CH660735A5 - Neue e-homo-eburnan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue raceme und optisch aktive E-Homoeburnan-Derivate, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die 35 diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
40
45
(i)
50
55
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen.
Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen beziehungsweise ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man raceme oder optisch aktive Octahydroindolo[2,3-a]chinolisin-Derivate der allgemeinen Formel (II)
(n)
c—CH2'
60
worin A für Wasserstoff oder die Gruppierungen der allgemeinen Formeln -CH2CH(C02R1)2 oder -CHj-CXCOzRVC^-CH(C02R')2 steht, die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist und R3 mit R1 identisch ist bzw. wenn A für Wasserstoff
65
(II)
R%?C-
660 735
worin A für Wasserstoff oder die Gruppierungen der allgemeinen Formeln -CHj-CHfCOjR^ oder -CH2-C(C02R1)2-CH2-CHfCC^R1^ steht, die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie oben ist und R3 und R1 identisch ist beziehungsweise - wenn A für Wasserstoff steht - R3 auch für Wasserstoff stehen kann, oder deren Säureadditionssalze zyklisiert, gewünschtenfalls die erhaltene raceme Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optischen Antipoden zerlegt und/oder aus racemen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bildet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verfügen über wertvolle pharmazeutische Wirkungen. Einige von ihnen, insbesondere die zur cis-Reihe gehörenden, weisen eine bedeutende antidepressive Wirkung auf, während andere, vor allem die zur trans-Reihe gehörenden, eine antihypoxive Wirkung haben. Die Erfindung betrifft deshalb auch die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthaltenden Arzneimittelpräparate und deren Herstellung.
In den Formeln stehen R1 und R2 für Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Gruppen können gerade oder verzweigt sein. Zum Beispiel kommen in Frage: Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, terc.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl.
Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können mit jeder für diesen Zweck geeigneten anorganischen oder organischen Säure gebildet werden. Von den anorganischen Säuren kommen zum Beispiel die Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perhalogensäuren in Frage; als Beispiele für organische Säuren seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, ferner die Alkylsulfonsäuren wie die Methansulfonsäure und die Aryl-sulfonsäuren wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure und auch die Cyclohexylsulfonsäuren, schliesslich Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäureusw. genannt.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gemäss einem eigenen älteren Schutzrecht (Ungarische Patentanmeldung Nr. RI-713) hergestellt werden, indem mein die entsprechenden Hexahydroindolo[2,3-a]chinolisiumsalze mit Methylenmalonsäuredialkylestern elektrophil alkyliert und das erhaltene Produkt katalytisch hydriert und gegebenenfalls anschliessend noch partiell hydrolisiert.
Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen die Bedeutung von R1 und R3 identisch ist, können mit entsprechend starken Basen zyklisiert werden. Als starke Base seien beispielsweise die Alkalihydride, z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, die Alkalialkoholate, wie Kalium- oderNatrium-äthylat, besonders bevorzugt Kalium-tert.-butylat, in aproti-schen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Xylol, Toluol, zweckmässig Benzol, erwähnt. Der Ringschluss wird zweckmässig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Die Reaktion verläuft innerhalb kurzer Zeit, innerhalb von 10-40 Minuten, in vorteilhaften Fällen in 15-30 Minuten.
Zur Zyklisierung von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen A und R3 für Wasserstoff stehen, wird ein Wasserentziehungsmittel, zweckmässig Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd, verwendet. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aroma-ten, zweckmässig Benzol, oder Chlorkohlenwasserstoffen, zum Beispiel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt.
Setzt man die Ausgangsverbindungen in Form ihrer Säureadditionssalze, zum Beispiel als Hydrohalogenide, Perchlorate oder sonstige Salze ein, so wird vor der Zyklisierung zweckmässig die Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus ihrem Salz freigesetzt. Das Freisetzen der Base kann mit der wässrigen Lösung einer anorganischen Base, zum Beispiel mit einem Alkalicarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder 5 einem Alkalihydroxyd, zum Beispiel Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Halogenkohlenwasserstoff wie Dichlormethan oder Chloroform, vorgenommen werden.
io Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl in trans- wie auch in cis-Stellung hergestellt werden, Es hängt davon ab, ob die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) in trans- oder in cis-Stellung vorlag.
15 Mit dem erfindungsgemässen Verfahren können raceme und optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Wenn die Ausgangsverbindung als Racemat vorlag, ist auch das Endprodukt racem. Es kann jedoch in an sich bekannter Weise in seine optischen Antipoden aufgetrennt wer-20 den. Man kann als Ausgangsstoffe auch optisch aktive Verbindungen einsetzen ; in diesem Falle werden unmittelbar optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten.
Die erfindungsgemäss erhaltenen racemen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können 25 gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig in einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel in Methanol ausgeführt, indem man die Base der allgemeinen 30 Formel (I) in diesem Lösungsmittel löst und dann so lange die entsprechende Säure zugibt, bis sich ein schwach saurer pH-Wert einstellt (etwa pH bis 6). Dann wird das Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, zweckmässig durch Ausfällen mit einem mit 35 Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Diäthyläther.
Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise ihre Racemate oder Säureadditionssalze können 40 gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren - weiter gereinigt werden. Das zum Umkristallisieren geeignete Lösungsmittel wird von den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften des umzukristallisierenden Stoffes bestimmt.
Die antihypoxive Wirkung der Verbindungen der allgemei-43 nen Formel (I), die besonders bei den 3ß,17a-trans-Verbindun-gen ausgeprägt ist, wird an der Überlebenszeit von Mäusen im Test der normobarischen Hypoxie nachgewiesen. Dazu werden 5 männliche Mäuse in einen Glaszylinder von 3 Liter Volumen gesetzt. Der Zylinder wird mit einem 96% Stickstoff und 4% 50 Sauerstoff enthaltenden Gasgemisch durchströmt. Die Zeit zwischen dem Einsetzen der Mäuse und ihrem Tod wird gemessen. Die Tiere, die nach dem Doppelten der Zeit, in der die unbehandelten Kontrolltiere eingingen, noch am Leben waren, wurden als geschützt betrachtet. Die zu untersuchenden Substanzen 55 wurden je 10 Tieren in einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten vor dem Einbringen in den Glaszylinder verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Tabelle 1
60
65
Verbindung
Überlebenszeit, min
Durchschnitt
%
Schutz
%
(±)-Trans-14-oxo-15-
8,3± 1,1
+32
20
äthoxycarbonyl-E-ho-
moeburnan(3ß,17a)
Kontrolle
6,3±1,45
-
0
Vinkamin
7,1±1,30
+ 13
0
660 735
Insbesondere die 3a,17a-cis-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine wertvolle antidepressive Wirkung auf.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können zu den üblichen, parenteral oder enterai applizierbaren Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Dazu werden die üblichen, nichttoxischen, festen und flüssigen Trägerstoffe, Streckmittel und Hilfsstoffe verwendet. Als Träger kommen zum Beispiel in Frage: Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erd-nussöl, Olivenöl usw. Die Darreichungsformen können verschieden sein, zum Beispiel feste, abgerundete oder eckige Tabletten, Dragées, Kapseln wie Gelatinehartkapseln, ferner Pillen, Sup-positorien; flüssige Arzneimittelpräparate wie wässrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Sirup, Injektionslösungen. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb breiter Grenzen variieren, zum Beispiel zwischen 25 mg und einem Gramm liegen. Die Präparate können gegebenenfalls die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksstoffe, Duftstoffe usw. enthalten. Die Arzneimittelpräparate können des weiteren auch noch sonstige pharmazeutisch wirksame Verbindungen enthalten, ohne dass eine synergistische Wirkung vorliegt. Die Präparate werden zweckmässig in der gewählten Verabreichungsform entsprechenden Dosiereinheiten formuliert. Die Arzneimittelpräparate werden mit an sich bekannten Methoden zubereitet, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Präparate können ferner den in der Arzneimittelindustrie üblichen Massnahmen (z. B. Sterilisieren) unterzogen werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
(±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a,17a) Aus 880 mg (1,90 mMol) (±)-la-Äthyl-lß(2' ,2'-diäthoxycar-bonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin-hydrochlorid wird in 25 ml Dichlormethan mit 10 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung die Base freigesetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase mit weiteren 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml absolutem Benzol gelöst, die Lösung wird mit 258 mg (2,3 mMol) Kalium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 20 min am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert des Gemisches unter Eiskühlung mit Essigsäure auf 6 eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Eindampfrückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 10 ml 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit weiteren 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 560 mg Öl werden erhalten. Das Öl wird aus 1,5 ml Methanol umkristallisiert,
wobei man 480 mg Produkt erhält. Ausbeute 66,5%. Schmelzpunkt: 143-144 °C (Äthanol)
IR (KBr): 1738 (Ester), 1690 cm"1 (Lactam)
Ms/m/e, %/: 380/M+, 100/, 379/35/, 363/20/, 352/17/, 351/26/, 335/12/, 323/9,1/, 307/55/, 252/35/, 237/17/.
'H-NMR (CDC13): Ô = 8,52-7,35 (4H, m, aromatisch), 4,31 (2H, q, J=7,2Hz, OCH2), 4,08 (1H, s, 3-H), 3,75 (1H, d, J=ll Hz, 15-H), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz, OCH2CH3), 0,91 (3H, t, J=8,l Hz, CH2CH3)
Beispiel 2
(±)-trans-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3ß,17a)
400 mg (0,94 mMol) (±)-lcc-Äthyl-lß-(2',2'-diäthoxycarbo-nyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin 5 (zu erhalten als Nebenprodukt des Beispieles 1 der Ungarischen Patentanmeldung Nr. RI-713) werden in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und zu der Lösung werden 125 mg (1,11 mMol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 20 min lang am Rückfluss gekocht. 10 Der pH-Wert des abgekühlten Reaktionsgemisches wird unter Eiskühlung mit Essigsäure auf 6 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende Substanz wird in 10 ml Dichlormethan gelöst.
Die Lösung wird mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlö-15 sungaufpH 9 alkalisch gemacht. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrierern im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Öl (300 mg) 20 wird aus 2 ml Äthanol kristallisiert. 260 mg (73,0%) Produkt werden erhalten, das bei 173-175 °C (Äthanol) schmilzt.
IR (KBr) : 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (Ester), 1680 cm"1 (Lactam);
Ms/m/e, %/: 380/M+, 100/, 378/38/, 363/14/, 352/11/, 351/16/, 25335/11/, 323/5,5/, 307/34/...
'H-NMR (CDCI3): Ô = 8,56-7,24 (4H, m, aromatische Protonen), 4,32 (2H, q, J=7,6 Hz, OCH2), 4,08 (1H, dd, ^=13,6 Hz, J2=2,7H6,15-H),3,41 (H, s, 3-H), 1,35 (3H, t, J=7,6Hz, OCH2CH3), 0,74 (3H, t, J=6 Hz, CH2CH3).
30 —
Beispiel 3
(±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a,17a) 35 Aus 634,5 mg (±)-la-Äthyl-lß-(2' ,2' ,4' ,4'-tetraäthoxycar-bonyl-butyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba)-octahydroindolo[2,3-a]chino-lisin-hydrochlorid oder aus 698,0 mg (1 mMol) des entsprechenden Hydroperchlorates wird in 25 ml Dichlormethan mit 10 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung die Base freigesetzt. 40 Die Base wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Das zurückbleibende Öl wird in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst, die Lösung wird mit 145 mg (1,3 mMol) Kalium-tert.-45 butylat versetzt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss eine halbe Stunde lang gekocht. Der pH-Wert des abgekühlten Gemisches wird mit Essigsäurer auf 6 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung 50 mit 10 ml 5 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH 9 alkalisch gemacht. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit 5 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum vom Lösungs-55 mittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird aus 1 ml Äthanol kristallisiert. 307 mg (80,8%) Produkt werden erhalten, das bei 143-144 °C (Äthanol) schmilzt.
Beispiel 4
(±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a,17a) Man geht von 870 mg (1 mMol) (±)-la-Äthanol-lß(2' ,2' ,4' ,4',6',6'-hexaäthoxycarbonyl-hexyI-65l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin-hydro-perchlorat aus und arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise. 264 mg (69,5%) Produkt werden erhalten, das bei 142-143 °C (Äthanol) schmilzt.
660 735
Beispiel 5
(±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3al7a)-hydrochlorid
200 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltes (±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a, 17a) werden in einem Gemisch aus 3 ml Dichloräthan und 2 ml Äthylalkohol gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit salzsaurem Äthanol auf 2 eingestellt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand aus 1,5 ml Äthanol kristallisiert. 165 mg (75,2%) Produkt werden erhalten. Schmelzpunkt: 204-207 °C (Äthanol).
Beispiel 6
(+)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a,17a) 300 mg (0,755 mMol) (±)-la-Äthyl-lß-(2'-carboxyäthoxy-carbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chi-
nolisin werden in 2 ml wasserfreiem Benzol suspendiert und zu der Suspension unter Eiskühlung 2 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 8-9 h lang am Rückfluss gekocht.
s Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 ml Eiswas-ser verrieben. Der pH-Wert wird mit 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt und das Gemisch mit 3x2 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen io Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl (226 mg) wird aus 0,5 ml Äthanol kristallisiert. 156 mg Produkt werden erhalten. Ausbeute: 54,3%.
15 Schmelzpunkt: 142-144 °C (Äthanol),
IR (KBr): 1725 (Ester-CO), 1680 cm1 (Lactam-CO).
M
Claims (8)
- 660 735PATENTANSPRÜCHE .1. Racemische und optisch aktive E-Homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel (I)(I)°2 |i,worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. (±)-cis-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan-(3a, 17a) und sein Hydrochlorid als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. (±)-trans-14-Oxo-15-äthoxycarbonyl-E-homo-eburnan(3a,17a) als Verbindung nach Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung racemischer und optisch aktiver E-Homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel Isteht, R3 auch für Wasserstoff stehen kann, oder deren Säureadditionssalze zyklisiert und gewünschtenfalls aus racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bildet.5 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Zyklisieren von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R3 und R1 identisch sind, eine starke Base verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein Alkalihydrid oder Alkalialkoholat io verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Zyklisieren von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen A und R3 für Wasserstoff stehen, Phosphoroxychlo-rid verwendet.15 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zyklisierung in einem inerten organischen aprotischen apolaren Lösungsmittel vornimmt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch20 aktive E-Homo-eburnan-Derivate der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R1 und R2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
- 10. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an racemischen oder optisch aktiven E-Homo-eburnan-Derivaten der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.30(I)worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie der physiologisch verträglichen Säuradditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive Octahydroindolo[2,3-a]chinolisin-Derivate der allgemeinen Formel II25
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