CH661208A5 - Arzneimittelpraeparat mit antiarrhythmischer wirkung. - Google Patents

Arzneimittelpraeparat mit antiarrhythmischer wirkung. Download PDF

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CH661208A5
CH661208A5 CH4836/83A CH483683A CH661208A5 CH 661208 A5 CH661208 A5 CH 661208A5 CH 4836/83 A CH4836/83 A CH 4836/83A CH 483683 A CH483683 A CH 483683A CH 661208 A5 CH661208 A5 CH 661208A5
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arrhythmia
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CH4836/83A
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Sabir Junusovich Junusov
Marat Sabirovich Junusov
Vladimir Andreevich Telnov
Farkhad Nabievich Dzhagangirov
Fakhritdin Sadritdinov
Karimzhan Taizhanov
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Inst Khim Rastitelnykh Vesches
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittelpräparat mit antiarrhythmischer Wirkung, das bei verschiedenen, von Herzrhythmusstörungen begleiteten Erkrankungen, wie z.B. ischämischer Krankheit des Herzens, verschiedene Arten von Kardiomyopathie usw. Verwendung finden kann.
Es sind verschiedene Präparate mit antiarrhythmischer Wirkung, wie z.B. Chinidin, Novocainamid (p-Aminoben-zoesäure-ß-diäthylaminoäthylamidhydrogenchlorid), Obsidan (Propanolol), Isoptin, Moricizin (Ethmozin) und andere, bekannt. Diese Präparate werden in der medizinischen Praxis breit angewandt..
Diese Präparate weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf, sie besitzen eine ungenügend hohe Aktivität, eine ausgeprägte hypotensive Wirkung sowie kurze Wirkungsdauer.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittelpräparat zur Verfügung zu stellen, welches eine höhere antiarrhythmische Aktivität, eine grössere Dauer und Breite der pharmakologischen Wirkung aufweist und den Arteriendruck nicht senkt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat mit antiarrhythmischer Wirkung ist neu und in der Literatur nicht beschrieben worden.
Das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat mit antiarrhythmischer Wirkung ist dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger als Wirk-stoffkomponente das bromwasserstoffsaure Salz des Alkaloides Lappakonitin der Formel
H CO
OCH
OH
.V
O
j . HBr
C=0
NHCOCH
enthält.
Das erfindungsgemässe Präparat wird vorzugsweise als Injektion oder peroral in Form von Tabletten verabreicht.
Tabletten enthalten gewöhnlich 0,05 g des Wirkstoffes pro Tablette. Als pharmazeutisch annehmbare Träger sind in den Tabletten vorzugsweise Saccharose und Stärke enthalten.
Das erfindungsgemässe Präparat in Form von Injektionen enthält gewöhnlich 0,5 Gew.-% Wirkstoff in der Lösung und als pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel wird vorzugsweise destilüertes Wasser eingesetzt. Das erfindungsgemässe Präparat übertrifft in der antiarrhythmischen Aktivität die besonders breit verwendeten antiarrhythmischen Mittel Chinidin und Novocainamid.
Die kennzeichnende Besonderheit dieses Präparates ist seine grosse Wirkungsdauer, die die Wirkungsdauer des Chinidins und Novocainamids mehr als um das 10-fache übersteigt. Die antiarrhythmische Wirkung des erfindungsgemäs-sen Präparates wird von keiner Senkung des Systemarteriendruckes und von keiner negativen inotropen Wirkung auf das Herzgewebe begleitet. Die genannten Eigenschaften des erfindungsgemässen Präparates werden vorteilhaft mit seiner mässigen koronarerweiternden, spasmolytischen, lokalanästhesierenden, entzündungswidrigen und sedativen Wirkung gekoppelt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in folgenden Fällen angewandt werden:
— Behandlung fast aller Rhythmusstörungen ventrikulären und supraventrikulären Ursprungs, hervorgerufen durch erhöhte ektopische Erregbarkeit;
— verschiedenartige ventrikuläre Extrasystolen beim Myokardinfarkt;
— dauernde perorale Behandlung bei ventrikulären und supraventrikulären Extrasystolen und prophylaktische rückfallverhütende Behandlung bei paroxysmalen Tachykardien und Vorbeugung von Herzarrhythmien;
— bei Operationen am Herzen und an grossen Gefassen;
— nach der Elektroimpulsbehandlung;
— beim Flimmern und Flattern der Vorhöfe, begleitet von der ventrikulären Tachykardie;
— bei Sinustachykardie und Rhythmusstörungen bei Neurose mit Hypersympathikotonie, psychischen und physischen Spannungen, Hyperthyreoidismus;
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— Herzrhythmusstörungen beim kardiogenen Schock;
— als Prophylaxe der Herzfibrillation beim Myokardinfarkt.
Das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat wurde im Experiment an Tieren und in der Klinik an Menschen geprüft.
Die Bewertung der antiarrhythmischen Aktivität des Präparates wurde in akuten und chronischen Versuchen an Ratten, Kaninchen, Katzen und Hunden durchgeführt. Es wurden verschiedene experimentelle Modelle der Arrhythmie angewandt.
Die Arrhythmie des atrioventrikulären Typs, hervorgerufen durch Aconitin, ist eines der zuverlässigen Modelle für die Vorhersage der Wirksamkeit der antiarrhythmischen Wirkung des neuen Arzneimittelpräparates in der Klinik. Die Versuche wurden an narkotisierten und nichtnarkoti-sierten Tieren durchgeführt. Das Präparat wurde peroral, intramuskulär, intraperitoneal und intravenös 5 —15 Minuten vor oder 3 — 5 Minuten nach der Verabreichung des Aconi-tins verabreicht.
Die Dauer der antiarrhythmischen Wirkung des Präparates wurde an Ratten durch Injektion des Aconitins in die Vene 1,2,4, 6,24 und 48 Stunden nach der peroralen Verabreichung des Präparates untersucht.
Es wurde festgestellt, dass die antiarrhythmische Wirkung des erfindungsgemässen Präparates ab einer Dosis von 0,03 mg/kg in Erscheinung tritt. In Dosen von 0,2 bis 0,5 mg/kg verhindert das erfindungsgemässe Präparat die Entstehung der Aconitinarrhythmie bei 100% der Ratten. Erneute Verabreichung derselben Aconitindosis an dieselben Tiere nach 5 bis 10 Tagen ohne vorhergehende Verabfolgung des erfindungsgemässen Präparates führte zum Auftreten der Arrhythmie bei 100% der Ratten. Unter analogen Versuchsbedingungen bewirkte eine vorhergehende intravenöse Verabreichung von Novocainamid in einer Dosis von 60 mg/ kg eine antiarrhythmische Wirkung bei 50% der Tiere.
Im analogen Fall beobachtete man bei der Verabreichung von Chinidin in einer Dosis von 20 mg/kg den antiarrhythmischen Effekt bei 50% der Tiere.
Die erhaltenen Angaben hinsichtlich des Einflusses von Novocainamid und Chinidin auf die Aconitinarrhythmie 2stimmen mit den Literaturangaben überein. Lidocain und Trimecain verhindern in Dosen von 5 bis 10 mg/kg für 3 bis 5 Minuten die Entstehung der Aconitinarrhythmie und bewirken in Dosen von 20 mg/kg und darüber den Tod eines Teils der narkotisierten Ratten vor der Verabreichung des Aconitins. Die prophylaktische Verabreichung von Obsidan an Ratten in einer Dosis von 5 mg/kg verzögerte das Auftreten der Aconitinarrhythmie um 5 bis 8 Minuten bei allen Versuchsratten, dann entwickelte sich bei 60% der Tiere eine Arrhythmie.
. Isoptin konnte in Dosen von 0,1 bis 2,5 mg/kg die Entwicklung einer Aconitinarrhythmie nicht verhindern.
Somit übertrifft das erfindungsgemässe Präparat in be-zug auf seine prophylaktische Wirkung auf die Entwicklung der Aconitinarrhythmie bedeutend alle antiarrhythmischen vergleichbaren Präparate. Sein antiarrhythmischer Index (LDjo/ED5o) beträgt 118,0. Dann folgen Chinidin und Novocainamid, deren antiarrhythmischer Index 2,75 bzw. 2,3 beträgt.
Die antiarrhythmische Aktivität des erfindungsgemässen Arzneimittelpräparates bei seiner Verabreichung bei sich entwickelnder Aconitinarrhythmie (therapeutische Wirkung) wurde an 110 narkotisierten Ratten untersucht. Das Präparat wurde intravenös 3 bis 6 Minuten nach entstandener Arrhythmie verabreicht. Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Präparat in einer Dosis von 0,1 mg/kg zu ei-
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ner vollständigen Wiederherstellung des normalen Sinusrhythmus bei 50% der Tiere 30 bis 35 Minuten nach seiner Verabreichung führt (in den Kontrollversuchen dauert die Aconitinarrhythmie 120 Minuten). Dosen des erfindungsgemässen Präparates von 0,3 bis 0,5 mg/kg führen nach 1 bis 2 Minuten zu einer vollständigen Beseitigung der Arrhythmie und Wiederherstellung des richtigen Sinusrhythmus bei allen Tieren. Unter analogen Bedingungen stellte das Novocainamid in einer Dosis von 20 mg/kg den normalen Sinusrhythmus bei drei Ratten im Mittel für 10 Minuten wieder her, wonach wieder eine stabile Arrhythmie eintrat. Bei einer Dosis von 40 mg/kg konnte der antiarrhythmischen Wirkung des Novocainamids bei 83,3% der Tiere festgestellt werden. Bei 50% der Ratten dauert jedoch die Wirkung in den ersten 20 Minuten, wonach wieder eine stabile Arrhythmie eintrat. Das Chinidin zeigte in Dosen von 2,5; 5; 10; 20 mg/kg bei sich entwickelnder Aconitinarrhythmie keine antiarrhythmische Aktivität. Die Verwendung von Lidocain (5 bis 10 mg/ kg) unter analogen Bedingungen zeigte eine kurzzeitige (0,5 bis 3 Minuten), die Arrhythmie unterdrückende Wirkung, wonach sich wieder Arrhythmie entwickelte. Die Verwendung von Trimecain, Obsidan und Isoptin unter analogen Bedingungen hatte ebenfalls keine grosse Wirkung. Der antiarrhythmische Index des erfindungsgemässen Präparates LD/ED50 = 59 bei sich entwickelnder Aconitinarrhythmie übertraf bedeutend das in der Aktivität auf dieses folgende Novocainamid, dessen antiarrhythmischer Index 6,9 beträgt. Die Untersuchung der antiarrhythmischen Wirkung des erfindungsgemässen Präparates an nichtnarkotisierten Ratten und Hunden zeigte, dass dieses bei intravenöser Verabreichung in von 0,2 bis 0,3 mg/kg die Entwicklung der Aconitinarrhythmie bei 100% der Tiere vollständig verhindert. In Dosen von 0,5 und 1 mg/kg verhindert das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat vollständig die tödliche Herzfibrillation, die durch Aconitin bei Ratten induziert wird. In Versuchen an Hunden und an intakten Ratten wurde gezeigt, dass die perorale Verabreichung des Präparates in Dosen von 1 bis 2 mg/kg die Entwicklung der Aconitinarrhythmie bei 100% der Tiere vollständig verhindert. Somit übertrifft das erfindungsgemässe Präparat am Aconitinmodell der Arrhythmie in der Aktivität, Dauer (bis zu 24 Stunden) und Breite der antiarrhythmischen Wirkung bedeutend die bekannten Präparate Chinidin, Novocainamid, Lidocain, Trimecain, Isoptin und Obsidan.
Die Untersuchung der antiarrhythmischen Aktivität des erfindungsgemässen Arzneimittelpräparates am Modell der durch Bariumchlorid induzierten Herzarrhythmie wurde an 56 narkotisierten Ratten und 16 intakten Kaninchen durchgeführt. Das 10 Minuten vor der Verabreichung des Bariumchlorids in einer Dosis von 0,1 mg/kg injizierte erfindungsgemässe Präparat verhinderte die Entwicklung der Arrhythmie bei 86,6% der Tiere. In analogen Versuchen entsprach das Chinin in Dosen von 10 mg/kg in bezug auf die antiarrhythmische Wirkung ungefähr dem erfindungsgemässen Präparat in einer Dosis von 0,1 mg/kg. Novocainamid zeigte an dem genannten Modell der Herzarrhythmie die schwächste antiarrhythmische Aktivität, was mit den Literaturangaben übereinstimmt.
Der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittelpräparates auf die durch die Einschnürung des absteigenden Zweiges der linken Koronararterie nach der Harris-Methode verursachte Herzarrhythmie wurde in Versuchen an Hunden untersucht. Das erfindungsgemässe Präparat wurde intravenös am ersten und zweiten Tag nach der Operation verabreicht. Vorher wurden bei den Hunden vor jedem Versuch des Präparates Phonveränderungen des Elektrokardiogramms (EKG) registriert. Die antiarrhythmische Wirkung des erfindungsgemässen Präparates in einer Dosis von 0,5
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In 60% war die Dauer der 100%igen antiarrhythmischen Wirkung bedeutend grösser (über 5 Stunden) bei anschliessender allmählicher Wiederherstellung der Arrhythmie. In allen Experimenten wurde neben der Verringerung und dem vollständigen Unterdrücken der Arrhythmie auch eine Verringerung der Frequenz der Herzkontraktionen festgestellt. Die antiarrhythmische Wirkung trat 5 bis 15 Minuten nach der Verabreichung ein und stand in direkter Abhängigkeit von der verabreichten Dosis. Unter analogen Versuchsbedingungen zeigte Novocainamid eine antiarrhythmische Wirkung in Dosen von 40 bis 50 mg/kg. Die Wirkung trat schnell ein, dauerte jedoch 4 bis 7 Minuten, wonach wieder ventrikuläre Extrasystole und Tachykardie auftraten. Bei einer Dosis von 70 bis 80 mg/kg blieb die Wirkung innerhalb von 30 bis 60 Minuten erhalten.
Chinidin übte in einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg einen schwachen Einfluss auf die Herzarrhythmie, hervorgerufen durch die Einschnürung des absteigenden Zweiges der linken Koronararterie bei Hunden aus, was mit den Literaturangaben übereinstimmt.
Somit war das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat an diesem Modell der Herzarrhythmie etwa 70-mal aktiver als Novocainamid, übertrifft dieses in der Dauer der Wirkung bedeutend, ist ihm aber in bezug auf die Schnelligkeit des Eintretens der antiarrhythmischen Wirkung unterlegen.
Das erfindungsgemässe Präparat verhindert in Dosen von 0,25 und 0,5 mg/kg (intravenös) vollständig das Auftreten der durch die elektrische Erzeugung des Aurikularan-hangs des rechten Vorhofes und des Apex der linken Herzkammer hervorgerufenen Arrhythmie bei allen Tieren (7 Hunde und 10 Katzen).
Die antiarrhythmische Wirkung des erfindungsgemässen Präparates entwickelt sich 3 bis 7 Minuten nach der Verabreichung und bleibt innerhalb von 2 bis 3 Stunden erhalten. Dabei bleiben der Arteriendruck und die Amplitude der Herzkontraktionen unverändert. Unter analogen Versuchsbedingungen zeigen Novocainamid und Chinidin in einer Dosis von 10 mg/kg eine antiarrhythmische Wirkung innerhalb von 2 bis 5 Minuten bei 40% bzw. 30% der Tiere. In einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg dauerte die durch die Verwendung beider Präparate erzielte Wirkung 20 bis 25 Minuten. In allen geprüften Dosen bewirkten Novocainamid und Chinidin eine Senkung des Arteriendruckes um 20 bis 70 Torr und Bradykardie. Die antiarrhythmische Wirkung von Novocainamid trat 1 bis 1,5 Minuten und die des Chinidins 2 bis 3 Minuten nach der intravenösen Verabreichung ein. Folglich übertrifft das erfindungsgemässe Präparat an diesem Modell der Herzarrhythmie in bezug auf die Aktivität das Chinidin und Novocainamid um das 40-fache. Seine antiarrhythmische Wirkung entwickelt sich langsamer, hält aber bedeutend länger an und wird von keiner Senkung des Arteriendruckes bei den Tieren begleitet.
Das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat verringert oder unterdrückt vollständig die Arrhythmie, die durch Adrenalin bei Hunden hervorgerufen wurde, bei denen vorher der absteigende Zweig der linken Koronararterie eingeschnürt war.
Die maximale Wirkung entwickelt sich nach Ablauf von 5 bis 10 Minuten und hält mehr als 2 Stunden an.
In den genannten Dosen hat das Präparat auf das Niveau des Arteriendruckes und die Höhe des durch Adrenalin verursachten Anstiegs des Arteriendruckes (Hypotensie) keinen Einfluss.
Zur Bestimmung des Einflusses des erfindungsgemässen Präparates auf den Arteriendruck und die Atmung wurden Versuche an narkotisierten Katzen und Hunden durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass die intravenöse Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates in Dosen von 0,05; 0,1; 0,5; 1 mg/kg (das heisst in Dosen, die eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung verursachen, keinen Einfluss auf den Arteriendruck und die Atmung hat.
Zur Bestimmung der negativen inotropen Wirkung auf das Herzgewebe wurden 2 Versuchsreihen durchgeführt:
1) Einfluss des erfindungsgemässen Präparates auf die Amplitude der Herzkontraktionen des nach Straube isolierten Froschherzens;
2) Einfluss des erfindungsgemässen Präparates auf die Stärke der Herzkontraktionen an narkotisierten (Natriumätha-minal, 50 bis 60 mg/kg intraperitoneal) Ratten und Meerschweinchen.
Die Ergebnisse der ersten Versuchsreihe zeigten, dass das erfindungsgemässe Präparat in einer Konzentration von IO-6 bis 5.10-5 g/ml keine negative inotrope Wirkung ausübt. In der negativen inotropen Wirkung übertrifft Chinidin bedeutend das erfindungsgemässe Präparat. Chinidin ruft in einer Konzentration von IO-4 bis 3.10-4 g/ml neben der starken Unterdrückung der Amplitude der Herzkontraktionen Arrhythmie hervor. In der zweiten Versuchsreihe wurde gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates in Dosen von 0,1; 0,5; 1; 2 mg/kg, das heisst in Dosen, die eine 100%ige antiarrhythmische Wirkung verursachen, die Amplitude der Herzkontraktionen nicht beeinflusst. Somit übt das erfindungsgemässe Präparat im Gegensatz zum Chinidin keine negative inotrope Wirkung auf das Herz aus.
Zur Untersuchung des Charakters der Wirkung des erfindungsgemässen Präparates auf das Leitungssystem des Herzens untersuchte man die EKG-Veränderungen, die unter dem Einfluss dieses Präparates bei narkotisierten Ratten, Katzen und intakten Kaninchen und Hunden entstehen. Es wurde festgestellt, dass das Präparat bei intravenöser Verabreichung in Dosen von 0,05 bis 0,25 mg/kg bei Ratten keinen wesentlichen Einfluss auf das EKG ausübt. In einer Dosis von 0,5 mg/kg bewirkt es eine Verlangsamung der atrioventrikulären Leitung und eine gewisse Verlangsamung des Rhythmus. Dosen von 1 bis 2 mg/kg vergrössern die Intervalle PQ, QRS, QT, unbedeutend R—R, es vertieft sich die S-Zacke und die Amplitude der T-Zacke nimmt zu. Die intravenöse Verabreichung in Dosen von 4 bis 6 mg/kg (Dosen, die der letalen nahekommen, und letale Dosen) führt zu zunehmender Unterdrückung der Leitung durch das Leitungssystem des Herzens. Chinidin und Novocainamid bewirken in grossen Dosen auch starke Herzrhythmusstörungen. Die durch das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat hervorgerufenen EKG-Veränderungen zeugen davon, dass das Präparat die Leitung des Myokards und in geringerem Grade den Automatismus des Vorhofknotens senkt. Die Wirkung des Präparates hält über längere Zeit an. Natrium-hydrogencarbonat vermindert die unterdrückende Wirkung des Präparates auf die Leitung.
Der Einfluss des erfindungsgemässen Präparates auf den Koronarkreislauf wurde in akuten Versuchen an Katzen nach der Methode der Registrierung der Volumengeschwindigkeit des Koronarkreislaufes untersucht. Die intravenöse Verabreichung des Präparates in einer Dosis von 0,1 mg/kg hat keinen Einfluss auf den Koronarkreislauf, während eine solche in einer Dosis von 0,5 mg/kg bei 40% der Tiere den
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Koronarkreislauf um 15 bis 30% vergrössert. Die Verabreichung des Präparates in einer Dosis von 1 mg/kg führt zu einer über längere Zeit anhaltenden Erhöhung der Geschwindigkeit des Koronarkreislaufes um 30 bis 80%. Somit besitzt das erfindungsgemässe Präparat neben der ausgeprägten antiarrhythmischen Eigenschaft eine mässige koronarerwei-ternde Wirkung.
Die Untersuchung des Einflusses des Präparates auf die Ionenströme durch die somatische Membran der Neuronen zeigte, dass es mit den Calcium- und Kaliumkanälen der Membran der Mollusken selektiv in Wechselwirkung tritt, wodurch die in diesen Kanälen fliessenden Ströme unterdrückt werden.
Die lokalanästhesierende Wirkung des Präparates wurde an 14 intakten Kaninchen untersucht. Es wurde gezeigt, dass es eine ausgeprägte anästhesierende Wirkung besitzt, die der anästhesierenden Aktivität des Dicains gleich ist, jedoch in bezug auf die Dauer der Wirkung das Dicain mehr als um das 6-fache übertrifft. In der Tiefe der Anästhesie steht das erfindungsgemässe Präparat dem Dicain nach. Die Ergebnisse der Versuche zur Bestimmung der Fähigkeit des erfindungsgemässen Präparates, eine Infiltrationsanästhesie zu bewirken, zeigten, dass 10 bis 15 Minuten nach der intrakutanen Verabreichung der 0,01- bis 0,05%igen und der 0,1 %igen Lösung des Präparates beim Kaninchen Anästhesie eintritt, die durch Erhöhung der Schwelle der Schmerzerregung gekennzeichnet wird; die Dauer der Wirkung beträgt 20 bis 48 Stunden. Unter gleichen Versuchsbedingungen dauert die lokalanästhesierende Wirkung einer 0,5%igen Lösung von Novocain im Mittel 90 Minuten. Somit besitzt das erfindungsgemässe Präparat eine ausgeprägte und langanhaltende lokalanästhesierende Wirkung.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel besitzt eine schwache zentrale sedative Wirkung, beeinflusst die zentralen adren- und chinolinergischen Prozesse nicht wesentlich und zeigt eine schwache serotoninonegative Wirkung.
In Dosen von 1 bis 5 mg/kg zeigt das Präparat eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung.
Die resorptive Wirkung und Toxizität des erfindungsgemässen Präparates wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden untersucht. Bei der intravenösen Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg, der intraperitonealen Verabreichung in Dosen von 1 bis 5 mg/kg und der peroralen Verabreichung in Dosen von 5 bis 20 mg/kg an verschiedene Arten von Tieren werden keine bedeutenden Veränderungen im Allgemeinbefinden der Tiere festgestellt. In höheren Dosen treten bei Mäusen und Ratten 5 Minuten nach der Verabreichung des Präparates Adynamie, Hemmung, Schwächung des Muskeltonus, Verminderung der Atmungsfrequenz, Erhöhung der Atmungstiefe und Senkung der Körpertemperatur ein. In subletalen und letalen Dosen bewirkt das Präparat ein stärker ausgeprägtes und intensiveres Inerscheinungtreten der oben beschriebenen Symptome, die von Speichelfluss, Diarrhoe und starken Atemstörungen begleitet werden.
Das erfindungsgemässe Präparat führt bei intravenöser Verabreichung in Dosen von 5 bis 6 mg/kg zum Tod der Hunde und ist in Dosen von 3 bis 4 mg/kg für Kaninchen tödlich.
In Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg übt es keinen Einfluss auf die Diurese der Ratten aus; Eiweiss und Blut (Probe mit Sul-fanylsäure und Benzidinprobe) werden dabei im Harn nicht nachgewiesen.
Die mit 12 Meerschweinchen und 6 Kaninchen durchgeführten Versuche zeugen davon, dass das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat keine Allergiewirkung ausübt.
Das erfindungsgemässe Präparat übt in einer Dosis von 1 mg/kg bei einmaliger und dauernder Verabreichung keinen
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wesentlichen Einfluss auf den Gehalt des Blutes der Ratten an Zucker, Eiweiss und Fermenten (Transaminase, Laktat-dehydrogenase) aus.
Aufgrund der vergleichenden histologischen Untersuchung der inneren Organe laboratoriummässiger Tiere (Hunde, Kaninchen, Ratten), denen verschiedene Dosen des erfindungsgemässen Präparates innerhalb von 6 Monaten verabreicht wurden, kann geschlossen werden, dass die perorale Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates an Hunde in Dosen von 1 bis 5 mg/kg, die intravenöse Verabreichung an Kaninchen in Dosen von 0,1 und 0,5 mg/kg und die perorale Verabreichung an Ratten in einer Dosis von 1 mg/kg keine destruktiven Veränderungen der inneren Organe und Gewebe verursacht. Eine dauernde Verabreichung des Präparates in einer Dosis von 10 mg/kg bewirkt Strukturveränderungen der inneren Organe.
In Versuchen an 317 trächtigen Ratten, von denen 2377 Junge erhalten wurden, wurde gezeigt, dass das erfindungsgemässe Präparat kein latent teratogener Stoff ist.
Aufgrund der angestellten makro- und mikroskopischen Untersuchungen der inneren Organe der Kontroll- und Versuchstiere wurde festgestellt, dass die subkutane und perorale Verabreichung des Präparates in Dosen von 0,5 bis 2 mg/ kg innerhalb von 6 Monaten keine Neubildungen, bei der Beobachtung der Tiere innerhalb von 2 Jahren, sowie keine Zell- und Gewebeatypie und keine Anaplasie verursacht. Folglich besitzt das erfindungsgemässe Arzneimittelpräparat keine kanzerogenen Eigenschaften.
In akuten Versuchen an Hunden unter Registrierung des Arteriendruckes, der Atmung und der bioelektrischen Aktivität des Herzens wurde die Wirkung von Natriumhydro-gencarbonat bei der kardiotoxischen Wirkung des erfindungsgemässen Präparates untersucht.
Es wurde festgestellt, dass die tropfenweise intravenöse Infusion von Natriumhydrogencarbonat in Form einer 4%igen Lösung in einer Menge von 100 bis 200 ml die stark ausgeprägten elektrokardiographischen Veränderungen, hervorgerufen durch Verabreichung toxischer Dosen des erfindungsgemässen Präparates, 15 bis 30 Minuten nach dem Beginn der Infusion ausgleicht. Die bei der Überdosierung des Präparates beobachtete Senkung des Arteriendruckes wird bei der Infusion von Natriumhydrogencarbonatlösung parallel mit dem Ausgleich der EKG-Werte ausgeglichen. Die gemeinsame Anwendung der Infusion von Natriumhydrogencarbonat zusammen mit Adrenalin bewirkte einen schnelleren Ausgleich der Hämodynamik und der EKG-Veränderungen bei den Tieren.
Die klinische Untersuchung des erfindungsgemässen Präparates erfolgte an 200 Kranken, die an verschiedenen Krankheiten litten, welche von verschiedenen Herzrhythmusstörungen begleitet wurden (ischämische Herzkrankheit, verschiedene Arten der Kardiomyopathie usw.). Das Präparat wurde intravenös in einer Menge von 1 oder 2 Ampullen (jede Ampulle enthält 2 ml einer 0,5%igen Lösung des Wirkstoffes) und peroral in einer Menge von 50 mg (2 bis 3 Tabletten pro Tag an den ersten zwei Tagen und 1 bis 2 Tabletten an den nachfolgenden Tagen) verabreicht. Die EKG-Werte, der Arteriendruck, die Pulsfrequenz und verschiedene Kennwerte der Hämodynamik wurden registriert.
Die Untersuchungen wurden sowohl in akuten Fällen als auch bei der Kursbehandlung durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass das Präparat eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung auf Kranke mit stabiler Form verschiedenartiger ventrikulärer und supraventrikulärer Extrasystole zeigt. Es wurden keine Nebenwirkungen (Hypotensie, Herzfrequenz, Pulsfrequenz, Atmungsfrequenz) beobachtet. Das Präparat ist bei der Kursbehandlung in Form von Tabletten wirksam.
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Das erfindungsgemässe Präparat kann in verschiedenen Arzneiformen, vorzugsweise in Form von Injektionslösungen und Tabletten, verabreicht werden.
Die Arzneiformen können nach üblichen Methoden bereitet werden.
Den Wirkstoff des erfindungsgemässen Präparates, das Alkaloid Lappakonitinhydrobromid, kann man nach einem bekannten Verfahren wie folgt erhalten:
Der überirdische Teil und die Wurzel (Knollen) der Pflanze Aconitum leucostomum werden zerkleinert. Den zerkleinerten lufttrockenen Rohstoff benetzt man mit einer 3%igen Lösung von Natriumcarbonat und übergiesst nach 1 Stunde mit Chloroform. Nach 12 Stunden giesst man das Chloroform ab und übergiesst die Pflanze mit einer frischen Chloroformportion. Insgesamt erhält man 8 Abgüsse, die man vereinigt und unter Vakuum auf ein geringes Volumen eindampft. Aus dem eingeengten Chloroformextrakt trennt man die Alkaloide mit 2%iger Schwefelsäure ab. Die vereinigten sauren Auszüge wäscht man mit Chloroform, alkali-siert mit Soda und die Alkaloide werden mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt dampft man ein und erhält aus dem Rückstand durch Behandlung von Aceton technisches Lappakonitin, das aus Methanol umkristallisiert wird. Man vermischt die methanolischen Lösungen des Lappako-nitins und von Bromwasserstoffsäure. Das ausgefallene Lap-pakonitinhydrogenbromid wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält weisse oder weiss-gelbstichige Kristalle mit bitterem Geschmack, die in Wasser, Alkohol löslich und in Methanol besser löslich sind. Der Schmelzpunkt beträgt: 216-220 °C; [a]24D = + 27 (Alkohol). C3208N2-HBr. Molekulargewicht = 664,9.
Das erfindungsgemässe Präparat kann peroral, intramuskulär. oder intravenös verabreicht werden. Man verabreicht das Präparat bevorzugt in Form von 0,05 g — Tabletten 2- bis 3mal pro Tag oder in Form von Injektionen in einer Menge von 1 ml der 0,5%igen Lösung 2- bis 3mal pro Tag. Das Präparat wird zweckmässigerweise peroral vor den Mahlzeiten eingenommen. Die Dauer des Behandlungskurses beträgt im allgemeinen 10 Tage.
Nebenerscheinungen: In einzelnen Fällen kann das Gefühl von Schwäche oder Schwindel beobachtet werden, die aber nach 10 bis 15 Minuten verschwinden.
Es wurden keine Kontraindikationen für die Anwendung des Präparates gefunden.
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Claims (5)

  1. 661 208
    PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittelpräparat mit antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger als Wirkstoffkomponente das bromwasserstoffsaure Salz des Alkaloides Lappakonitin der Formel
    H-CO
    — OCH
    OH
    O
    . HBr
    C=0
    NHCOCH
    enthält.
  2. 2. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten vorliegt und dass pro Tablette 0,05 des Wirkstoffes der Formel I enthalten sind.
  3. 3. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger Saccharose und Stärke ist.
  4. 4. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer Injektionslösung vorliegt, die 0,5 Gew.-% des Wirkstoffes der Formel I enthält.
  5. 5. Arzneimittelpräparat nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch annehmbare Träger ein Lösungsmittel, nämlich destilliertes Wasser, ist.
CH4836/83A 1983-09-01 1983-09-02 Arzneimittelpraeparat mit antiarrhythmischer wirkung. CH661208A5 (de)

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