CH661927A5 - Carbapenem-antibiotika. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbapenem-Verbindungen der Formel offenbart in der US-PS 417 229 und das Antibiotikum 890A der Formel 20 " CH.

HO3SO

25

S-CH=CHNHCOCH.

COOH

O Ii

CH=CHNHCCH.

Vr11

_ er N

(i)

worin die Symbole die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Eine Anzahl von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-Kern

COOH

offenbart in der US-PS 4 264 735. Zusätzlich zu den Naturprodukten wird in der US-PS 4 264 734 die Verbindung Desacetyl 890Aio der Formel 30 - CH. ~

CH2CH2NH2

35

COOH

enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Von diesen Carba-penem-Derivaten wird berichtet, dass sie als antibakterielle Mittel und/oder als ß-Lactamase Inhibitoren nützlich sind.

Die ersten Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte, wie beispielsweise Thienamycin der Formel

0H " H

SCH2CH2NH2

COOH

das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3950 357) erhalten wurde. Thienamycin ist ein aussergewöhnlich starkes Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen verschiedene Pseudomonas Spezien, die gegen ß-Lactam-Antibiotika aussergewöhnlich resistent sind-besitzt.

Andere den Carbapenem-Kern aufweisende Naturprodukte sind beispielsweise Olivansäure (olivanic acid) Derivate wie das Antibiotikum MM 13 902 der Formel

CH=CHNHCOCH.

COOH

beschrieben. Diese Verbindung wird durch enzymatische Deacy-lierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung hergestellt. Verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäu-ren sind auch synthetisiert worden, so beispielsweise die Verbin-40 düngen der Formel CH~

i hcoch.

45

worin C02R2 eine freie, in ein Salz überführte oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, n für 0 oder 1 steht und R2 ein 50 Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R3O3S bedeutet, worin R3 das Ion des entsprechenden Salzes oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet (beschrieben in der EPA 8885).

In der US-PS 4 235 922 (vergleiche auch die Europäische 55 Patentanmeldung 2058) ist das Carbapenem-Derivat der Formel

60

beschrieben, während in der GB-Patentanmeldung 1598 062 die Isolierung der Verbindung

65

sch2ch2nhcoch3

cooh

661 927

6

aus einer Streptomyces Ferrmentationsbrühe beschrieben ist.

Es wurden auch Carbapenem-Derivate synthetisiert, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind. So beschreibt die US-PS 4210661 Verbindungen der Formel

;-r.

und Europäische Patentanmeldung 7973. Für die offenbarten Synthese-Verfahren nimmt die Zwischenverbindung OH

n

■N

-CC>2pNB

"cooh worin R2 einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet. Die US-PS 4267177 offenbart Verbindungen der Formel s-r,

worin pNB einen p-Nitrobenzylrest bedeutet, eine Schlüsselstel-io lung ein.

Aufgrund der aussergewöhnlichen biologischen Wirksamkeit von Thienamycin sind eine grosse Anzahl von Derivaten hergestellt und in der Literatur beschrieben worden. Dazu gehören: (1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel 15 OH

<f—

cooh worin Ri eine gewünschtenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet. Die US-PS 4255 441 zeigt Verbindungen der Formel

—cr-=cr_r. 2. j 4

cooh worin R2und R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen und R4für NH-COnR6 steht, worin R6 eine Alkyl-, Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und n für 1 oder 2 steht.

Die US-PS 4282236 beschreibt Verbindungen der Formel

20

SCH2CH2N=C-NH2

COOH

offenbart in der Europäischen Patentanmeldung 6639;

(2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel

n

- I

:h=crir2

35

"cooh worin Ri für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht und R2 für CN oder C02R3 steht, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet.

Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel und

n

40

45

SCH2CH2N

" COOH

(CH2>n cooh worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe steht und R8 für ein Wasserstoffatom oder substituierte oder unsubstitu-ierte Reste, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloal-kylalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralki-nyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocy-clylalkylgruppen steht, sind in der US-PS 4 218 463 beschrieben.

Dort sind jedoch keine Substituenten R8 des Typs

©

II

worin der bifunktionelle Ring zusätzlich ungesättigt sein kann und worin n eine ganze Zahl von 1-6 bedeutet; p für 0,1 oder 2 50 steht; R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet; und Z für einen Imino-, Oxo-, Amino-, Alkylrest oder ein Wasserstoffatom steht (offenbart in der US-PS 4189493);

(3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel

OH-

55

60

SCH_CH_N=C-X

• 2v-iJ2N=(j:-

y

COOH

beschrieben, worin A für einen Alkylenrest steht.

Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomer, als auch die übrigen sieben Thienamycin-Isomere können durch Totalsynthese erhalten werden, wie in der US-PS 4 234 596 beschrieben. Die Verfahren für die Totalsynthese von Thienamycin sind auch zum Beispiel beschrieben in:

US-PSen 4287123,4269 772,4 282148,4 273 709,4 290 947

worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR'R2 stehen, wobei R für substituierte oder unsubstituierte Reste steht, wie Alkyl-, Alke-nyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cyclo alkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, 65 Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylal-kylgruppen, und R1 und R2 für ein Wasserstoffatom oder R stehen (beschrieben in der US-PS 4194047).

(4) Verbindungen der Formel

661 927

or"

sch2ch2nr1r2

cooh worin R3 einen Aryl-, Alkyl-, Acyl- oder Aralkylrest bedeutet und R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest stehen (inclusive einer Acylgruppe der folgenden Art)

S

11

-c-r worin R11 inter alia eine durch eine quaternäre Ammonium-gruppe substituierte Alkylgruppe darstellen kann, z. B.

? -

-c-ch2-

Diese Verbindungen sind in der US-PS 4226 870 beschrieben; (5) Verbindungen der Formel

OR"

sch2ch2nr1r2

cooh worin R3 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder gewünschtenfalls substituierten monovalenten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R1 für eine gewünschtenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cyclo-alkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-gruppe steht und R2 eine Acylgruppe bedeutet (inclusive eine Acylgruppe des folgenden Typs)

O

II

-c-r worin R eine durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituierte Alkylgruppe darstellt, z.B.

I

-è-Œ2-

diese Verbindungen sind in der GB-PS 1604 276 (vergleiche auch die US-PS 4235917) beschrieben.

(6) Verbindungen der Formel oh

© 5 6 7 's ch-, ch-, n r r r worin R5, R6und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten oder unsubstituierten Resten wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppen. Diese Verbindungen sind in der US-PS 4235920 beschrieben.

(7) Verbindungen der Formel 3

or

f ©

T 12

sch_,ch,n-c=nr r

L \ r ■

~cox

>0

10

worin beide Reste R1 und R2 unabhängig voneinander einen Rest, wie er für R definiert ist, ein Wasserstoffatom, oder eine Nitro-, Hydroxyl-, C^-Alkoxyl-, Amino-, CM- Alkylamino-, Di(Ci_6-alkyl)-amino oder Tri(C1_6-Alkylamino)gruppe bedeu-15 ten, wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorhanden ist; oder R1 und R2 miteinander verbunden sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclylrest mit 4-10 Ringatomen darstel-20 len, wobei eins oder mehrere dieser Ringatome ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff sein kann; R eine Cyanogruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Rest bedeutet wie einen Carbamoyl-, Carboxyl-, (C1_i0-Alkoxy)-carbonyl-, Cno- Alkyl-, C^o-Alke-25 nyl-, Quo-Alkinyl-, C3_10-Cycloalkyl-, C^-Cycloalkylalkyl-, Cs-12-Cycloalkylalkenyl-, C^o-Cycloalkenyl-, C5_12-Cycloalken-ylalkenyl-, Cw2.Cycloalkenylalkyl-, Q-io-Aryl-, C7_16-Aralkyl-, C8_16-Aralkenyl-, C^^-Aralkinyl- oder eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder 30 Heterocyclylalkylgruppe mit 4 bis 10 Ringatomen, wovon eines oder mehr ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff darstellt und worin der Alkylrest der Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Substituent oder die Substituenten an R, R1, 35 R2 oder am Ring, der durch die Vereinigung von Rx und R2 gebildet ist, ein Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratom, eine Azido-, ci_4-Alkyl-, Mercapto-, Sulpho-, Phosphono-, Cyanothio-(-SCN), Nitro-, Cyano-, Amino-, Hydrazin-, Amino- oder Hydra-zino mit bis zu drei C^-Alkylsubstituenten, Hydroxy-, Cw-40 Alkoxy-, Cx_6-Alkylthio, Carboxyl-, Oxo-, (Cw-Akoxy)carbo-nyl-, Q.io-Acyloxy-, Carbamoyl-, (CM-Alkyl)carbamoyl- oder Di(Cw-alkyl)carbamoylgruppe bedeuten:

R3 ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Rest des Typs, wie er für R4 definiert worden ist, darstellt; R4 eine C,_1(1-45 Alkyl-, substituierte Carbonylmethyl-, C1_«-(Alkoxy)-(C1_6-Alkyl)-, (C3_6-Cycloalkoxy)-(C1_6-Alkyl)-, C2_i2-Alkanoyloxyal-kyl-, teilweise oder vollständig halogenierte Ci_«- Alkyl- (Halogen = Chlor, Brom oder Fluor), Aminoalkyl-, C2_io- Alkenyl-, C2_10-Alkinyl-, Acyl-, C3_14-Alkoxycarbonylalkyl-, C4_21-Dialkylami-5° noacetoxy alkyl-, Q^-Alkanoylaminoalkyl-, Ar-(C,_3-Alkyl)-, wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, monocyclische oder bicyclische Heteroaralkyl- oder Heterocyclylalkyl-(enthaltend 4 bis 10 Ringatome, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest und 1-4 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, 55 Schwefel und/oder Stickstoff), am Kern substituierte Aralkyl-oder Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder CH-Alkyl ist, Aryl- oder am Kern substituierte Aryl-mit 4 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und wobei j eder Substituent am Kern Hydroxy, Q^-Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom ist, 60 Aralkoxy alkyl-, C2_i2-Alkylthioalkyl-, C4_12-Cycloalkylthioal-kyl-, (Q.io-Acylthio)- (Cw- Alkyl)- oderPhenylalkenylgruppe bedeutet, wobei in der letzteren Gruppe der Alkenylrest 2-6 Kohlenstoffatome aufweist;

R5 eine substituierte oder unsubstituierte C,_10-Alkyl-, C:_io-65 Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine ringsubstituierte und unsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkenyl-alkyl- und Cycloalkyl-alkylgruppe mit 3-6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette, eine Cf> 10-Arylgruppe,

661 927

8

eine Aralkylgruppe mit 6-10 Ringkohlenstoffatomen und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, eine monocyclische oder bicyclische Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe mit 4-10 Ringatomen, wobei eins oder mehrere davon Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ist und die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, und wobei der Substituent oder die Substituenten des Ringes oder der Kette ein Chlor-, Brom-, Jod-, Fluor-, Azido-, Cyano-, Amino-, Cw- Alkylamino-, Di(C1_6-alkyl)-amino oder Tri(Cw-Alkylamino)-Rest ist (sind), wobei im letzteren Fall ein zusätzliches Anion vorhanden ist, eine Hydroxy-, Q^-Alkoxy-, Q^-Alkylthio alkyl-, Carboxyl-, Oxo-, (C^-Alko-xy)carbonyl-, Q-io-Acyloxy-, Carbamoyl-, (Cw-Alkyl)carba-moyl-, Di(Ci_4-alkyl)-carbamoyl-, Cyanothio (-SCN)- oder Nitrogruppe bedeutet;

R6 für ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Mercapto, R, -OR, -SR oder NR*R2 steht, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind;

Xfür eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Acyloxygruppe, -OR4, -SR4, -NHR4,

-N-R4,

J.

-OM, -OQ oder, wenn die VerbindunginzwitterionischerForm vorliegt, -O- steht, in welchem Fall A~ nicht vorhanden ist;

A, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt, ein Gegenanion darstellt;

M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und

Q eine Blockierungsgruppe wie hier definiert, darstellt.

Diese Verbindungen sind in der GB-PS 1604 275 beschrieben.

(8) Verbindungen der Formel sch2ch2nh—,

worin der

Rest, der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebunden ist, eine Mono- oder polycyclische N-enthaltende heterocyclische Gruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom, einen substituierten oder unsubstituierten Rest, wie eine Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Heterocyclylalkenyl-, Aralkenyl-, Heterocyclylalkyl-, Aralkylgruppe, -NR2, COOR, CONR2, -OR oder CN bedeutet. Diese Verbindungen sind in der Europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben. Unter den Verbindungen, die in der US-PS 4235 920 beschrieben sind, befindet sich

©

ch2ch2n(ch3)3]

cooh

© A

Weitere Literaturstellen, die Carbapenemderivate beschreiben, welche - wie die erfindungsgemässen Verbindungen - in 2-

Stellung einen Substituenten des Typs

©

—S—A—

besitzen, sind derzeit nicht bekannt. Ähnliche Verbindungen sind jedoch in folgenden Druckschriften beschrieben.

1) die Europäische Patentanmeldung 40 408 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

15

20

SR

51

COOH

worin Ri ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R51 eine monovalente organische Gruppe bedeutet, die unter anderem eine substituierte Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2R7 umfasst, worin R7 eine 25 gewünschtenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt.

2) Die Europäische Patentanmeldung 38 869 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel

30

35

tOOH

worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt. Das oben erwähnte quaternäre Aminderivatist ebenfalls beschrieben in Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254. Dort ist auch berichtet, dass dessen durchschnittliche antibakterielle Wirksamkeit in etwa Zi bis % der von Thienamycin entspricht.

worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom und substituierten und unsubstitu-40ierten Resten, wie einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen; einer Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-und Alkylcycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe; einer 45 Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter:

5c

X° halo (chloro, bromo, fluoro)

-OH hydroxy -OR1 alkoxy, aryloxy O

« ii

-OCNR^2 carbamoyloxy O

li

-CNRXR2 carbamoyl 60-NR'R2 amino

_/NRl

\ amidino NR*R2

! R1

65-N02 nitro ®

-Î^R1^ tri-substituiertes Amino (die R^Gruppe wird unabhängig ausgewählt)

661 927

R1

il 2

-C=NOR oximino -SR1 alkyl- und arylthio -S02NR1R2 sulfonamido O

-NHCNR1R2ureido O

il ,

R'CNR - amido -C02H carboxy -CO2R1 carboxylat O

II

-CR1 acyl O

II

-OCR1 acyloxy -SH mercapto O

ii

-SR1 alkyl und aryl sulfinyl O

II

-SR1 alkyl und aryl sulfonyl

II

O

-CN cyano -N3 azido worin in den oben aufgeführten Substituenten von R6, R7 und R8 die Reste R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind unter:

einem Wasserstoffatom, einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkyl-Cycloal-kylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstofftomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten, einer Arylgruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe, einer Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryl-einheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, und worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und worin die an die genannten heterocyclischen Einheiten gebundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen (vergleiche ebenso die Europäischen Patentanmeldungen 1627,1628,10 317,17 992,37 080, 37081 und 37082).

3) Die Europäische Patentanmeldung24 832 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel dem Schwefelatom benachbart ist, Aralkyl-, C^-Alkanovl-, Aralkanoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arylcarbonylgruppe darstellt, wobei jeder dieser Reste R12 gewünschtenfalls substituiert sein kann. Diese Verbindungen stellen antibakterielle Mittel dar.

5 Die oben genannte Europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

10

15

20

worin R6 und R7 wie oben angegeben definiert sind und R2 eine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt. Als weitere Zwischenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen

Formel

7

25

beschrieben, worin X als Abgangsgruppe beschrieben wird. 30 Im Stand der Technik sind, wie oben ausgeführt, Carbapenem-Derivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten des Typs

35

©^

oder eines Substituenten des Typs

—S—A—S—R.

40 1

besitzen, worin R! ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcyclo alkyl-, Phenyl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Aralkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl*, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt. Es 45 sind jedoch keine Carbapenem-Derivate beschrieben, die in 2-Stellung einen Substituenten besitzen, bei dem die Alkylen-gruppe A direkt an eine Sulfoniumgruppe gebunden ist, d. h. eine Gruppe des Typs

50

-S—A-

© -sC

worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Gruppe, die ausgewählt ist unter:

OH, OSO3H oder einem Salz von C^-Alkylester davon, OR2, SR3, OCOR2, OCOR3 oder OCONHR3, wobei R2 eine Cw-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benz-ylgruppe darstellt, R3 eine C^-Alkylgruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und R12eine C^-Alkyl-, Q^-Alkenyl-, C3^-Alkinylgruppe, wobei sich die Dreifachbindung nicht an dem Kohlenstoff befindet, das

Trotz der grossen Anzahl von Carbapenem-Derivaten, die in 55 der Literatur beschrieben sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Carbapenem-Verbindungen, da die bekannten Derivate hinsichtlich ihres Wirksamkeitsspektrums, ihrer Stärke, Stabilität und/oder toxischen Nebeneffekte verbessert werden können.

60 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Carbapenem-Derivate der Formel r8 h

10

65

r.

cf

T

n s—a s

:oor

© R \r1x

661927

10

worin R1, R2, R8, R10, R11 und A wie im Ansprach 1 definiert sind und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel verwendet werden können.

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen neuen Carbapenem-Derivate und pharmazeutische Mittel, die die biologisch aktiven Carbapenem-Derivate in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern

Sie können somit auch als l-Carba-2-penem-3-carbonsäurederi-vate bezeichnet werden. In alternativer Weise können die Verbindungen so angesehen werden, als dass sie die folgende Grandstruktur besitzen. Sie können dann als 7-Oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnet werden. Die relative Stereochemie der erfindungsgemässen Verbindung ist derart, dass die Protonen in 5-, 6-Stellung sowohl eis als auch trans stehen. Die bevorzugten Verbindungen besitzen eine 5R, 6S (trans) Konfiguration, was auch bei Thienamycin der Fall ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der 6-Stellung unsubstituiert sein. Sie können aber auch substituiert sein durch Substituentengruppen, die zuvor für andere Carbape-nem-Derivate beschrieben worden sind. Insbesondere kann R8 ein Wasserstoffatom darstellen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen nicht-Wasserstoffsubstituenten, wie er beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung38 869 (vergleiche die Definition von R6) beschrieben ist. Andererseits können R8 und R1 zusammen auch einen Q_i0-Alkyliden- oder substituierten (beispielsweise durch Hydroxy) Q-C10-Alkylidenrest darstellen.

Die für R1 und R8 gegebenen Definitionen werden wie folgt erläutert:

(a) die aliphatischen «Alkyl-,» «Alkenyl-» und «Alkinyl-»-Grappen sind gerade oder verzweigte Ketten mit 1-10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1-6, insbesondere bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen. Wenn sie einenTeil eines anderen Substituenten darstellen, beispielsweise in Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, dann enthalten die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen vorzugsweise 1-6, insbesondere bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome.

(b) Der Ausdruck «Heteroaryl» umfasst mono-, bi- und polycyclische aromatische heterocyclische Gruppen mit 1-4 O, N- oder S-Atomen. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe wie Thienyl-, Furyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Isothiazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyri-dazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-Ringe oder dergleichen.

(c) Der Ausdruck «Heterocyclyl» umfasst mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nicht-aromatische heterocyclische Gruppen mit 1-40, N- oder S-Atomen. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpho-

linyl-, Piperazinyl-, Piperidyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Imi-dazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Pyrrolidi-nyl-Ringe oder dergleichen.

(d) Der Ausdruck «Halo» (ebenfalls verwendet bei den s Definitionen von R10 und R11) umfasst Chlor, Brom, Fluor und . Jod und ist vorzugsweise Chlor oder Brom.

Der Ausdruck «Carboxyl-Schutzgruppe» bezieht sich auf eine bekannte Estergruppe, die man verwendet, um eine Carboxyl-gruppe bei den nachstehend beschriebenen chemischen Reak-lo tionsstufen zu blockieren. Diese Gruppe kann man gewünschtenfalls durch Verfahren entfernen, die nicht zu einer merklichen Zerstörung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu gehören beispielsweise chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reaktionsmitteln unter milden 15 Bedingungen, Bestrahlung mit Ultraviolett-Licht oder katalyti-sche Hydrierung. Beispiele für derartige Esterschutzgruppen sind Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl-, 2-Naphthylmethyl-, Benzyl-, Trichlorethyl-, Silyl-, (beispielsweise Trimethylsilyl)-, Phena-cyl-, p-Methoxybenzyl-, Acetonyl-, o-Nitrobenzyl-, 4-Pyridyl-20 methyl- und Q-Q-Alkyl (beispielsweisë Methyl, Ethyl oder t-Butyl)-Gruppen. Zu solchen Schutzgrappen gehören auch derartige Gruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydroly-siert werden. Dazu gehören Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyme-thyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethyl-Gruppen. Eine 25 besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, das durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann.

Die oben genannten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind beispielsweise: nichttoxische Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jod-30 Wasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure oder dergleichen, und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze können beschrieben 35 werden als

= H oder Schutzgruppe worin X®das Säureanion darstellt. Das Gegenanion Xe kann so ausgewählt werden, dass pharmazeutisch annehmbare Salze für so therapeutische Verabreichungen bereitgestellt werden. Falls die Verbindungen der Formel I Zwischenverbindungen darstellen, kann jedoch das Gegenanion Xe auch ein toxisches Anion sein. In diesem Fall kann das Ion anschliessend entfernt oder durch ein pharmazeutisch annehmbares Anion substituiert werden, so dass 55 ein aktives Endprodukt für eine therapeutische Verwendung erhalten wird. Wenn in der Gruppe R1 oder in den Substituenten R10 und R11 saure oder basische Gruppen vorhanden sind, dann umfasst die vorliegende Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktionellen Gruppen, beispielsweise Säure-«o additionssalze, falls eine basische Gruppe vorhanden ist, und Metallsalze (z. B. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylaminen, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-Phenethylamin,N,N'-Dibenzylethylendiaminusw.), 65falls eine saure Gruppe vorhanden ist.

Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe darstellt sowie deren pharmazeutisch annehmbare

11

661 927

Salze sind antibakterielle Agentien. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R8 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-,

gruppen Cycloaliphatische Substituenten sind vorzugsweise Q-Q -Cycloalkylgruppen, während cycloaliphatisch-aliphati-sche Reste insbesondere C3-C6-Cycloalkyl, Q-Q-Alkylgruppen darstellen. Diese aliphatischen, cycloaliphatischen und cycloali-5 phatisch-aliphatischen Substituenten sind unsubstituiert oder durch folgende Reste substituiert (vorzugsweise 1-3 Substituenten): Hydroxy; Q-Q-Alkoxy; Q-Q-Alkanoyloxy; Carboxy; Q-Q-Alkoxycarbonyl ch

CH

«

CH-,

oh

I

oder OCCHIO ( z. B . 9

-C-OC-H

2 5

-Ü-oc3H7),

Amino,

ch.

CH.

steht.

Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, in denen R1 für

?H

ch3ch-

steht.

Die absolute Konfiguration der insbesonders bevorzugten Verbindungen ist 5R, 6S, 8R.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R1 und R8 zusammen einen Alkylidenrest der Formel hoch

ch.

bilden.

Der Alkylen- (d. h. der Substituent «A»)-Rest in den Verbindungen der Formel I ist eine gerade oder verzweigte Kette und kann 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen A für -(CH2)n- steht, wobei n für 2,3, oder 4 steht. Bei den insbesondere bevorzugten Verbindungen steht A für -CH2CH2-.

Der 2-Substituent der erfindungsgemässen Verbindungen ist durch die Gegenwart einer Sulfoniumgruppe, die an den Alky-lenrest A gebunden ist, gekennzeichnet. Wie oben angegeben, können die Reste R10 und R11 unabhängig voneinander ausgewählt werden unter gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, hete-rocyclyl-aliphatischen, heteroaraliphatischen Gruppen, Aryl-, Heterocyclyl- oderHeteroaryl-Gruppen. Andererseits können die Substituenten R10 und R11 zusammen mit dem

Q-Q- Alkylamino; Di(Q-Q)-Alkylamino; Q-Q-Alkanoyl-amino; Phenyl; Phenyl substituiert durch vorzugsweise 1-3 und 15 insbesondere bevorzugt durch 1-2 Reste, wie Halo, Q-Q-Alkoxy, Q-Q- Alkyl, Carboxy, Carboxy-Q-Q-Alkyl, Amino, Cj-C6-Alkylamino, Di(Q-Q )alkylamino oder Di(Q-Q)alkyl-amino-(Ci-C6)alkyl; Halo oder Oxo.

Die R10 und/oder R11 Substituenten können auch eine Aryl-20 gruppe darstellen (Q-C10-aromatischen Kohlenwasserstoff). Dabei wird insbesondere Phenyl bevorzugt. Die Arylgruppe oder die Arylgruppen können unsubstituiert oder durch 1-3, vorzugsweise 1—2, Substituenten substituiert sein, ausgewählt unter den folgenden Resten: Halo, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkyl, 25 Carboxy, Amino, Q-Q-Alkylamino und Di(Q-C6)alkylamino.

Falls R10 und/oder R11 einen Heterocyclylrest oder eine heterocyclyl-aliphatische Gruppe darstellen, dann ist die Hetero-cyclyleinheit ein 4-6-gliedriger, nicht-aromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen ausgewählt unter O, N und S. Die aliphatische 30 Einheit, die mit der heterocyclyl-aliphatischen Gruppe verbunden ist, ist vorzugsweise eine Q-Q-Alkylgruppe. Der heterocyclische Ring dieser Gruppe kann unsubstituiert oder durch 1-3, vorzugsweise 1-2, Q-Q- Alkyl- oder Q-Q-Alkoxysubstituen-ten substituiert sein.

35 Falls R10 und/oder Ru Heteroaryl- oder heteroaraliphatische Gruppen darstellen, ist die heterocyclische Einheit ein 5-6-gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen ausgewählt unter O, N, S und die aliphatische (vorzugsweise Alkyl)-Einheit hat 1-6 Kohlenstoffatome. Der Heteroarylring dieser Substi-40 tuenten kann unsubstituiert oder substituiert sein durch 1-3, vorzugsweise 1-2 Substituenten, ausgewählt unter Q-Q -Alkyl-, Q-Q-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy(Q-Q)alkyl-, Amino-, (Q-Q)-Alkylamino-, Di(Q-Q)alkylamino-, Amino-(Q-Q)al-kyl- und Di(Q-Q)alkylamino(Q-C6)alkyl-Gruppen. 45 Die Substituenten R10 und Ru können zusammen mit dem

©

Atem an das sie gebunden sind, einen 4-6-gliedrigen, gewünschtenfalls substituierten, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring mit 0-2 Doppelbindungen und 0-2 zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt unter O, N und S, bilden, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird. Im letzteren Fall, wenn

©

R10—S—R11

I

einen heterocyclischen Ring darstellt, kann der Ring auch an einen Q-Q-carbocyclischen Ring, Phenylring oder 5-6-gliedri-gen Heteroarylring (enthaltend 1-4 O, N oder S) ankondensiert werden. Jeder dieser ankondensierten Ringe kann gewünschtenfalls substituiert sein.

Die aliphatischen R10 und/oder Ru-Substituenten sind vorzugsweise Q-Q- Alkyl-, Q-Q- Alkenyl- oder Q-Q-Alkinyl-

Ç ©

S Atom,

an das sie gebunden sind, auch einen 4-6-gliedrigen, Schwefel 50 enthaltenden heterocyclischen Ring mit 0-2 Doppelbindungen und 0-2 zusätzlichen Heteroatomen ausgewählt unter O, N und S bilden, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an die Alkylen-gruppe (A) gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird. Der durch 55

©

>10

;—r

11

so gebildete heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder durch 1-3, vorzugsweise 1-2 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind unter:

Q-Q-Alkylgruppen, gegebenenfalls substituiert durch 1-3 Hydroxygruppen,

65 Q-Q-Alkoxy-, Carboxy-, Halo-, Amino-, Q-Q-Alkyl-arnino oder Di(Q-Q)alkylamino-,

Hydroxy-,

Q-Q -Alkoxy-,

661 927

12

una

©

c2h5

-s-ch2ch2ch2ch2ch2-s^

c2h5

Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, worin A für -(CH2)„- steht, wobei n für 2,3 oder 4 steht. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denena A für -CH2CH2- steht und worin entweder (a) R1 und Rs

Q-Q-Alkanoyloxy-,

Amino-,

Q-Q-Alkylamino,

Di(Q-Q )alkylamino-,

Q-Q-Alkanoylamino-, 5

Carboxy-,

Q-Q-Alkoxycarbonyl-,

Halo-,

Oxo-, und

Phenylgruppen. io

Der heterocyclische Ring kann auch an einen Q-Q -carbo-cyclischenRing, einen Phenylring, einen 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ring (enthaltend 1-4 Heteroatome ausgewählt unter O, N und S) oder einen 5-6-gliedrigen Heteroarylring (enthaltend 1-4 Heteroatome, ausgewählt unter 0,N und S),konden- 15

siert sein, wobei die kondensierten Ringe gewünschtenfalls durch 3

1-3, vorzugsweise 1-2 der oben im Zusammenhang mit dem stehen, oder worin fb) R8 ein Wasserstoffatom darstellt und R1

Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring genannten Substi- mr ejn Wasserstoffatom, CH3-CH,-tuenten substituiert sein kann.

Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zusammen für hoch

c=

ch.

20

solche, worin entweder

(a) R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander einen Q-Q-Alkylrest bedeuten oder

(b) R10 und R11 zusammen mit dem

S ^ Atom,

ch, h an das sie gebunden sind, für ©.

©/

oder S

V

und deren pharmazeutisch vertraglichen Salze.

Beispiele für bevorzugte Substituenten in 2-Stellung, worin R10 und R11 für eine Alkylgruppe stehen, sind:

©/CH3

-s-ch ch2-s^

ch.

©

-s-ch2ch2ch2-s ch.

c2h5

c2h5

-s-ch2ch2ch2ch2-s -S-CH2CH2-Ç—^py1

i-Propy1

© /C5H11 -s-ch2ch2-s/

c5h11

©

-s-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-s^

c- ,

25

ch.

ch.

ch.

oh oh

C— oder CH^^H-

30

steht.

Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R8 für ein Wasserstoffatom steht und R1 für oh ch-jch-

steht.

Die absolute Konfiguration der bevorzugten Verbindungen 35 ist 5R, 6S, 8R.

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin

,10

©

11

40

45

für steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Innerhalb dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, 50 worin A für -(CH2)n steht, wobei n für 2,3 oder 4 steht; am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen A für -CH2 CH2- steht und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen für hoch

55

2\

c=

ch.

stehen, oder (b), worin 60 R8 ein Wasserstoff bedeutet und R1 für ein Wasserstoffatom, CH3CH2-,

ch,

ch.

65

C-.

ch,

ch oh

3\|

oh ch.

s oder ch^ch—

steht.

-13

661 927

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom darstellt und R1 für oh I

ch3ch-

steht.

Die absolute Konfiguration der bevorzugten Verbindungen ist 5R, 6S, 8R.

Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel gebildet werden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese optischen Isomeren und Epimerenmischungen. In ähnlicher Weise kann der Substituent in 6-Stellung in gewissen Fällen, so z. B. in einer Hydroxyethylgruppe, entweder in der R- oder S-5 Konfiguration vorliegen.

Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die erhaltenen Isomeren als auch deren Epimerenmischungen.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I werden hergestellt aus Ausgangsverbindungen der Formel

10

oh

h

<±>/~a

~P.

,s-ch2ch2-s,

■coor

COOR

.2 '

worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Für den Fall, dass R10 und Rn in der Formel I verschieden sind, können sowohl die R-, als auch die S-optischen Isomeren dieser Verbindungen sowie die Mischungen deren Epimere

20

worin R1 und R8 wie oben angegeben definiert sind und R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 7) beschrieben und können nach den 25 dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Ausgangsverbindungen der Formel III verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

r8 ■ h a— n -^ iii

-COOR

p(oc6h5)2

coor

-a-oh

* coor^

661 927

14

#-

VI

-a-0s02ch3

coor

R8 H

// N

;-a-i coor

R

10

.11

Ag+ X

-4

Ii

// N

I'

coor o

gewünschtenfalls Entfernung der .Blockierung

R"

Das oben gezeigte Verfahren wird wie folgt erläutert. Das Ausgangsmaterial III setzt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquivalenten Menge Diphe-nyl-Chlorphosphat in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, zu einer Zwischenverbindung der Formel IV um. Die Acylierung, um die Diphenylphosphoryloxy-Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III einzuführen, führt man vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa -20 °C bis +40 °C, insbesondere bevorzugt bei etwa 0 °C durch. Die Zwischenverbindung IV kann gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch wird sie gewöhnlich für die nächste Stufe ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt.

Dann überführt man die Zwischenverbindung IV mittels einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischenverbindung V. Dafür kann man die Zwischenverbindung IV mit etwa einer äquimolaren Menge eines Mercaptans der Formel

HS-A-OH

umsetzen, worin A eine gerade oder verzweigte Q-Q-Alkylen-50 kette darstellt. Man arbeitet dabei in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethyl-55 aminopyridin. Die Temperatur für die Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch, der vorteilhafte Temperaturbereich liegt jedoch bei etwa -40 °C bis 25 °C. Am besten führt man die Reaktion unter Kühlen durch, d. h. bei etwa 0 °C.

Dann acyliert man die Zwischenverbindung V mit Methansul-60 fonylchlorid oder einem funktionellen Acylierungsäquivalent davon, beispielsweise Methansulfonsäure-Anhydrid. Dabei arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base und erhält die Methansulfonyloxy-Abgangsgruppe der Zwischenverbindung VI. Die Acylierung 65 führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dime-

thylaminopyridinund dergleichen, aus. Die Umsetzung kann man innerhalb eines grossen Temperaturbereiches durchführen, z. B. zwischen-40 °Cbis +40 °C; vorteilhafterweise arbeitet man jedoch unter Kühlen, z. B. bei ungefähr -30 °C bis -40 °C.

Die Zwischenverbindung VI unterwirft man dann einer Verdrängungsreaktion, so dass man in der Zwischenverbindung II die Jodabgangsgruppe erhält. Es wurde nun gefunden, dass diese besondere Gruppe die Herstellung der Carbapenem-Endpro-dukte der Formel I wesentlich erleichtert.

Zum Ersatz der austretenden Methansulfonyloxy-Gruppe setzt man die Zwischenverbindung VI mit einer Jodidionen-Quelle in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, um. Jede Verbindung, die in dem Lösungsmittel Jodidionen liefert, kann verwendet werden, z. B. ein Akalimetalljodid, wie NaJ oder KJ. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Jedoch arbeitet man vorteilhafterweise bei Raumtemperatur oder darüber, um die Reaktion in angemessener Zeit vollständig durchführen zu können. Die Jodidionen-Quelle verwendet man in einer solchen Menge, dass in etwa ein Äquivalent oder ein Überschuss an Jodidionen in bezug auf die Zwischenverbindung VI bereitgestellt wird.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Carbapenem-Derivate der Formel I erzielt man durch nucleophile Verdrängung der Jodabgangsgruppe der Zwischenverbindung II durch ein Sulfid der allgemeinen Formel . ..

s

Dazu setzt man die Zwischenverbindung II mit mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise einem Überschuss, des Sulfids in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Silberions um. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Diglyme, Dimethoxyäthan und dergleichen. Jede Silberverbindung, die in dem gewählten Lösungsmittel in Ionen zerfällt und Silberionen liefert, und jedes inerte Anionkann als Silberionenquelle verwendet werden, beispielsweise AgC104. Im allgemeinen verwendet man in etwa eine äquivalente Menge, bezogen auf die Zwischenverbindung II, an Silberionen, um die Verdrängung zu erleichtern. Die Umsetzung kann in einem grossen Temperaturbereich, z. B. von etwa-25 °C bis etwa +25 °C, bevorzugt bei etwa 0 °C durchgeführt werden.

Die Zwischenverbindung I' weist ein Gegenanion auf, das von dem benutzten Silbersalz stammt. Dieses Gegenanion ist mit der Zwischenverbindung I' verbunden und kann in dieser Verfahrensstufe durch übliche Massnahmen durch ein anderes Gegenanion, z. B. ein Anion, das pharmazeutisch verträglich ist, ersetzt werden. Andererseits kann das Gegenanion auch später während der Entblockierungsstufe entfernt werden.

Um die Carboxylschutzgruppe der R2'-Zwischenverbindung I' zu entfernen, bedient man sich üblicher Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Falls man als Schutzgruppe eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-oder 2-Naphthylmethylgruppe verwendet, die man durch kataly-tische Hydrierung entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung I' in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Äthanol, Tetrahydrofuran-wässriges Dikalium-Hydrogenphosphat-Isopropanol oder dergleichen, unter einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C für etwa 0,24 bis 4 Stunden .

Falls R2' eine o-Nitrobenzylgruppe ist, kann man auch eine Photolyse für die Deblockierung verwenden. Schutzgruppen,

>15 661927

wie eine 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. In ähnlicher Weise können andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Verbindungen der 5 Formel I', worin R2 für einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Piva-loyloxymethyl, Methoxymethyl oder dergleichen, steht, können direkt an den Empfänger verabreicht werden, ohne dass vorher deblockiert wird, da diese Ester in vivo unter physiologischen io Bedingungen hydrolysiert werden.

Es versteht sich von selbst, dass, falls der R1 und/oder R8-Substituent oder der an den Substituenten A gebundene heteroaromatische nukleophile Rest eine funktionelle Gruppe aufweisen, die den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören könnte, man 15 diese Gruppe durch übliche-Blockierungsgruppen schützt und dann nachfolgend deblockiert, um die gewünschte funktionelle Gruppe zu regenerieren. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zum Einführen und Entfernen dieser Gruppe sind dem Fachmann wohl bekannt.

20 Wie bei anderen ß-Lactam-Antibiotika können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung mit den Verbindungen, die nicht in ihre Salze überführt worden sind, im wesentlichen 25 äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel auflösen und dann eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzugeben. Man erhält dann das gewünschte Säureadditionssalz nach übli-30 chen Verfahren, beispielsweise Lösungsmittel-Prezipitation, Lyophilisierung und dergleichen.

Falls in den Verbindungen der Formel I andere basische oder saure funktionelle Gruppen vorhanden sind, kann man in ähnlicher Weise pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze und 35.Säureadditionssalze nach bekannten Verfahren herstellen.

Eine Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, kann man nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R2 für eine 40 physiologischhydrolysierbare Estergruppe steht. Man kann auch eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine übliche Carboxylschutzgruppe darstellt, in eine entsprechende Verbindung überführen, worin R2ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. 45 Das gleiche gilt für ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Die neuen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe darstellt, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind wirksame so Antibiotika gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien. Sie können beispielsweise als Futterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Futterkonservierungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendung, zum Beispiel in Farben auf Wasserbasis und im Weisswasser von Papierfabriken, um das 55 Wachstum von schädlichen Bakterien zu hemmen, und als Desinfizierungsmittel, um schädliche Bakterien zu töten oder deren Wachstum auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten zu hemmen, verwendet werden. Die Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten so bei Mensch und Tier, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursacht werden, geeignet.

Die erfindungsgemässen, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können alleine oder formuliert als pharmazeutische Mittel verwendet werden. Derartige pharmazeutische Mittel 65 enthalten zusätzlich zu dem aktiven Carbapenembestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weisen verabreicht werden. Sie werden hauptsächlich oral, topisch oder

661 927

16

parenteral (intravenös oder intramuskuläre Injektionen) verabreicht. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver oder dergleichen. Sie können auch als Flüssigkeit, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Injektionsmittel, die bevorzugte Abgabeart, können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Containern vorliegen. Sie können auch Formulierungsmittel, beispielsweise Suspendie-rungs-, Stabilisierungs- und Dispersierungsagentien aufweisen. Diese Mittel können in verbrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur Rekonstitution im Abgabezeitpunkt mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt grösstenteils davon ab, welche spezielle Verbindung, welches spezielle Mittel und welche Verabreichungsart gewählt wird. Sie hängt auch von der Natur und dem Zustand des Empfängers, dem speziellen Situs und dem behandelten Organismus ab. Die Auswahl der insbesondere bevorzugten Dosierung und der Verabreichungsart bleibt dem Therapeuten überlassen. Normalerweise werden die Verbindungen jedoch an Säugetiere parenteral oder oral in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung nimmt man normalerweise in verschiedenen Dosen, das heisst in drei bis vier Dosen pro Tag vor.

Zur Verdeutlichung der wirksamen, antibakteriellen Breitband-Wirksamkeit der erfindungsgemässen Carbapeneme sind nachstehend sowohl biologische in vitro- als auch biologische in vivo-Daten angegeben. Es sind auch Daten aufgeführt, die die niedrige Toxizität der Verbindungen illustrieren. Diese Daten wurden mit der bevorzugten erfindungsgemässen Carbapenem-Verbindung, d. h. 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat erhalten. Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 1 beschrieben.

In Vitro-Aktivität Eine Probe der oben genannteirCarbapenem-Verbindung wurde in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Gegenüber den aufgeführten Mikroorganismen wurden die folgenden minimalen Hemmkonzentrationen (M.I.C.) in fig gefunden. Diese Werte wurden durch Röhrchenverdünnung bestimmt, wobei über Nacht bei 37 °C inkubiert wurde. Als Vergleichsverbindung wurde N-Formimidoyl-thienamycin hinzugegeben.

In Vitro

Antibakterielle Aktivität von Carbapenem Verbindung des Beispiels 1

Organismus

MIC (^ig/ml)

Organismus

MIC ([ig/ml)

erfindungs-

N-Formimidoyl

gemässe Vér-

Thienamycin

bindung

S. pneumoniae

A-9585

0,002

0,004

S. pyogenes

A-9604

0,004

0,001

S. aureus

A-9537

0,008

0,004

S. aureus

+ 50% serum

A-9537

0,03

0,016

S. aureus

(Pen-res.)

A-9606

0,016

0,008

S. aureus

(Meth-res.)

A15097

2

0,5

S. faecalis

A20688

0,5

0,5

E. coli (10"4 dil.)

A15119

0,03

0,016

E. coli (10"3)

A15119

0,06

0,03

E. coli (10"2)

A15119

0,06

0,06

E. coli (10"4)

A20341-1

0,03

0,03

E. coli (10"3)

A20341-1

0,03

0,03

E. coli (10"2)

A20341-1

0,06

0,13

erfindungs-gemässe Verbindung

N-Formimidoyl Thienamycin

K. pneumoniae K. pneumoniae P. mirabilis P. vulgaris 10 P. morganii P. rettgeri S. marcescens E. cloacae E. cloacae 15 P. aeruginosa P. aeruginosa H. influenzae H. influenzae H. influenzae 20 H. influenzae B. fragilis B. fragilis B. fragilis B. fragilis

25

A-9664

A20468

A-9900

A21559

A15153

A22424

A20019

A-9659

A-9656

A-9843A

A21213

A-9833

A20178

A21518

A21522

A22862

A22053

A22696

A22863

0,06 0,13 0,13 0,03 0,06 0,25 0,06 0,13 0,13 1

0,25

0,06 0,06 0,25 0,06

0,13 0,06 0,06 0,03 0,13 0,25 0,03 0,06 0,06 1

0,25

16

32

32

32

0,016 0,06 0,13 1

In Vivo-Aktivität Die in vivo-therapeutische Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von N-Formimidoyl-Thienamycin nach intramus-30 kulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren, ist in der folgenden Tabelle gezeigt. Es ist der PD50-Wert (erforderliche Dosis in mg/ kg, um 50% der infizierten Mäuse zu schützen) angegeben.

35 Schutzeffekt bei der intramuskulären Behandlung von infizierten

Mäusen PD50/Behandlung (mg/kg)

40

45

50

55

Organismen

Challenge

Erfin-

N-Form-

(Anzahl der dungsge-

imidoyl-

Organismen) mässe Ver-

Thiena-

bindung mycin

des Bei

spiels 1

S. aureus A-9606

lxlO9

0,19

0,07*

E. coli A15119

6X106

1,6

2,2*

K. pneumoniae A-9664

7xl06

5

2,4*

E. cloacae A-9659

4xl06

1,3

-

P. mirabilis A-9900

4xl06

7,7

3*/15*

P. vulgaris A21559

4xl05

3,3

-

P. rettgeri A15167-2

3xl07

8,7

6,9

M. morganii A15149

7xl05

3,3

-

S. marcescens A20335

9xl06

5

-

P. aeruginosa A-9843a

3xl04

0,6

0,5*

P. aeruginosa A20481

3xl04

0,8

0,4

P. aeruginosa A20599

9xl04

1,3

-

*) Historische Daten

Behandlungsplan: Die Mäuse wurden im Fall von (A21559, 60 A15167-2, A9900, A9843a, A20481, A20599) 0 und 2 Stunden nach der Infektion und in allen anderen Fällen 1 und 3,5 Stunden nach der Infektion mit den Arzneimitteln intramuskulär behandelt. 5 Mäuse wurden pro Test verwendet.

65 Toxizität

Die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse ist in der folgenden Tabelle . gezeigt.

17

661 927

Toxizität nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse

Verbindung

*LD50 Grösste Dosis (mg/kg) (mg/kg) ohne klinische Anzeichen für Toxizität

Verbindung des Beispiels 1 >40 ~5 N-Formimidoyl Thienamycin 32 ~5

*) Durchschnitt von 25 Mäusen/Verbindung

Beispiel 1

Herstellung von 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)ethylthio)-6a[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat sch2CH2

10

Blutspiegel bei Mäusen nach intramuskulärer Verabreichung 15 A" p-Nitrobenzyl-3-(2-hydroxyethylthio)-6a[l-(R)-hydroxy-

t^. , . . . , tt ,t_ <. -, . , ethyl]-7-oxo-l-azabicyclo|3,2,01hept-2-en-2-carboxylat

Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der erfindungs- 1 1

gemässen Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer

Administration von 20 mg/kg an Mäuse ist in der folgenden

Tabelle gezeigt.

20

Butspiegelwerte (jx/ml)

Verbindung 10 20 30 45 60 90 *tl/2 "AUC Minuten nach Verabreichung (min) ([xg.h/ml

Die Verbindungen wurden in einem 0,1M Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.

*) tl/2 bezeichnet die Halbwertszeit in Minuten **) AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve

25

F= O

7 C02pNB

Verbindung des Beispiels 1 14,7 13,5 8,7 3,2 0,9 <0,6 9 7,4 N-Formimidoyl-

Thienamycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3 9 6

30

35

40

sch2ch2oh

C02pNB

Rückgewinnung aus dem Urin Die Menge der Verbindung des Beispiels 1, die nach der intramuskulären Verabreichung von 20 mg/kg an Mäuse zurückgewonnen werden konnte, ist in der folgenden Tabelle gezeigt.

Rückgewinnung aus dem Urin nachintramuskulärer Administration von 20 mg/kg an Mäuse

Verbindung

Prozentsatz der zurückgewonnenen Dosis 0-3 3-6 6-24 0-24 Stunden nach Verabreichung

Verbindung des Beispiels 1 NM-Formimidoyl Thienamycin

15,6 2,1 <0,2 17,7±2,9 12,1 0,1 <0,1 12,2+3,6

Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer pH 7 solubilisiert. Die Werte stammen von einem Test; 4 Mäuse wurden pro Verbindung verwendet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Man kühlt eine Lösung von 1,69 g (4,85 mmol) p-Nitrobenzyl-45 6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat (1) in 20 ml Acetonitril unter Stickstoffatmosphäre auf 0 °C, gibt eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril zu und tropft dann 1,51 g (5,60 mmol) Diphenylchlorphosphat in 12 ml Acetonitril wäh-50 rend einer Zeit von 3 min zu. Die erhaltene Lösung rührt man 20 min bei 0 °C und erhält p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphory-loxy-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 726 mg (7,18 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und 55 dann eine Lösung von 439 mg (5,63 mmol) 2-Mercaptoäthanol in 2 ml Acetonitril. Die Reaktionslösung rührt man 3 h bei 0 °C, verdünnt mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit 200 ml Wasser, 100 ml 20%iger wässriger H3P04 und Kochsalzlösung. Durch Einengen der getrockneten (MgS04)-Lösung erhält man ein 60 halbfestes Produkt, das man mit Methylenchlorid verreibt und filtriert. Man erhält 1,2 g (61% Ausbeute) der Titel Verbindung 2 als weissen amorphen Feststoff.

NMR (DMSO-d6) ò: 1,20 (3H, d, J=6,0Hz), 2,9-3,2 (9H, m), 5,22 (1H, d, J=8,5 Hz) und 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz); Ir (KBr) 65 Ymax* 3500, 1770 und 1700 cm"1;

Analyse für C18H2oN207S:

berechnet: C 52,93, H 4,94, N 6,86, S 7,85 gefunden: C 52,83, H 4,90, N 65,42, S 8,31

661 927

18

B. p-Nitrobenzyl-3-(2-methansulfonyloxyethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat sch2ch2oh

C02pNB

oh'

sch2ch20s02ch3

C02pNB

Zu einer Lösung von 4,2 g (10,3 mmol) von 2 in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -40 °C 1,3 g (11,3 mmol) Methan-sulfonylchlorid und gibt dann 1,26 g (12,4 mmol) Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung rührt man 5 h bei-40 °C, rührt für weitere 2 h bei -30 °C unter Stickstoffatmosphäre und giesst dann in eine Mischung aus Ethylacetat (700 ml) und 5%iger wässriger Phosphorsäure (100 ml). Die organische Phase wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet über MgS04, filtriert und engt zu einem Syrup ein. Dieses Material reinigt man säulenchromatographdsch über

Silica-Gel [Eluierung mit Methylenchlorid-Ethylacetat (3:1 v/v)] 25 und erhält 3,55 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung als weissen amorphen Feststoff.

NMR (CDClj) ô: 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m ), 5,25 (IH, d, J=14,0 Hz), 5,50 (IH, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, 30 J=8,5 Hz); IR (KBr) ymax: 3400,1770 und 1600 cm"1.

Analyse für Q9H22N2O9S2:

berechnet: C 46,90, H 4,56, N 5,76 gefunden: C 46,52, H 4,32, N 5,91

OH

C. p-Nitrobenzyl-3-(2-jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3,2,0)hept-2-en-2-carboxylat sch2ch20s02çh3

N

"C02pNB

■i

60 O

h

T !

-N.

■sch2ch2i

C02pNB

Eine Lösung von 350 mg (0,72 mmol) der Zwischenverbin- und trocknet im Vakuum, wobei man 300 mg (80% Ausbeute) dung3 und216g(l,4mmol) Natriumjodidin20ml Aceton 65 der Titelverbindung 4 als weisses amorphes Pulver erhält, erhitzt man 4 h am Rückfluss, verdampft das Aceton und erhält NMR (DMSO-d6-) ô: 1,18 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H,

einen weissen amorphen Feststoff, den man in Äther (10 ml)- m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5,5 Hz), 5,25 (1H, d, Wasser (10 ml) suspendiert. Man filtriert den weissen Feststoff ab J=12,0Hz),5,45(lH,d, J=12,0Hz),7,70(2H, d, J=8,5Hz),

19

661 927

und 8,27 (2H, d, J=8,5 Hz); IR (KBr) ymax: 3500,1768 und 1700

j

Analyse für C18H19N206I:

cm"1;

berechnet: C 41,71, H 3,70, N 5,41,1 24,48 gefunden: C 42,10, H 3,75, N 5,97,123,20

D. 3-[2-(l-Tetrahydrothiophenium)ethylthio]-6a-[l-(R)-hydro-xyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxylat

)h h

->

sch2ch2—s

•o ci04O

C02pNB

Zu einer Lösung von 104 mg (0,2 mmol) p-Nitrobenzyl 3-(2-Jodethylthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-2-carboxyiatin 5 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,3 ml (0,35 mmol) Tetrahydrothiophen und fügt anschliessend eine Lösung von 60 mg (0,3 mmol) Silberperchlorat in 0,5 ml Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung rührt man 60 min bei Raumtemperatur, und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man die Verbindung 5 als gelbes, gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt digeriert mit 100 ml Celite, wobei man einen amorphen Feststoff erhält.

IR (KBr) max: 3400,1772,1700 und 1100 cm"1. Man hydriert die Verbindung 5 ohne jede weitere Reinigung wie folgt:

Zu einer suspendierten Lösung der Verbindung 5 in 20 ml Äther und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 40 mg (0,4 mmol) Kaliumbicarbonat und 35 mg (0,2 mmol) dibasi-schem Kaliumphosphat in 20 ml Wasser. Dann gibt man 120 mg

10%-Palladium auf Kohle hinzu und hydriert die Mischung 60 min bei 2,8 Bar (40 psi) auf einem Parr-Schüttler. Dann filtriert man die Mischung, wäscht den Katalysator mit Wasser (2 x 5 ml), extrahiert das vereinigte Filtrat und das Waschwasser mit 45 2x50 ml Äther und lyophilisiert dann, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Dieses Rohmaterial reinigt man auf einer C18-Bondapak Umkehrphasensäule (7 g) (W aters Associates), elu-iert mit Wasser unter einem Druck von 0,56 Bar (8 psi), überprüft jede Fraktion (15 ml) mittels HPLC-Chromatographie und sam-50 melt diejenigen Fraktionen, die bei ymax: 300 nm eine UV-Absorption zeitigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 12 mg (18% Ausbeute, bezogen auf die Verbindung 4) der Titelverbindung als weissen Feststoff erhält.

NMR (D20)ö: 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,25-2,45 (4H, m), 55 3,0-3,70(11H, m), 3,95-4,30 (2H, m); IR(KBr)max: 3400,1760 und 1590 cm"1. UV Xmax (CH2CH2OH) 289 nm (e = 6200).

m

Claims (15)

1. 661 927

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   ■8 h

   ~ S A—

   10

   © R

   Vr11

   toor2

   wonn

   Rs für ein Wasserstoffatom steht und

   R1 ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom;

   einem substituierten und unsubstituierten Rest aus der folgenden Gruppe:

   Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen;

   Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten;

   Phenylgruppe;

   Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryl-einheit für Phenyl steht und der aliphatische Rest 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;

   Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-undHeterocyclyl-alkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;

   wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

   Q-Q-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, Halo, Hydroxy oder Carboxyl^

   Kalo"

   -or3 Q

   H 3 4

   —ocnr r

   'S 3 4

   -cnr r

   -nr3r4

   -so2nr3r4 o

   II 3 4

   —nkcnr r

   O

   3'' 4 r cnr -

   -co2r3

   =0

   10

   15

   20

   25

   30

   O

   Ii 3 -OCR

   -sr3 O

   II S -sr

   O

   II 9 -sr II
2. O. .

   -cn--N

   —oso-r

   3

   -oso2r

   3 4

   -nr s02r

   3 4

   -nr c=nr

   P

   3 4

   -nr c02r

   -no-

   wobei in den oben genannten Substituenten

   R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 35 einem Wasserstoffatom, einer Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen;

   einer Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkyl-gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten;

   40 einer Phenylgruppe;

   einer Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, wobei die Aryleinheit für Phenyl steht und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;

   einer Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl-undHetero-45 cyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder 50 R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; und

   R9 wie R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten 55 kann;

   oder worin R1 und R8 zusammen einen Q-Qo-Alkyliden-oder einen durch Hydroxy substituierten Q-Cio-Alkylidenrest bedeuten;

   A für einen geradkettigen oder verzweigten Q-Q-Alkylen-60 rest steht;

   R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,

   mit der Massgabe, dass, wenn R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden 65 ist; und

   R10 und R11 unabhängig voneinander stehen für:

   (a) einen Ci-C6-Alkyl-, Q-Q- Alkenyl, Q>-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3-6 Kohlenstof-

   661 927

   fatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, wobei der Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkyl-Rest gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy-, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkanoyloxy, Carboxy, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, Amino, Q-Q-Alkylamino, Di(Q-Q)alkylamino, Cr-C6-Alkanoylamino, Phenyl, das jeweils durch 1-3 Halogenatome,

   Q-Q-Alkoxy-, Q-Q-Alkyl-, Carboxy-, Carboxy-(Cx-Q)al-kyl-, Amino, Q-Q-Alkylamino-, Di(Q-Q)-alkylamino- oder Di(C1-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkylgruppen substituiert sein kann;

   Halo oder Oxo;

   (b) einen Phenylrest, der gewünschtenfalls durch 1-3 Halogenatome, Ci-C6-Alkoxy-, Q-Q-Alkyl-, Carboxy-, Amino-, Q-Q-Alkylamino oder Di(Ci-C6)alkylaminogruppen substituiert ist;

   (c) einen Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest, wobei der Heterocyclus ein 4- bis 6-gliedriger Ring mit 1-3 Heteroatomen ist, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylring gewünschtenfalls durch 1-3 Q-Q-Alkyl- oder Q-Q- Alkoxygruppen substituiert ist; oder

   (d) einen Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest, worin der Heterocyclus ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ring mit 1-3 Heteroatomen darstellt, die ausgewählt sind unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Heteroaryl- oder Heteroaralkylring gewünschtenfalls durch 1-3 Q-Q-Alkyl-, Q-Q-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy(Ci-C6)alkyl-, Amino-, Q-Q- Alkylamino-, Di(C-1-Q)alkylamino, Amino(Q-Q)alkyl oder Di(Q-Q)-alkylami-no(C1-C6)alkylgruppen substituiert sind, oder worin R10 und R11 zusammen mit ^

   an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen, Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ring bilden, der 0-2 Doppelbindungen und 0-2 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt unter O, N und S enthält, wobei dieser Ring über ein Schwefelatom an A gebunden ist, wodurch eine Sulfoniumgruppe gebildet wird, wobei der genannte heterocyclische Ring gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:

   Q-Q-Alkyl, gewünschtenfalls durch 1-3 Hydroxy-, Q-Q-Alkoxy-, Carboxy-, Halo-, Amino-, Q-Q-Alkylamino oder Di(Q-Q) alkylaminogruppen substituiert;

   Hydroxy, Q-Q-Alkoxy, Q-Q-Alkanoyloxy, Amino, Q-Q- Alkylamino, Di(Q-Q)alkylamino, Ci-Q-Alkanoyl-amino, Carboxy, Q-Q-Alkoxycarbonyl, Halo, Oxö oder Phenyl;

   oder worin der genannte heterocyclische Ring

   Ring aufgezählt worden sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. 2. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R8, R1, R2und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben 5 und R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander eine Q-Q-Alkylgruppe darstellen; oder worin R10 und Ru zusammen mit

   ©

   io an das sie gebunden sind, für oder

   ©'/" —s

   \

   stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. 3. Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1, worin R8, R1, R2 und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

   20

   ©

   _s

   an das sie gebunden sind, für

   *

   stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

   30
5. 4. Verbindungen nach Anspruch 1,2 oder 3, worin R1 für ein

   Wasserstoffatom, CH3CH2-CH CH OH

   N

   35 CH-,

   CH:

   steht.

   ch o\ Ul

   3\l c-

   OH

   oder ch3ch-

   40 5. Verbindungen nach Anspruch 1,2 oder 3, worin R1 und R8 zusammen für

   hoch2x

   45

   ch

   /

   C=

   ©

   R10

   ,11

   an einen Q-Q carbocyclischen Ring, einen Phenylring, einen 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylring kondensiert ist, wobei alle diese Ringe gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein können, die oben für den

   ©

   S

   I

   R10 - S - R11

   stehen.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für

   ÖH

   so |

   ch ch-

   steht.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 für 55 oh ch3ch-

   steht, und deren absolute Konfiguration 5R, 6S und 8R ist.
8. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 3-7, worin A für -CH2CH2- steht.
9. 9. Verbindungen der Formel

   °H "

   -CH2CH2" S, /

   60

   65

   coor

   661 927

   4

   worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R2 ein Wassertstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenanion vorhanden ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als Verbindungen gemäss Anspruch 4.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 einen p-Nitro-benzylrest bedeutet.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 für eine anionische Ladung steht.
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R8, R1, A, R10 und R11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 R2' ist und R2' eine Carboxylschutzgruppe ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zwischenverbindung der Formel

    R8 H

    worin R1, R8 und R2' wie oben angegeben definiert sind, umsetzt,

    b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel

    HS-A-OH

    worin A wie oben angegeben definiert ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V

    10

    15

    cT~

    s-a-oh coor v

    S-A-I

    COOR

    (II)

    worin R1, R2', R8 und A wie oben angegeben definiert sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen in einer nukleophilen Substitutionsreaktion mit worin R1, R8, A und R2' wie oben angegeben definiert sind, umsetzt,

    20 c) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid oder einem funktionellen Acylierungsäquivalent davon zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI:

    25

    einem Sulfid der Formel

    /

    R

    10

    \«u worin R10 und R11 wie oben angegeben, definiert sind, umsetzt, so dass das Jodatom der Zwischenverbindung II durch die Gruppe r

    30

    35

    /7~ n s-a-0s02ch3

    coor vi

    11

    R

    ersetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R8, R1, A, R10 und R11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 die Bedeutung R2' hat und R2' eine Carboxylschutzgruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin R1, R8, A und R2' wie oben angegeben definiert sind, umsetzt,

    d) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI in 40 einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Jodidionen-quelle, um die Methansulfonyloxygruppe durch eine Jodgruppe zu verdrängen, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II:

    45

    r

    8

    h r"

    50

    n

    (III)

    ii coor

    2*

    worin R1 und R8 wie oben angegeben definiert sind und R2' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu einer Zwischenverbindung der Formel IV:

    (°c6H5)2

    worin R1, R8, A und R2' wie oben angegeben definiert sind, 55 umsetzt und e) die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Silberions mit einem Sulfid der allgemeinen Formel

    60

    r

    10

    .11

    65

    t:oor'

    iv •

    worin R10 und R11 wie oben angegeben definiert sind, einer Verdrängungsreaktion unterwirft, um die Jodgruppe der Zwischenverbindung der Formel

    5

    661 927

    „10

    0/r

    -S

    N*11

    zu ersetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
14. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R8, R1, A, R10 und R11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 Wasserstoff oder eine anionische Ladung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 12 oder 13 eine Verbindung der Formel I, worin R2 = R2' und R2' eine Carboxylschutzgruppe ist, herstellt, und in der erhaltenen Verbindung die Carboxylschutzgruppe R2' entfernt.
15. 15. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.

    offenbart in der US-PS 4113 856,

    das Antibiotikum MM 17 880 der Formel CH.

    ch2ch2nhcoch

    COOH

    io offenbart in der US-PS 4162 304,

    das Antibiotikum MM 4550 A der Formel

    CH