CH660480A5 - Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. - Google Patents
Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione riguarda derivati dell'acido d-2(6--metossi-2-naftil)-propionico, noto anche con il nome di Naproxen, e più precisamente i derivati con acido p-amino-benzoico, aventi formula generale:
dove X rappresenta idrogeno, un radicale di una base organica od inorganica non tossica e farmaceuticamente accettabile, un gruppo aminico oppure il radicale di un aminoacido basico.
Sono note le proprietà anti-infiammatorie del Naproxen. Tuttavia, al pari di altri farmaci ad attività anti-infiammatoria, esso presenta alcuni effetti collaterali sfavorevoli, come ad esempio una bassa tollerabilità a livello gastrico nonché una tossicità non trascurabile. È evidente che questi effetti assumano importanza nel caso terapie prolungate.
I derivati della presente invenzione, invece, mantenendo inalterate le proprietà anti-infiammatorie del Naproxen, hanno dimostrato di possedere una minore tossicità ed una migliore attività, specialmente sotto il profilo della durata nel tempo dell'effetto terapeutico.
Come sopra menzionato, oltre al derivato amidico, (in cui X = H nella formula precedente), la presente invenzione prevede anche i sali non tossici e farmacologicamente accettabili del-l'amide stessa, in conformità ai significati di X sopra indicati.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda il procedimento per la preparazione dei derivati suddetti, procedimento che si caratterizza per gli stadi seguenti:
a) preparazione di un derivato funzionale reattivo dell'acido d-2(6-metossi-2-naftil)-propionico ;
b) reazione di detto derivato reattivo con acido p-amino-benzoico e c) eventuale salificazione con un'opportuna base organica od inorganica, un'amica organica oppure un aminoacido basico, a seconda del derivato desiderato.
Per quanto riguarda lo stadio a) precedente detto derivato reattivo dell'acido d-2(6-metossi-2-naftil)-propionico è preferibilmente scelto tra il cloruro, preparato per reazione con un appropriato agente clorurante (cloruro di tionile, pentacloruro di fosforo, fosgene e simili) e l'anidride mista con cloroformiato di etile, od appropriati carbonati alchilici reattivi.
A sua volta lo stadio b) prevede di preferenza che la reazione venga effettuata in una miscela binaria di solventi, come ad esempio acqua e cloroformio; inoltre il mezzo di reazione deve essere reso alcalino oppure si preferisce usare un sale con un metallo alcalino dell'acido p-amino benzoico.
L'esempio che segue illustra senza alcun intendimento limitativo il procedimento secondo l'invenzione.
Esempio a) Preparazione del cloruro dell'acido d-2(6-metossi-2-naf-til)-propionico
In un pallone da 1 litro, munito di agitatore, refrigerante e trappola per gas, si caricano in sequenza 117,4 g (0,51 moli) di acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico, 150 mi di cloroformio e 150 mi di cloruro di tionile.
Si riscalda la miscela di reazione a bagno maria fino alla temperatura di riflusso e si mantiene a tale temperatura fino a quando cessa lo sviluppo di gas.
Si concentra la miscela di reazione a pressione ridotta, ottenendo un prodotto solido, di colore marrone ed odore pungente, con resa pari al 98% del teorico.
b) Preparazione dell'anide con acido p-amino benzoico dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
Ad una soluzione di 97 g (0,61 moli) di p-amino benzoato solido in 500 mi di acqua si aggiunge sotto forte agitazione, ad una temperatura di 10°C una soluzione di 126 g (0,51 moli) del cloruro di acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico preparato nello stadio precedente in 700 mi di cloroformio.
Si forma un precipitato molto fine di colore crema, che viene lasciato a sè stesso per 4 ore, dopo di che si acidifica con 10 mi di acido cloridrico al 37% e si mantiene sotto agitazione per 30 minuti.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Si filtra sotto pressione ridotta e, dopo essiccamento, si ricuperano 150 g di prodotto che all'esame cromatografico risulta quasi puro.
Si ricristallizza il prodotto da una miscela di diossano ed acqua, ottenendo 85 g di prodotto secco cromatograficamente puro, ossia 4' -carbossi, 6-metossi, metil-2-naftalenacetanilide, avente punto di fusione di 228-230°C, con resa del 47%.
Il prodotto si presenta sotto forma di polvere microcristallina, bianca, insolubile in acqua e solubile a caldo in alcool, diossano ed acetone. Su questo prodotto sono state effettuate indagini spettografiche, ottenendo gli spettri IR, UV ed NMR riportati rispettivamente nelle figure 1, 2 e 3 allegate.
I composti della presente invenzione sono stati oggetto di indagini tossicologiche e farmacologiche.
Nel seguito si riportano i risultati relativi all'amide con acido p-aminobenzoico dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propio-nico (A), in confronto con quest'ultimo (B) (i simboli A e B essendo usati per semplicità).
Dati tossicologici e farmacologici preliminari
Le ricerche su A sono state effettuate in comparazione con dosi equimolari di B e le dosi nel seguito riportate sono espresse in mg di questo ultimo composto.
1) Tossicità acuta
II composto A è risultato meno tossico del composto B nel topo e nel ratto sia per via orale che per via parenterale
Composto
Specie
Via di somm.
DL50 (mg/kg)
A
topo orale
3050
B
topo orale
700
A
topo intraperitoneale
720
B
topo intraperitoneale
440
A
ratto orale
1600
B
ratto orale
440
A
ratto intraperitoneale
450
B
ratto intraperitoneale
310
2) Attività ulcerogena
È stata valutata nel ratto dopo somministrazione orale per 5 giorni consecutivi di A e B a 4 diversi livelli di dose. Entrambi i composti hanno manifestato un'azione gastrolesiva di intensità dose-dipendente ma significamente minore per A alla dose di 30 mg/kg.
660 480
Composto Media dei punteggi per lesioni gastriche a:
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg
1,88 2,88 2,88 5,50 1,50 3,00 3,50 7,75
3) Tossicità subacuta
È stata studiata nel ratto somministrando A per via orale per 30 giorni consecutivi a dosi di 5 e 15 mg/kg. Queste dosi sono apparse entrambe ben tollerate in base allo stato generale e all'incremento ponderale degli animali ed ai risultati dei diversi esami ematologici, ematochimici, urinari, autoptici ed istologici.
4) Attività antiinflammatoria
Con il test dell'edema da carragenina nel ratto l'attività antiinflammatoria di A è risultata analoga per intensità e durata a quella del composto B.
Composto
Dosi (mg/kg)
Via di somm.
DE50 (mg/kg)
alla 3a ora
A
1,5-3-6
orale
2,60
B
1,5-3-6
orale
2,45
5) Attività antipiretica
Con il test dell'ipertermia da lievito di birra nel ratto l'attività antipiretica di A è risultata analoga per intensità e durata a quella del composto B.
Composto
Dose
Via
Decremento termico
(mg/kg)
di somm.
medio (°C) in 4 ore
A
5
orale
-1,23
B
5
orale
-1,14
Con i derivati secondo l'invenzione si possono preparare le composizioni farmaceutiche già note ed in uso per l'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e con dosaggi equivalenti.
Anche per le modalità di somministrazione valgono quelle già note per il Naproxen.
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V
3 fogli disegni
Claims (12)
- 660 480
- 2. 4' -carbossi, 6-metossi, metil-2-naftalenacetanilide secondo la rivendicazione 1.2RIVENDICAZIONI 1. Derivati dell'aciso d-2-6 (6-metossi-2-naftil)-propionico con acido p-amino benzoico avente formula:ch3°in cui X rappresenta idrogeno, un radicale di una base organica od inorganica, non tossica e farmaceuticamente accettabile, un residuo di un'amina organica od un radicale di un aminoacido basico.
- 3. Procedimento per la preparazione dei derivati della rivendicazione 1, caratterizzato dagli stadi di:a) preparazione di un derivato funzionale reattivo dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico;b) reazione di detto derivato reattivo con acido p-amino benzoico;c) eventuale reazione con una base organica od inorganica, non tossica e farmaceuticamente accettabile.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto derivato reattivo è il cloruro o l'anidride mista con cloroformiato di etile.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detto cloruro viene preparato per reazione con cloruro di tionile.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto stadio b) viene realizzato in una miscela solvente binaria.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detta miscela solvente è costituita da acqua e cloroformio.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto derivato dell'acido p-amino benzoico è un suo sale con un metallo alcalino.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto stadio b) viene effettuato addizionando inizialmente alla miscela di reazione un idrato di metallo alcalino.
- 10. Procedimento per la preparazione dei derivati della rivendicazione 1 in cui X rappresenta un radicale di un'amina organica o di un'aminoacido, caratterizzato dagli stadi a) - b) secondo la rivendicazione 3 e dallo stadio di e) reazione con un'amina organica od un aminoacido basico.
- 11. Composizione farmaceutica ed attività anti-infiamma-toria, caratterizzata dal comprendere, quale ingrediente attivo, un derivato secondo la rivendicazione 1, unitamente agli eccipienti e veicoli.
- 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto ingrediente attivo 4' -carbossi, 6-metossi, metil-2-naftalenacetanilide.
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