CH660922A5 - In vitro verfahren sowie implantierbare vorrichtung zur glucosekonzentrationserfassung in biologischen fluiden. - Google Patents

In vitro verfahren sowie implantierbare vorrichtung zur glucosekonzentrationserfassung in biologischen fluiden. Download PDF

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CH660922A5
CH660922A5 CH726/82A CH72682A CH660922A5 CH 660922 A5 CH660922 A5 CH 660922A5 CH 726/82 A CH726/82 A CH 726/82A CH 72682 A CH72682 A CH 72682A CH 660922 A5 CH660922 A5 CH 660922A5
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glucose
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Harry Lerner
Jose D Giner
John Stuart Soeldner
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Joslin Diabetes Center Inc
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruches 1.
Ferner betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Erfassung der Konzentration von Glucose in biologischen Fluiden gemäss Oberbegriff des Patentanspruches 2 bzw. des Patentanspruches 14.
Es besteht ein starkes Bedürfnis an einer genauen Überwachung der Glucose-Konzentration in biologischen Fluiden, insbesondere mit einem Sensor, der in Lebewesen implantierbar ist ; z. B. wäre ein derartiger Sensor von grossem Nutzen für Diabetiker zur Wahl des Zeitpunkts der Aufnahme von Insulin und Nahrung.
Die Glucose-Konzentration in einfachen Lösungen, z.B. einem Krebs-Ringer-Puffer, kann elektrochemisch überwacht werden durch Messung der Stromdichte an einer Platin-Elektrode bei Änderung des Elektrodenpotentials relativ zu einem Normal. Bei variierendem Elektrodenpotential ist der durch elektrochemische Reaktionen erzeugte Strom von der Glucose-Konzentration abhängig. Daher ist der gemessene Strom, wenn das Elektrodenpotential innerhalb eines Bereichs geändert wird, zuerst von negativ zu positiv (anodisch) und dann wieder zurück (kathodisch), eine Funktion der Glucose-Konzentration wie z.B. erläutert in
J. Electrochemical Soc., Vol 126, Nr. 1, S. 43, 1979, Ljiljana Marincic et al., Electrochemical Glucose Oxidation of a Plati-nized Platinum Electrode in Krebs-Ringer-Solution, und
J. Electrochemical Soc., Vol. 126, Nr. 10, S. 1687, 1979, Ljiljana Marincic et al., Electrochemical Glucose Oxidation on a Platinized Platinum Electrode in Krebs-Ringer-Solution.
Eine Störung der Glucose-Messung durch die Gegenwart anderer biologischer Substanzen, insbesondere Aminosäuren und Harnstoff, stellt eine beträchtliche Schwierigkeit dar. Derartige Substanzen unterliegen elektrochemischen Reaktionen während eines Spannungsdurchlaufs, so dass Ströme unabhängig von der Glucose-Konzentration erzeugt werden und damit die Empfindlichkeit gegenüber Glucose verringert wird.
Gemäss der obigen Literaturstelle ist es bekannt, dass eine beträchtliche Empfindlichkeit der Stromdichte gegenüber Glucose-Konzentration in Gegenwart von Harnstoff bei kathodischen Potentialdurchläufen bei Potentialen unterhalb ca. -100 mV auftritt; in derselben Literaturstelle wird jedoch für anodische Potentialdurchläufe gefolgert, dass eine Hemmung durch Harnstoff eine Glucose-Konzentrations-messung ausschliesst.
Wie in Biochemistry and Bioenergetics, Vol. 5, S. 607, 1978, U. Gebhardt et al., Development of an Implantable Electro-catalytic Glucose Sensor gezeigt, (vgl. dort Fig. 9) besteht eine Korrelation zwischen der Glucose-Konzentration in Gegenwart von Aminosäuren und der an der Elektrode bei einer bestimmten Spannung erzeugten Ladung; zwischen Integrationsintervallen wird die Spannung auf ein Regenerationspotential verschoben.
Obschon in Transplantation and Clinical Immunology, Vol. 10, S. 165, 1978, Clark K. Coltonetal., Development of an Implantable Electrochemical Glucose Sensor gezeigt wird (Seite 171), dass bei anodischen Durchläufen in drei Potentialbereichen (bei -300, +100 und +700 mV) anodische Stromspitzen auftreten, welche der Oxydation von Glucose zugeordnet werden können, so liegt doch keine dieser Spitzen im Bereich, welcher bei vorliegender Erfindung definiert wird.
In Blood Glucose Monitoring, GeorgThieme Publishers, S. 10-22, 1977, D. A. Gough et al., The Status of Electrochemical Sensors for In Vivo Glucose Monitoring wird gezeigt, dass der Strom bei +0,2 bis +0,4 Volt während des kathodischen Durchlaufs gemessen werden soll, was von der vorliegenden Erfindung wegweist.
In Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs, Vol. 19, S. 352, 1973, Kuo Wei Chang et al., Validation and Bioengineering Aspects of an Implantable Glucose Sensor wird ein Glucose-sensor vom Brennstoffzellentyp gezeigt, bei welchem die Elektrodenerneuerung durch anodisch/kathodisch verlaufende Spannungspulsation erfolgt.
Die US-PS 3 282 804 (Stearn) beschreibt eine Vorrichtung mit einer Elektrode aus einem zu analysierendem Metall, welche die eine Elektrode einer Elektrolysezelle bildet, und mit einer Elektrode aus einem anderen Metall als zweiter Elektrode. Ein Wechselstromsignal bewirkt eine Elektrolyse und die dabei auftretende Spannungswellenform wird dargestellt.
In der US-PS 3 428 532 (Banks) wird ebenfalls eine Vorrichtung zur Bestimmung eines unbekannten Metalls gezeigt, wobei dieses als Elektrode verwendet wird. Bei Banks wird allerdings die Stromdichte an der Elektrode gegen die Spannung an der Elektrode dargestellt, bei verschiedenen angelegten Spannungen. Keine dieser bekannten Vorrichtungen weist einen Stromintegrator, eine Einrichtung zur Messung des Stromes bei einer ausgewählten, auf Glucose-Konzentrationsänderung empfindlichen Spannung, eine Steuereinrichtung zur Steuerung der Integration oder der Strommessung, und eine Elektrode mit katalytischen Eigenschaften für die elektrochemische Oxydation von Glucose auf.
In der US-PS 3 855 101 (Wilson) wird eine Vorrichtung zur graphischen Anzeige der Spannungs/Strom-Charakteristik in einer Prüfzelle gezeigt. Ein Strom fliesst dabei zwischen zwei Anschlüssen. Die Spannung zwischen den Anschlüssen wird dabei durch Änderung des Stromes gesteuert, um die Spannung einer linear ändernden Referenzspannung folgen zu lassen. Auch diese Vorrichtung löst eine andere Aufgabe mit anderen Mitteln als bei der vorliegenden Erfindung.
Die US-PS 3 922 205 (McLean) beschreibt eine Vorrichtung zum Nachweis einer polarographisch reaktiven Spezies in einer Elektrolytlösung, wobei im wesentlichen keine störenden Substanzen vorkommen. Eine linear ändernde Spannung wird an die Messzelle angelegt und bewirkt einen Stromfluss, welcher zu einer Anzeigespannung gewandelt wird. Im Gegensatz zu der Vorrichtung von McLean kann bei der vorliegenden Erfindung die Glucose-Konzentration auch beim Vorhandensein von Störsubstanzen gemessen werden.
In der US-PS 4 132 605 (Tench) ist ein Verfahren zur Bestimmung der Qualität galvanischer Bäder gezeigt. Dabei durchläuft die angelegte Spannung einen anodischen und kathodischen Spannungszyklus. Der auftretende Strom wird nur während des anodischen Durchlaufs integriert.
In der GB-PS 2 019 580 sowie von Gebhardt et al. wird ein Verfahren zur Bestimmung des Zuckergehalts beim Vorhandensein von störenden Substanzen gezeigt, bei dem an die Messelektrode alternierend eine feste Reaktivierungsspan-nung und eine feste Messspannung angelegt wird. Während des Anlegens der Messspannung wird der Strom durch die Elektrode integriert. Die Wirkungen der Störsubstanzen werden durch eine vor der Messelektrode angeordnete Membrane gemildert. Anders als bei der vorliegenden Erfindung durchläuft die Spannung bei dem bekannten Verfahren keinen Bereich. Gebhardt et al. (Seiten 615,616) erwähnen zwar, die Spannung über einen Bereich zu ändern und während des ganzen Zyklus zu integrieren, halten dieses Ver5
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fahren aber für unpraktisch und dem Verfahren mit Potentialsprüngen unterlegen und weisen somit von der vorliegenden Erfindung weg.
Von Colton et al. wird auch die Entwicklung von Glucose-Sensoren angesprochen, doch wird dabei nichts über die erfindungsgemässe Integration des Stromes oder eine Steuereinrichtung ausgesagt. Ebenfalls nicht erläutert werden die unteren und oberen Grenzen des Spannungsdurchlaufs oder der geeignete Spannungswert zur Messung des Stroms während des Durchlaufs.
Bei Marincic et al. werden keine anodische und kathodische Teile umfassende Spannungsdurchläufe vorgenommen und kein gesteuerter Stromintegrator verwendet.
InJ. Elektrochemical Soc., Vol. 126, Nr. 2, S. 237,1979, Harry Lerner et al., Electrochemical Glucose Oxidation on a Platinized Platinum Electrode in Krebs-Ringer-Solution werden Versuchsresultate geschildert, von Versuchen mit konstantem Elektrodenpotential. Die Merkmale der vorliegenden Erfindung werden dabei nicht erwähnt. Von Marincic et al. werden ferner Versuche erwähnt, bei denen Spannungen mit dreieckförmigem Verlauf an die Elektrode angelegt werden.
In Biomat. Med. Dev. Art. Org., Vol. 6, Nr. 2, S. 127, 1978, J. R. Rao et al., Electrochemical Behavior of Amino Acids andTheir Influence on the Anodic Oxidation of Glucose in Neutral Media werden Forschungsergebnisse erwähnt, wobei lineare Spannungsdurchläufe und konstante Spannungen an die Elektrode angelegt werden. Obschon die Integration des resultierenden Stromes erwähnt wird, findet sich kein Hinweis auf das erfindungsgemässe Verfahren, welches Störsubstanzen ausschliesst.
Aus In Vitro studies of a Potentially Implantable Electrochemical Glucose Sensor, 1979, J. S. Soeldner et al. ist es bekannt (Fig. 8), dass bei Vorhandensein von Harnstoff drei glucoseabhängige Spitzen beim Spannungsdurchlauf auftreten, bei -300 mV (anodisch), 800 mV (anodisch) und -500 mV (kathodisch).
Aus The Development of an Implantable Glucose Sensor: Response to Glucose in Bovine Serum Ultrafiltrate, September oder Oktober 1980, John R. Guyton et al. ist es bekannt, den Strom zwischen -50 und 550 mV im kathodischen Durchlauf zu messen.
Demgemäss liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, welches einfach durchführbar ist und geringe Beeinflussung durch Störsubstanzen erleidet.
Dies wird durch ein Verfahren mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruches 1 erreicht.
Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art zur Glucose-Kon-zentrationsbestimmung zu schaffen. Dies wird durch die Vorrichtung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruches 2 oder des Patentanspruches 14 erreicht.
Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen wird der Abschnitt der Integration derart gewählt, dass die auf die Glucose-Konzentration ansprechende Ladung vorwiegend dasselbe algebraische Vorzeichen über den Abschnitt besitzt und die auf die störenden Komponenten des Fluids (oder auf irgendeine bestimmte störende Komponente) ansprechende Ladung ein positives Vorzeichen in einem Segment des Abschnitts und ein negatives Vorzeichen in einem anderen Segment besitzt, so dass die Glucose ansprechende Ladung und damit die Empfindlichkeit gegenüber Glucose über den Integrationsabschnitt verstärkt wird und die auf die störenden Substanzen ansprechende Ladung mindestens teilweise aufgehoben wird, damit die Störung von diesen Komponenten oder Änderungen in der Konzentration dieser Komponenten verringert wird. Die Gesamtladung wird normiert in Form des Verhältnisses der gesamten algebraischen Ladung zum gesamten Absolutwert der Ladung; die Untergrenze des Spannungsdurchlaufs beträgt -1,0 bis -0,6 V und die Obergrenze 0,7 bis 1,1 V; der Spannungsdurchlauf umfasst Verweilperioden an den Grenzen, und die Geschwindigkeiten der Spannungsänderung während des anodischen und des kathodischen Spannungsdurchlaufs sind konstant; die Integration findet kontinuierlich während eines vollständigen Spannungsdurchlaufs statt (oder wahlweise im wesentlichen unter Einschluss des anodischen Durchlaufs zwischen 0,45 V und der Obergrenze, des Verweilens an der Obergrenze und des gesamten kathodischen Durchlaufs) ; die Geschwindigkeit der Spannungsänderung während des kathodischen Spannungsdurchlaufs kann höher als während des anodischen Spannungsdurchlaufs sein; und der Spannungsdurchlauf kann Halteperioden zwischen den Grenzen an Potentialen einschliessen, bei denen die Glucose einer elektrochemischen Reaktion unterliegt.
! Im folgenden werden Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der Zeichnungen beschrieben. Dabei zeigt
Fig. 1 das Blockschaltbild eines implantierbaren Glucose-Sensors gemäss einem Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Fig. 2 das Blockschaltbild eines implantierbaren Glucose-Sensors gemäss einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung;
Fig. 3a, 3b schematisch die Elemente einer Elektrodenzelle, die in den Ausführungsbeispielen von Fig. 1 oder 2 verwendet wird;
Fig. 4a - f Kurven in bezug auf das Ausführungsbeispiel von Fig. 1 ; und
Fig. 5a - c Kurven in bezug auf das Ausführungsbeispiel von Fig. 2.
Fig. 1 zeigt als Blockschaltbild ein Ausführungsbeispiel einer implantierbaren Schaltung mit einer Glucose-Mess-zelle 40. Fig. 3 a und 3 b zeigen einen Potentiostat 30, der so geschaltet ist, dass er den Potentialabfall zwischen einer Glu-cose-Oxidationselektrode 50 und einer Bezugselektrode 52 steuert. D.h., der Potentiostat 30 vergleicht und gleicht an diese Spannung (V gemessen) an die Spannung (V angelegt), die von einem die Steuereinrichtung bildenden Funktionsgenerator 20 erzeugt wird, indem er Strom in eine Messschaltung fliessen lässt, die durch Zuleitungen 51, die Glucose-Messelektrode 50, ein biologisches Medium, eine Gegenelektrode 54, eine Zuleitung 53 und den Potentiostaten 30 gebildet ist. Die Bezugselektrode 52 ist an den Funktionsgenerator 20 über eine Zuleitung 55 angeschlossen.
Ausweislich Fig. 1 integriert ein an die Messschaltung angeschlossener Signalverarbeiter 60 Strom in der Schaltung in Abhängigkeit von getakteten Signalen vom Funktionsgenerator 20. Ein Modulator/Sender 70 ist an den Signalverarbeiter 60 angeschlossen und überträgt ein FM-Signal vom Ausgang des Verarbeiters 60 in Abhängigkeit von einem Sendesignal vom Funktionsgenerator 20. Die Messzelle 40 (Fig. 3) besitzt die Glucose-Oxidationselektrode 50, die durch eine Sperre 56 (nämlich eine Ionenaustausch-Membran, die für die Durchlässigkeit von Kationen allein behandelt ist) von der Gegenelektrode 54 getrennt ist. Eine glucosepermeable Membran 58 trennt die Elektrode 50 von hochmolekularen Verbindungen im biologischen Medium, und eine bioverträgliche hydrophobe Membran 59 an der Gegenelektrode gestattet die Diffusion von Reaktionsprodukten (Gasen) in das umgebende Gewebe bei gleichzeitiger elektrischer Isolierung der Elektrode gegen dieses Gewebe. Die Bezugselektrode 52 ist eine Silber/Silberchlorid-Elektrode. Die Gegenelektrode ist eine Kohlenstoffelektrode.
Die Glucose-Oxidationselektrode 50 ist eine Teflon (Wz)-
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gebondete platinisierte Platinelektrode, die wie folgt hergestellt wird: Eine Elektrodenfolie wird aus einer Suspension von Teflon-30 (Dupont) und Platinschwarz (Engelhard) gefertigt. Diese Suspension wird dann durch eine Membran hindurch gefiltert, um eine gleichmässige Schicht von Teflon und Platin auf der Membran zu erhalten. Diese Schichtenstruktur wird dann auf ein Platin-Maschensieb derart gelegt, dass die Teflon-Platin-Schicht-Mischung das Platinsieb berührt. Die so entstandene Schichtenstruktur wird mit Druck beaufschlagt und dann gesintert, um die fertige Elektrode zu erhalten. Die Elektrode wird aus der Folie ausgeschnitten.
Beim Betrieb erzeugt der Funktionsgenerator 20 ein Signal, das zwischen zwei Grenzen hin- und hervariiert. Eine Kurve 2 in Fig. 4 a zeigt eine typische Trapezfunktion, bei der die Spannung -0,8 V für 60 s gehalten und dann mit einer Geschwindigkeit von 2 V/min auf +0,8 V erhöht wird.
Dieser Spannungsanstiegs-Bereich wird der anodische Spannungsdurchlauf (sweep) genannt. Nach einem Verweilen von 30 s auf 0,8 V wird die Spannung erneut mit einer Geschwindigkeit von 2 V/min auf die untere Grenze von -0,8 V verringert. Der Spannungsabnahme-Bereich ist der kathodische Spannungsdurchlauf. Bei Wahl eines Spannungsdurchlaufs, der wirksam eine Glucose-Oxidation gestattet und die kataly-tische Elektrodenoberfläche regeneriert, sind kontinuierliche Spannungsdurchläufe und Glucose-Konzentrations-messungen möglich.
Wenn die Spannung an der Elektrode angelegt ist, wird eine elektrochemische Reaktion von Glucose an der Elektrode 50 katalysiert. Glucose aus dem umgebenden Gewebe durchdringt die Membran, und Reaktionsprodukte werden von der Elektrode abtransportiert. Die Sperre 56 isoliert die beiden Elektroden gegeneinander, erlaubt jedoch den Transport von Kationen zur Gegenelektrode, um die Strommessschaltung zu vervollständigen.
Das biologische Medium erzeugt Ströme in bestimmten Abschnitten des Spannungsdurchlaufs. Insbesondere tritt eine Glucose-Oxidation an bestimmten Abschnitten des Spannungsdurchlaufs auf; in diesen Abschnitten kann der erzeugte Strom (der Strom, erzeugt durch Reaktion von Untergrundbestandteilen, als auch glucoseabhängigen Strom umfasst)zur Anzeige der Glucose-Konzentration verwendet werden. Jedoch können elektrochemische Reaktionen aufgrund anderer Fluid-Bestandteile - insbesondere Harnstoff und Aminosäuren - die Strommessung beeinträchtigen und eine Bestimmung der Glucose-Konzentration verhindern.
Bei bestimmten Abschnitten des Spannungsdurchlaufs ist der auf eine bestimmte Störsubstanz bezogene Strom positiv in einem Segment des Abschnitts und negativ in einem anderen Segment, während die Wirkung von glucosebezo-genen Strömen im wesentlichen positiv im gesamten Abschnitt ist. Durch Integration des Zellenstroms über die Zeit, um die Gesamtladung an der Elektrode in diesem Spannungsdurchlauf-Abschnitt zu gewinnen, zeigen diese gluco-severstärkenden, störungsbeseitigenden Phänomene die Wirkung, dass die Empfindlichkeit gegenüber Glucose-Konzen-tration stark verbessert wird, jedoch gleichzeitig die auftretende Störung verringert wird. Genauer gesagt, der Signalverarbeiter 60 integriert Strom und bewirkt eine Messung der gesamten algebraischen Ladung Qt über den Integrationsbereich; wahlweise kann der Signalverarbeiter ein Signal abgeben, das dem Verhältnis der gesamten algebraischen Ladung zum Betrag der Gesamtladung Qt|Qt| entspricht.
Die Kurven von Fig. 4 stellen Beispiele von Operationen dar, die unter simulierten physiologischen Bedingungen durchgeführt wurden. Die Durchführung erfolgte bei 37°C in einer Atmosphäre von 95% Stickstoff, 5% COz. Das
Grundfluid war eine modifizierte Krebs-Ringer-Pufferlö-sung (0,109 M NaCl, 0,024 M NaHCOj, 0,006 M MgSÛ4, 0,001 M NaH2PÛ4, pH = 7,4). Aminosäuren waren in einer Vorratslösung von 23 verschiedenen Aminosäuren bei Konzentrationen proportional den physiologischen Konzentrationen vorhanden. Harnstoff war in den angezeigten physiologischen Konzentrationen vorhanden. Der verwendete Potentiostat (Princeton Applied Research Corp., Model PAR-173) hatte eine automatische IR-Kompensation. Der programmierbare Funktionsgenerator war das Modell 74211 der DataTrak Research Inc. Die Glucose-Elektrode besass eine geometrische Fläche von 0,19 cm2, eine Pt-Beschichtung von 25 mg/cm2 und eine wirkliche Fläche (von coulometri-scher Wasserstoff-Abstreifmessung) von 485 cm2. Die Bezugselektrode war eine standardisierte gesättigte Colomel (Hg, Hg2Ch, KCl)-Elektrode, und die glucosepermeable Membran war eine Nucleopore von 50 nm. Wenn der oben beschriebene Spannungsverlauf (Kurve 2 in Fig. 4 a) an die Krebs-Ringer-Pufferlösung allein angelegt wird, ist der Strom an der Elektrode zuerst negativ, dann positiv und schliesslich negativ, wie durch eine Kurve 1 in Fig. 4 a angedeutet ist. Der schraffierte Bereich unter der Kurve 1 stellt die Ladung dar, wobei die positiven und negativen Bereiche sich im wesentlichen aufheben.
Fig. 4 b zeigt im System gemessenen Strom vor (Kurve 1 ) und nach (Kurve 2) der Zugabe von Glucose. Der der Glucose zuzuschreibende Unterschied (Kurve 3) führt zu einer Ladung (schraffiert), die im wesentlichen positiv über den gesamten Signalverlauf ist.
Bei Zugabe von Harnstoff (Fig. 4 c) oder Aminosäuren (Fig. 4 d) zum System sind die auftretenden Stromänderungen (Kurve 2 in Fig. 4 c und d) positiv in einigen Bereichen des Spannungsdurchlaufs und negativ in anderen Bereichen, während der auf Glucose ansprechende Strom (Kurve 1 ) im wesentlichen positiv über den gesamten Spannungsdurchlauf bleibt.
Die folgende Tabelle zeigt, dass die Integration des Stroms über den gesamten Spannungsdurchlauf einen algebraischen Wert der Ladung (Qt) (oder einen normierten Wert der Ladung in Form des Verhältnisses von algebraischer zu gesamter absoluter Ladung Qt|Qt| ) ergibt, der empfindlich gegenüber der Glucose-Konzentration selbst in Gegenwart sich ändernder Konzentrationen von Aminosäuren und Harnstoff ist. Fig. 4 e und f stellen die obige Beziehung in Gegenwart veränderlicher Konzentrationen von Aminosäuren dar.
Ansprechen der Glucose-Elektrode auf Änderungen in der Glucose- und Aminosäurenkonzentration
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Daher wird bei Integration über den gesamten Spannungsdurchlauf die Hintergrundladung (von der Hintergrundlösung und von den Aminosäuren und dem Harnstoff) im wesentlichen aufgehoben, während die glucoseabhängige Ladung im wesentlichen positiv ist und die Empfindlichkeit gegenüber Glucose durch Integration erhöht wird. Darüber hinaus werden Änderungen in Ladungen aufgrund von Änderungen in der Harnstoff- und der Aminosäuren-Konzentration im wesentlichen aufgehoben, so dass die Empfindlichkeit gegenüber Glucose erhöht wird.
Aus Fig. 4 c und d ist weiter ersichtlich, dass eine Integration nicht über den gesamten Spannungsdurchlauf stattfinden sollte. Die Prüfung eines bestimmten Abschnitts des Spannungsdurchlaufs, der im wesentlichen den Abschnitt des anodischen Spannungsdurchlaufs von -0,45 V bis 0,9 V, das Plateau an der Obergrenze und den gesamten kathodischen Spannungsdurchlauf einschliesst, zeigt auch die erforderlichen Kennlinien für Selektivität und Empfindlichkeit.
Fig. 2 zeigt das Blockschaltbild einer Vorrichtung ähnlich der von Fig. 1, wobei jedoch der Funktionsgenerator 20 eine Strommessung durch einen Strommesser 80 signalisiert und ein Signal entsprechend dieser Messung durch den Sender 70 gesendet wird. Fig. 5 a bis c zeigen die Ergebnisse der Strommessung unter Bedingungen, wie sie für die obigen Stromintegrations-Beispiele beschrieben worden sind. Der Bereich zwischen 0,2 und 0,6 V des anodischen Abschnitts des Spannungsdurchlaufs zeigt ein deutliches Ansprechen auf Änderungen in der Glucose-Konzentration und ein fehlendes s Ansprechen auf Änderungen in der Konzentration von Aminosäuren und Harnstoff. Die Messung an einem Punkt innerhalb dieses Bereichs (z.B. von 0,3 V) erlaubt so eine Messung von Glucose-Konzentrationen unabhängig von der Gegenwart von Harnstoff und Aminosäuren. Z.B. zeigen io Stromstärken bei 0,3 V im anodischen Spannungsdurchlauf für einen Krebs-Ringer-Puffer mit 40 mg/dl Harnstoff und 35 mg/dl Aminosäuren, genommen aus einer Kurvenschar wie in Fig. 5 c, eine lineare Beziehung zwischen Strom und Glucose-Konzentration.
15 Die Ausführungsbeispiele sowohl von Fig. 1 als auch von Fig. 2 besitzen noch einen (nicht gezeigten) Empfänger ausserhalb des Organismus, in dem der Sensor implantiert ist, um das vom Sensor gesendete Signal zu empfangen und dieses Signal in eine datendarstellende Glucose-Konzentra-20 tion umzusetzen. Wahlweise kann der Empfänger einen Alarm auslösen, wenn die Glucose-Konzentration ausserhalb vorgegebener Grenzwerte variiert.
Es sind weitere Ausführungsbeispiele der durch die Ansprüche gegebenen Lehre denkbar. Z.B. kann der Span-25 nungsverlauf in verschiedener Weise variiert werden: Die Verweil (Plateau)-Zeiten können geändert werden, sollten jedoch mindestens 2 s betragen; die Untergrenze kann auf z.B. - 1,0 V angehoben werden, jedoch kommt es zu einer übermässigen Erzeugung von Wasserstoff bei einer 30 beträchtlich unter diesem Pegel liegenden Grenze. Die Obergrenze kann variieren, z.B. von 0,7 bis 1,1V; eine Spannung beträchtlich über 1,1V verursacht eine Korrosion der Elektrode. Halteperioden können in den anodischen und/oder den kathodischen Abschnitt des Spannungsdurchlaufs einge-35 führt werden, vorzugsweise bei Potentialen, bei denen Glu-cose-Reaktionen auftreten, um die Dauer des Zeitintervalls bei derartigen Potentialen und damit die Empfindlichkeit und Selektivität gegenüber Glucose zu erhöhen ; die Geschwindigkeit der Spannungsänderung im anodischen 40 und im kathodischen Spannungsdurchlauf kann verschieden sein, z.B. kann der anodische Spannungsdurchlauf relativ langsam sein, um die Dauer des Zeitintervalls bei Spannungen zu verlängern, die Ströme erzeugen, die gegenüber Glucose empfindlich und selektiv sind. Beim Strommes-45 sungs-Ausführungsbeispiel von Fig. 2 könnte die Spannungsänderung Unstetigkeiten wie Sprünge von einer Grenze auf die Messspannung einschliessen.
Die Patentansprüche erfassen Glucose-Sensoren, die nicht implantiert, aber implantierbar sind, z.B. entsprechende kli-50 nische Laborsensoren. Die biologischen Fluide können beliebige Fluide in lebenden Organismen oder Fluide sein, die Zustände in einem lebenden Organismus simulieren, insbesondere Blut, Urin, Puffer- und Salzlösungen.
B
6 Blatt Zeichnungen

Claims (17)

660922
1. Verfahren zur in vitro Erfassung der Konzentration von Glucose in biologischen Fluiden, bei welchem eine veränderbare Spannung an eine Elektrode angelegt wird, um die elektrochemische Oxydation der Glucose zu fördern und einen Stromfluss durch das Fluid zu bewirken, gekennzeichnet durch
- Ändern der angelegten Spannung in einem Durchlauf von einer ersten Grenze zu einer zweiten Grenze und zurück zur ersten Grenze, und einen der nachfolgenden Schritte:
- Integrieren des Stroms durch die Elektrode über einen Zeitraum, welcher mindestens einen Abschnitt der Spannungsänderung in beide Richtungen umfasst und derart gewählt ist, dass sich eine Gesamtladung ergibt, die gegenüber der Glucose-Konzentration empfindlich und vergleichsweise unempfindlich gegenüber anderen Komponenten im Fluid ist, oder
- Messen des Stromes an mindestens einem Punkt im Bereich von 0,2 bis 0,6 Volt während der anodischen Änderung der Spannung, der derart gewählt ist, dass er gegenüber Änderungen im Pegeln der Glucose-Konzentration im Fluid empfindlich und vergleichsweise unempfindlich gegenüber den Pegeln anderer Bestandteile des Fluides ist.
2. Vorrichtung zur Erfassung der Konzentration von Glucose in biologischen Fluiden, zur Implantation in einen lebenden Körper, welche eine Elektrode (50) zu katalyti-schen Förderung elektrochemischer Oxydation von Glucose, eine Spannungsquelle (20) und eine Enrichtung (20,30) zum Anlegen einer veränderlichen Spannung an die Elektrode, um einen Stromfluss im Fluid zu bewirken, aufweist, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (60) zum Integrieren des Stromes durch die Elektrode über die Zeit und eine Steuereinrichtung (20), die automatisch ohne manuellen Eingriff betreibbär die Spannung einen Bereich in einer ersten Richtung von einer ersten Grenze zu einer zweiten Grenze und in Rückwärtsrichtung zurück zur ersten Grenze durchlaufen lässt und die Einrichtung zum Integrieren während eines wählbaren Zeitintervalls mit mindestens einem Abschnitt des Spannungsdurchlaufs in beiden Richtungen -betätigt, der derart gewählt ist, dass eine Gesamtladung erzeugt wird, die empfindlich gegenüber Glucose-Konzentration und vergleichsweise unempfindlich gegenüber anderen Komponenten im Fluid ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3
660 922
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Abschnitt derart wählbar ist, dass die auf die Glucose-Konzentration ansprechende Ladung vorwiegend dasselbe algebraische Vorzeichen im ganzen Zeitintervall hat, und derart, dass die auf die störenden Komponenten des Fluides ansprechende Ladung ein positives Vorzeichen in einem Segment des Zeitintervalls und ein negatives Vorzeichen in einem anderen Segment des Zeitintervalls besitzt, so dass die auf Glucose ansprechende Ladung und damit die Empfindlichkeit gegenüber Glucose vergrössert wird und die auf die störenden Substanzen ansprechende Ladung mindestens teilweise aufgehoben wird, so dass eine derartige Störung verringert wird.
4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Untergrenze eines derartigen Spannungsdurchlaufs im Bereich von -1,0 bis -0,6 V und die Obergrenze im Bereich von 0,7 bis 1,1 V einstellbar ist, wobei der Durchlauf einen anodischen Durchlauf von der Unter-zur Obergrenze und einen kathodischen Durchlauf von der Ober-zur Untergrenze einschliesst.
5
5. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass beim Spannungsdurchlauf Verweilperioden an der Ober- und der Untergrenze einstellbar sind und die
Geschwindigkeit der Spannungsänderung während des anodischen und des kathodischen Durchlaufs konstant ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Integration kontinuierlich während eines vollständigen Spannungsdurchlaufs durchführbar ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zeitintervall wählbar ist, um den anodischen Durchlauf zwischen -4,5 V und der Obergrenze, ein Verweilen an der Obergrenze und den gesamten kathodischen Spannungsdurchlauf einzuschliessen.
8. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Geschwindigkeit der Spannungsänderung einstellbar ist, um während des kathodischen Spannungsdurchlaufs höher als während des anodischen Spannungsdurchlaufs zu sein.
9. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchlauf der angelegten Spannung während Halteperioden zwischen den Grenzen unterbrechbar ist, wobei die Halteperioden bei Potentialen vorsehbar sind, bei denen die Glucose einer elektrochemischen Reaktion unterliegt.
10
10. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zeitintervall derart wählbar ist, dass die irgendeiner bestimmten störenden Komponente des Fluides zuschreibbare Ladung sich aufhebt, so dass Änderungen in der Konzentration dieser bestimmten Komponente nicht die gemessene Ladung verfälschen.
11. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, gekennzeichnet durch eine Normierungseinrichtung (60) zum Bilden des Verhältnisses der Gesamtladung zum Gesamt-Absolutwert der Ladung während des Zeitintervalls.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Spannungsänderung einen anodischen Durchlauf und einen kathodischen Durchlauf einschliesst, wobei die Geschwindigkeit der Spannungsänderung auf 0,5 bis 4 V/min einstellbar ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Geschwindigkeit der Spannungsänderung einstellbar ist, um während des kathodischen Durchlaufs höher als während des anodischen Durchlaufs zu sein.
14. Vorrichtung zur Erfassung der Konzentration von Glucose in biologischen Fluiden zur Implantation in einen lebenden Körper, welche eine Elektrode (50) zur katalyti-schen Förderung elektrochemischer Oxydation von Glucose, eine Spannungsquelle (20) und eine Einrichtung (20,30) zum Anlegen einer veränderlichen Spannung an die Elektrode, um einen Stromfluss im Fluid zu bewirken, aufweist, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (80) zur Messung des Stromes durch die Elektrode und eine Steuereinrichtung (20), die automatisch ohne manuellen Eingriff betreibbar die Spannung einen Bereich in einer ersten Richtung von einer ersten Grenze zu einer zweiten Grenze und in Rückwärtsrichtung zurück zur ersten Grenze durchlaufen lässt und die Einrichtung (80) zur Messung des Stromes an mindestens einem wählbaren Spannungswert zwischen 0,2 und 0,6 V während der anodischen Änderung des Spannungsdurchlaufs betätigt, der derart gewählt ist, dass er empfindlich gegenüber Änderungen in den Pegeln der Glucose-Konzentration im Fluid, jedoch vergleichsweise unempfindlich gegenüber Pegeln anderer Bestandteile des Fluides ist.
15
20
25
30
35
40
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50
55
60
65
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Untergrenze der Spannungsänderung im Bereich von -1,0 bis -0,6 V und die Obergrenze im Bereich von 0,7 bis 1,1 V einstellbar ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Änderungsgeschwindigkeit der Spannungsänderung zwischen den Grenzen konstant ist und Verweilperioden an jeder Grenze vorsehbar sind.
17. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilperioden länger als 2 s wählbar sind.
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