), 8,13 (2H), 7,07 (1H), 5,94 (1H), 5,59 (1H), 5,39 (1H), 5,33 (1H), 3,7 (1H), 3,3 (1H), 1,98 (3H) und 1,54 ppm (9H).
Beispiel 29
7-[l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l- (Z)-propencarbox-amidoJ-3- pyridiniummethyl- 3-cephem-4- carbonsäure- Tri-fluoracetat.
Beispiel 25
7-(l-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- heptencarbox-amido)-3- pyridiniummethyl-3- cephem-4- carboxylat
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 21 aus l-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-l(Z)- pentencarbonsäure.
Beispiel 26
7-(l-(5-Amino- 1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-l(Z)- propencarbox-
60
65
2 n ^ j'x. conh—1—f
K
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© /—• , N V,
CF3 eoo e
ch3
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1,2 g (X 2 mMol) Cephalosporin von Beispiel 46 wurden in 0 °C kalter Trifluoressigsäure (4,7 ml) gelöst und 1 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zog im Vakuum die Trifluoressigsäure ab, versetzte 3 x mit je 10 ml Methy-
11
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lenchlorid, das jeweils im Vakuum abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mehrfach mit wasserfreiem Ether durchgearbeitet, das zurückbleibende Pulver wurde an 15 g Kieselgel mit CH3CN/H20 3:2 gereinigt.
Ausbeute: 0,9 g = 69% d.Th. Einheitlich nach DC.
IR-Banden bei 3600-2500, 1765, 1660, 1620, 1195 und 720 cm-1 (in Nujol).
NMR-Signale (in D20) bei 5 = 9,0 (2H), 8,62 (1H), 8,13 (2H), 6,94 (1H), 5,94 (1H), 5,68 (1H), 5,40 (1H), 5,33 (1H), 3,7 (1H), 3,3 (1H) und 1,96 ppm (3H).
Beispiel 30
7-[l-(5-t- Butoxycarbonylamino-1,2,4- thiadiazol- 3-yl)-(Z)-but- 1-en-l- carboxamido]-3- pyridiniummethyl- 3-ce-phem-4- carboxylat
S—N
oconh-4 jt^/conh-py8
Sol v—
I p ch3 cocr'
150 mg (0,5 mMol) Z-Säure von Beispiel 45 wurden in der im Beispiel 46 beschriebenen Weise mit 3'-Desacetoxy-p ridiniummethyl- 7-amino-cephalosporanat- Hydrochlorid-Hydrat umgesetzt.
Ausbeute: 41 mg (18% d.Th.).
NMR-Signale (in D20) bei 5 = 9,0 (2H). 8,6 (1H), 8,15 (2H), 7,0 (1H), 5,9 (1H), 5,6 (1H), 5,4 (1H), 5,3 (1H), 3,7 (1H), 3,3 (1H), 2,4 (2H), 1,55 (9H) und 1,1 ppm (3H).
5
Beispiel 31
7-[l-(5- Amino-1,2,4- thiadiazol-3- yl)-(Z)- but-1- en-l-carb-oxamido]- 3-pyridiniummethyl- 3-cephem- 4-carbonsäure-10 Trifluor-acetat
260 mg (0,45 mMol) Cephalosporin von Beispiel 48 wur-20 den in der im Beispiel 47 beschriebenen Weise mit Trifluoressigsäure umgesetzt.
Ausbeute: 130 mg = 50% d.Th.
NMR-Signale (in D20) bei e = 9,0 (2H), 8,6 (IH), 8,1 (2H), 6,9 (IH), 5,9 (IH), 5,7 (IH), 5,4 (IH), 5,3 (IH), 3,7 25 (IH), 3,3 (IH), 2,4 (2H) und 1,1 ppm (3H).
C

Claims (5)

660 364 PATENTANSPRÜCHE ch,
1. Verbindungen der Formell (®~N. n-n n-n n-t/
, <v jcx
/t\ Ms ' ' „'N^QH ^ N N n-N
H -AR' 0 T^* V ' A* A / 1
cojh » ^^coih , ^sj^cojh in der 10 (-Hj Me
R1 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, einen substituierten oder unsubstituierten Phenylring, einen poly- steht, worin cyclischen aromatischen Ring oder einen gegebenenfalls sub- Rs Wasserstoff, Methyl,
2-Dimethylaminoethyl, Carbo-
stituierten heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Hetero- xymethyl, Sulfomethyl, Carboxyethyl oder Sulfoethyl atomen bedeutet 15 und
R2 für Wasserstoff, Q-C4- Alkyl, C]-C4- Alkenyl, Halo- R9 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
gen, C1-C4- Alkoxy, C1-C4- Alkylthio, Hydroxymethyl, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester.
Formyloxymethyl, Q-Q- Alkylcarbonyloxymethyl, Amino- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R1 für carbonyloxymethyl, Pyridiniummethyl, 4-Carbamoylpyridi- C1-CI2-Alkyl, Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl niummethyl-, 4-Sulfonylethylpyridiniummethyl, 4-Carboxyl- 20 steht.
methylpyridiniummethyl oder Heterocyclylthiomethyl steht, 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen wobei Heterocyclyl für einen Rest der Formel R2 für h, cl, och,, -chjococh, , cha-0-c0nha, chj-t-^ ^
^ n—n
-CHa-N 0/-CH,-CH,-SO,H, -CHa-t/ V-CONHa , -CH, ,
LH)
Me yyOH ^
-cha-s^nj%i. , -ch, -s -(/ voh -ch,
° I /CH,
Me O CHa-CH,-N
CH3
steht. 4
3
660 364
umsetzt, wobei
R5 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, carbocyclischen oder heterocy-clischen Aryl oder Heterocyclylrest darstellt und Z für Cl, Br oder-0-S02-R5 steht,
f) III mit einer Cephalosporansäure der Formel IV
H2N—I C Ì
COjH
.K~P>
R2 Wasserstoff, C|-C4- Alkyl, C]-C4- Alkenyl, Halogen, C| —C4- Alkoxy, C|—C4- Alkylthio, Hydroxymethyl, Formyl-oxymethyl, C|-C4- Alkylcarbonyloxymethyl, Aminocarbo-nyloxymethyl, Pyridiniummethyl, 4-Carbamoylpyridinium-; methyl, 4-Sulfonylethylpyridiniummethyl, 4-Carboxylme-thylpyridiniummethyl oder Heterocyclylthiomethyl, wobei Heterocyclyl für einen Rest der Formel
(IV)
10
CH)
N—N N-N N—N N—/
~vn , , "o , atx0
worin
R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat kuppelt und 15
g) die Schutzgruppe R4 abspaltet.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An- R HN-\X _ cojr*
sprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (xi)
a) Verbindungen der Formel IX 40 0 JL
7o-C-o R1
s-
r7
coaR* (IX) umsetzt, wobei R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat;
in der 45 c) die Verbindung XI mit einer Base zur Verbindung XII
R6 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloal- umsetzt kyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Heterocyclylrest bedeutet, wobei Heteroatome als Substituenten der Reste so- R«NH_/S ^"N
wie Doppelbindungen in den Alkenyl-und Cycloalkenylre- \ J^^cc^R* fXTIV
sten mindestens durch ein C-Atom von der Oxycarbonyl- so (T ^
gruppe getrennt sind, mit einem Pyrokohlensäureester der ^-Ri
Formel d) aus XII durch Trennung von Z und E-Isomeren und R7-0-C0-0-C0-0-R7 anschliessende Verseifung oder durch selektive Verseifung
55 die Z-Säure II
in der
R7 die für R6 angegebene Bedeutung hat und wobei R6 r*-nh
und R7 gleich oder verschieden sein können, umsetzt; \ iL., co,h (ii)
b) das so erhaltene Produkt X |f s 60 r'
R«-N=<
N -"v^cq^R* gewinnt;
c_0 e) II mit einer Verbindung Z-S02-R5 zur Verbindung III
Ä .
*/ 65r'-nh-VxJ
in dem R4 den Rest R7-0-C0- darstellt zunächst mit einer n -^^s^co-o-so -r® (HI)
geeigneten Base und dann mit einem Aldehyd der Formel (T 2
R'-CHO zu der Verbindung XI R1
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten.
-OH
I
Me
N
-V
nco2h ,
N—N
N ' I
Me
CO, H
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