CH660737A5 - Derives de la carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces composes. - Google Patents
Derives de la carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces composes. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la car-boxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des compositions thérapeutiques en contenant.
L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I:
dans laquelle chacun des substituants A1 et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarbonê, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarbonê monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces substituants Aj ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants:
atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a-ou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone et R repré-5 sente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
Les composés selon l'invention présentent un intérêt pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine de la diurèse, de l'abaissement de la pression sanguine et la protection rénale ainsi io qu'en tant qu'agents antihistaminiques.
L'invention concerne, de plus, un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à traiter un composé répondant à la formule II ci-dessous:
dans laquelle Als A2 et R ont les mêmes significations qu'indiquées 25 plus haut, par le bromoacétate d'éthyle à une température de 10-70° C, en présence de diméthylformamide, puis à hydrolyser l'ester résultant par l'hydroxyde de sodium.
Les composés de départ II peuvent être préparés ainsi que cela est décrit dans nos demandes de brevet Nos 508/82,1419/84-9 et so 4.863/84.
L'invention concerne, enfin, des compositions pharmaceutiques, dans lesquelles au moins un des ingrédients actifs est un dérivé de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine de formule I ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces dérivés, associé 35 avec tout excipient ou additif approprié.
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
Exemple 1
40
Dihydro-1,3 éthyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Dans un réacteur de deux litres, équipé de moyens de chauffage, de refroidissement et d'agitation, on verse 300 ml de diméthylforma-45 mide préalablement séché, 4,8 g d'hydrure de sodium puis, lentement, sous agitation, 38,1 g (0,1 mole) de dihydro-1,3 éthyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. La température s'élève à environ 40° C et le mélange réactionnel est agité à cette température pendant environ une heure. On ajoute alors, lentement, à 20° C, 50 11,4 ml (0,11 mole) de bromoacétate d'éthyle puis on maintient l'agitation pendant six heures, après quoi le mélange réactionnel est évaporé à sec. On reprend alors le résidu par le dichlorométhane, on le lave à l'eau, on le reprêcipite, filtre, sèche et recristallise dans l'éther de pétrole. On obtient ainsi 21 g (79%) d'un produit blanc 55 cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C14H19N04 (correspondant à la formule de l'éther éthylique du composé mentionné en titre de cet exemple).
On traite alors 20 g (0,074 mole) de cet ester dans le même appareillage par 100 ml d'êthanol, 11 g (0,275 mole) de soude en tablette 60 et 200 ml d'eau, porté au reflux pendant deux heures; après refroidissement, on ajoute alors, goutte à goutte, sous agitation, 200 ml d'acide acétique à 10% et 100 ml d'eau tout en maintenant la température en dessous de 20° C. Le précipité qui se forme est alors séparé, lavé deux fois à l'eau, séché et recristallisé à partir d'une solution 65 chaude d'acétonitrile/méthanol (50/50). On obtient ainsi 10 g (rendement 80%) d'un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C12H15N04. Point de fusion 212° C (Tottoli).
3
660 737
Exemple 2
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 méthyle-6 carboxymé-thoxy-7 furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 vinyle-3 p-thiométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 42%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C19H1!(N04S. Point de fusion 191-194° C (Tottoli).
Exemple 3
Dihydro-1,3phényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 67%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H15N04. Point de fusion 220° C (Tottoli).
Exemple 4
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 63%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H14N04C1. Point de fusion 226-230° C (Tottoli).
Exemple 5
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 47%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule CJOH14FN04. Point de fusion 214° C (Tottoli).
Exemple 6
Dihydro-1,3 p-trifluorométhyle-3 phényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-trifluorométhyle-3 phênyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 58%, un produit blanc recristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C17H14F3N04. Point de fusion 200° C (Tottoli).
Exemple 7
Dihydro-1,3 p-(éthoxy-N-pyrrolidinyle)-phënyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir-de dihydro-1,3 p-(éthoxy-N- pyrrolidinyle)-phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 71 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C22H26N205. Point de fusion 197° C (Tottoli).
Exemple 8
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 a-thiényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 73%, un produit beige pâle cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C14H13N04S. Point de fusion 172-174° C (Tottoli).
Exemple 9
Dihydro-1,3 n-pentyle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 n-pentyle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 76%, un produit io blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C16H23N04. Point de fusion 211° C (Tottoli).
Exemple 10
15 Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 61%, un 20 produit jaune pâle cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule Ci7H16C1N04. Point de fusion 184° C (Tottoli).
Exemple 11
25 Dihydro-1,3 m-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 m-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 43%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C17H16C1N04. Point de fusion 201-206° C (Tottoli).
Exemple 12
35 Dihydro-1,3p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 40 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 68%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C17H16FN04. Point de fusion 184-186° C (Tottoli).
Exemple 13
45
Dihydro-1,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 éthyle-3 «-butyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 fu-50 ro-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 78%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule ClfiH,,N04. Point de fusion 193° C (Tottoli).
Exemple 14
55
Dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-( 3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 éthyle-3 a-furyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-60 (3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 71 %, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C16H17N05. Point de fusion 169° C (Tottoli).
Exemple 15
65
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 carboxymé-thoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1
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4
à partir de dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 81%, un produit jaunâtre cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une correspondance acceptable avec la formule C19HI9N04S. Point de fusion 191-194° C (Tottoli).
Exemple 16
Dihydro-1,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 57%, un produit blanc cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C23H21N04. Point de fusion 223° C (Tottoli).
Exemple 17
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 carboxymé-thoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été préparé par la même méthode qu'à l'exemple 1 à partir de dihydro-1,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. On a obtenu, avec le rendement de 43%, un produit jaune pâle cristallisé dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C2iH19N05S. Point de fusion 139° C (Tottoli).
Pour les dérivés bromo-4 ou chloro-4 carboxyméthoxy-7, les préparations détaillées ne seront pas répétées. Seuls le nom de chaque composé, du composé de départ correspondant, le rendement, la formule et le point de fusion seront indiqués.
Exemple 18
Dihydro-1,3 éthyle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
A partir de dihydro-1,3 éthyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 55%. Formule C13H16C1N04. Point de fusion 181° C.
Exemple 19
Dihydro-1,3 n-butyle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 n-butyle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 58%. Formule C13H20ClNO4. Point de fusion 170° C.
Exemple 20
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 53%. Formule CiSH13BrClN04. Point de fusion 194-196° C.
Exemple 21
Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
A partir de dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 43%. Formule C17H13BrF3N04. Point de fusion 207-209° C.
Exemple 22
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 48%. Formule C17H16C1NOs. Point de fusion 178° C.
Exemple 23
Dihydro-1,3 p-méthylthiophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxymé-thoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 p-méthylthiophényle-3 bromo-4 méthyle-
6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 38%. Formule C17H1<5BrN04S. Point de fusion 157-159° C.
Exemple 24
Dihydro-1,3 a-thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 a-thiényle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-
7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 35%. Formule C14H12C1N04S. 10 Point de fusion 149-151° C.
Exemple 25
Dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
A partir de dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 chloro-4 hydroxy-7 fu-ro-(3,4-c)-pyridine. Rendement 51%. Formule C12H14C1N04. Point de fusion 192° C.
Exemple 26
20
Dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 chloro-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 47%. Formule 25 C17H16C1N04. Point de fusion 181-183° C.
Exemple 27
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
30 A partir de dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 46%. Formule C17H15BrClN04. Point de fusion 180-182° C
Exemple 28
35 Dihydro-1,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 a-thiényle-3 diméthyle-3,6 bromo-4 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 36%. Formule C15H14BrN04S. Point de fusion 163-165° C.
40
Exemple 29
Dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxy-méthoxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine
A partir de dihydro-1,3 éthyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 38%. Formule C18H17BrClN04. Point de fusion 135-138° C.
Exemple 30
Dihydro-1,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 carboxy-50 méthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 bromo-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 41%. Formule Ci9Hi9BrClN04. Point de fusion 130° C.
ss Exemple 31
Dihydro-1,3 p-diéthylaminoéthoxyphényle-3 phényle-3 chloro-4 méthyle-6 carboxyméthoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 p-diéthylaminoéthoxyphényle-3 phén-60 yle-3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 33%. Formule C27H29C1N205. Point de fusion 143-146° C.
Exemple 32
Dihydro-1,3 di(p-chlorophényle)-3,3 chloro-4 méthyle-6 carboxymé-65 thoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
A partir de dihydro-1,3 di(p-chlorophényle)-3,3 chloro-4 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 44%. Formule C22H16C13N04. Point de fusion 126-128° C.
Toxicité
La DL50 a été déterminée per os et IP chez la souris. Cette toxicité, variable selon les composés, est comprise entre 0,8 et 2 g/kg per os et 0,45 et 1,35 g/kg IP.
Pharmacologie
Une expérimentation pharmacologique complète a été effectuée et on donnera, ci-dessous, le compte rendu, de deux tests.
A) Anaphylaxie passive cutanée
Cette expérimentation a été conduite comme indiqué dans la fiche technique N° 48 de J. Pharm., Paris 1979 10 (1), pages 69-72.
Des rats mâles de souche Sprague-Dwaley (180 à 200 g) ont reçu, chacun, deux injections intradermiques d'immunsérum dans le dos; 72 heures après, ils ont reçu, par voie IV (veine de pénis), une injection de 1 ml d'un mélange d'ovalbumine (5 mg/ml) et de Bleu Evans (2,5 mg/ml): cela a entraîné la formation de papules autour des sites d'injections de l'immunsérum. Ces papules ont été prélevées 30 minutes après leur formation, mesurées puis incubées 24 heures à 65 C dans 4 ml de formamide pour en extraite le Bleu Evans. On a ensuite déterminé la densité optique du surnageant à 620 nm à l'aide d'un spectrophotomètre.
Dans cette expérience, un premier lot de huit rats a été utilisé comme témoin; un second lot d'un même nombre de rats a été utilisé pour le traitement par le composé de référence (théophylline, 25 mg/kg), tandis que dix autres lots (tous de huit rats) ont été utilisés pour le traitement par dix des composés de la présente invention, chacun de ces corps — identifiés par son numéro d'exemple — étant administré à la dose de 25 mg/kg. Pour ces onze derniers lots, le composé approprié a été administré per os une heure avant le mélange d'ovalbumine/Bleu Evans. Le pourcentage de réduction des papules en surface et en couleur a été déterminé par rapport aux témoins. Les résultats sont reportés dans la partie gauche du tableau qui suit.
B) Action antihistaminique
Cette expérience a été conduite comme décrit par Doepfner W. et Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958, et J. Pharmac. et exp. Ther. (1974) 191 (2), pages 300-310.
Des rats mâles de souche Sprague-Dawley (140-160 g) ont été soumis à une diète hydrique pendant 18 heures avant de recevoir soit 1 ml/kg d'eau pour les témoins, soit 0,2 ml d'une solution aqueuse ou d'une suspension des composés à tester. Le volume de la patte postérieure gauche a été mesuré par pléthysmographie et on a alors injecté 0,1 ml de chlorhydrate d'histamine à 5%. La réponse inflammatoire a été appréciée par l'augmentation consécutive du volume de la patte une heure plus tard.
Pour cette expérimentation, des lots contenant chacun huit rats ont été utilisés: un pour les témoins, dix pour les composés testés
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(qui sont, d'ailleurs, les mêmes que ceux de l'expérience A ci-dessus), et deux pour des composés de référence, la méquitazine et la promé-thazine, tous administrés à la même dose de 25 mg, kg. Le pourcentage de réduction de la réponse inflammatoire a été obtenu par comparaison avec les témoins. Les résultats sont reportés dans la partie droite du tableau qui suit.
Comme on peut le constater d'après ces deux expériences, les composés selon l'invention présentent une action antihistaminique très marquée.
Présentation - Posologie
Pour l'administration par voie orale, les formes préférées sont des comprimés ou des gélules contenant 0,25 g d'un des composés selon l'invention, associé à tout excipient approprié. Pour l'administration par voie IV, ont été retenues des ampoules contenant 0,25 g; ces ampoules sont à injecter en même temps qu'une perfusion. Les idoses quotidiennes en thérapeutique humaine vont de 0,25 à 2 g par voie orale ou 0,25 à 1 g par voie IV.
% de réduction des papules
% de réduction de la réponse inflammatoire
Composés
Sur face
Couleur
Théophylline
- 63
- 61
Ex 1
- 49
- 56
- 80
Ex 3
- 61
- 62
- 58
Ex 4
- 53
- 64
- 54
Ex 5
- 56
- 81
- 48
Ex 8
- 49
- 60
- 67
Ex 11
- 44
- 47
- 77
Ex 12
- 60
- 66
- 64
Ex 15
- 76
- 85
- 37
Ex 20
- 59
- 63
- 55
Ex 27
- 48
- 56
- 66
Méquitazine
- 61
Prométhaz ine
- 39
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R
Claims (3)
- 6607372REVENDICATIONS 1. Dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine rédans laquelle chacun des substituants A, et A2 représente, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarbonê monocyclique, un radical alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun des ces substituants A] ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs des substituants suivants: atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoy lamino, dialcoylaminoalcoxy, clou ß-alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
- 2. Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1 consistant à traiter un composé répondant à la formule:! Oho —rr 1h3C/^N/^Rpar le bromoacétate d'éthyle à une température comprise entre 10 et 70° C, en présence de diméthylformamide, puis à hydrolyser l'ester résultant par l'hydroxyde de sodium.
- 3. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 1 associé à tout excipient approprié.
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