CH662349A5 - Verfahren zur herstellung von azetidin-2-onen. - Google Patents

Description

662 349 2

PATENTANSPRÜCHE acetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl ge-

1. Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen der all- schützt ist.

gemeinen Formel I

R

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I

(I)

-N-H

10

R

worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten, wobei jedoch R1 oder R2 kein über eine Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebundener organischer Rest sein kann, falls einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Acyloxyazetidin-2-on der allgemeinen Formel II

15

R

0

(I)

-N-H

R O

f

.N-H

.O-CO-R'

(II)

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 für Wasserstoff oder einen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest steht, mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Metallhydrid ein Hydrid aus den Metallen Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Zink, Bor und/oder Aluminium verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Metallhydrid Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid oder Tetraorganoammoniumborhydrid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

5. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, worin einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die durch eine Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder eine Koh-lenwasserstoffcarbonylgruppe geschützt ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II verwendet, worin R1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die durch Phenoxy-

worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organi-20 sehen Rest bedeuten, wobei jedoch R1 oder R2 kein über eine Carbonylgruppe an das Ringkohlenstoffatom gebundener organischer Rest sein kann, falls einer der Reste R1 oder R2 Wasserstoff bedeutet.

Azetidin-2-one, und somit auch die Azetidin-2-one der 25 obigen allgemeinen Formel I, sind als solche interessante Verbindungen und auch wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von beispielsweise Kunststoffen zur Erzeugung von beispielsweise Kunstfasern oder von Arzneimitteln, die beispielsweise auf das Zentralnervensystem wirken 30 oder Antibiotika sind, wie die monocyclischen ß-Lactame (Monobactame).

Aus den 3-monosubstituierten Azetidin-2-onen und dem einfachsten unsubstituierten Azetidin-2-on (Propiolactam) selbst lassen sich beispielsweise synthetische Polypeptide er-35 zeugen (Angew. Chem. 74, S. 523 (1962), Ann. 614, S. 158 (1968), J. Am. Chem. Soc. 71, S. 2129 (1949), Chem. Ind. 1975, S. 614, und Ann. S. 2195 (1975).

Bestimmte 3,3'-disubstituierte Azetidin-2-one sind starke sedative und hypnotische Mittel für das Zentralnervensystem "o (Ann. 614, S. 158 (1958)).

Zur Herstellung von Azetidinonen unter Einschluss von Azetidin-2-onen der obigen allgemeinen Formel I bieten sich die verschiedensten bekannten Verfahren an, bei denen es sich sowohl um Vollsynthesen als auch um Teilsynthesen 45 handelt.

So lässt sich eine Reihe von N-Alkyl-ß-lactamen beispielsweise durch Umsetzung eines ß-Aminoesters mit einem Grignard-Reagens herstellen. In analoger Weise kann auch der unsubstituierte ß-Lactam-Grundkörper, nämlich das 50 Azetidin-2-on (ß-Propiolactam), hergestellt werden, indem man ß-Alaninethylester durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens, wie Ethylmagnesiumbromid, cyclisiert. Diese Vollsynthesen erscheinen zunächst zwar sehr einfach, ergeben die gewünschten Azetidin-2-one jedoch nur in verhält-55 nismässig niedrigen Ausbeuten. Zudem lässt sich nach diesen Verfahren die Stereochemie der herzustellenden Verbindungen nicht in gezielter Weise steuern. Verfahren dieser Art werden beispielsweise beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 71, S. 2129 bis 2131 (1949), Chemistry and Industry, S. 2097 60 (1964) oder Chemistry and Industry, S. 614 bis 615 (1975).

Die Teilsynthesen zur Herstellung von Azetidin-2-onen gehen praktisch ausschliesslich von Verbindungen mit dem Grundgerüst der Penicilline aus, nämlich von Penicillinen, Penicillansäure, 6-Aminopenicillansäure oder deren an der 65 Carboxylgruppe veresterten Derivaten. Diese Ausgangsmaterialien sind daher in Stellung 6 des Grundgerüsts durch Substituenten mono- oder disubstituiert, die entweder beim herzustellenden jeweiligen Azetidin-2-on als solche er

3

662 349

wünscht sind oder die gegebenenfalls während der Herstellung des gewünschten Azetidin-2-ons abgespalten und/oder in getrennten Reaktionen in andere gewünschte Substituen-ten überführt werden. Die in Stellung 3 des Grundgerüsts der Ausgangsmaterialien befindliche Carboxylgruppe kann frei oder verestert oder sonstwie geschützt sein. Durch solche Teilsynthesen lassen sich daher Azetidin-2-one herstellen, die in ihrer Stellung 3 unsubstituiert oder durch die verschiedensten Substituenten mono- oder disubstituiert sein können. Die Stellungen 1 und 4 solcher Azetidin-2-one sind normalerweise unsubstituiert oder tragen Substituenten, die sich durch das zur Herstellung dieser Verbindungen erforderliche Ringöffnungsverfahren ergeben.

Ein teilsynthetisches Verfahren obiger Art wird beispielsweise in EP-OS 0 021 678 beschrieben, wobei vor allem auf s das auf Seite 24 befindliche Reaktionsschema und die dazu gehörige Beschreibung auf den Seiten 27 bis 32 hingewiesen wird. Ein weiteres Verfahren dieser Art geht beispielsweise aus Tetrahedron Letters, S. 4059 bis 4061 (1978) hervor. Diese Verfahren laufen allgemein nach folgendem Reak-10 tionsschema ab, wobei mit (A) das erstgenannte Verfahren und mit (B) das zweitgenannte Verfahren bezeichnet ist:

Reaktionsschema

..1

(A;

Veresterung

^-S CH 7

Ï5 \ / (z.B. mit R4OH r

COOH

H-

(VIII)

COOR

(VII)

0=H

0 Î

•S CH.

COOR

(VI)

Ringöf fnung

662 349

4

1

N

Reaktionsschema (Fortsetzung)

„2

(Va)

COOR

Isomerisierung ^ (A)

R • 0 =

1

I

K

j-CO-R CK

A

3

2 (V)

COOR

Isomerisierung 4, <b)

(A)

Isomerisierung

(A) Reduktion

\ /

(z.B. in Gegenwart von Basen ,als Katalysator)

N

'S-S-R

NK

COOR

(z.B. mit

Raney-Nickel oder Raney-Cobalt)

(B)

Isomerisierung

(B) Ozonolyse

(z.B. in Gegenwart von Basen als Katalysator)

(IV)

COOR

(lila)

,O-CO-R

(III)

„0

(B) Solvclyse

\/

COOR

(in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators)

O-CO-R

(II)

N-H

Erfindung l

0 (in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators) R

COOR

(I)

(IIa)

N-H

Die von Verbindungen mit dem Grundgerüst der Penicilline ausgehenden teilsynthetischen Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen, und somit auch zur Herstellung von Azetidin-2-onen der eingangs genannten allgemeinen Formel I, sind gegenüber den vollsynthetischen Verfahren vor allem deshalb besonders vorteilhaft, weil hierbei die natürliche

65

Konfiguration und Chiralität der Ausgangsmaterialien in der Regel auch bei den als Endprodukten jeweils gewünschten Azetidin-2-onen erhalten bleibt. Diese Verfahren sind jedoch leider nicht voll befriedigend, da sie die gewünschten, in Stellung 4 unsubstituierten Azetidin-2-one entweder in zu geringer Ausbeute ergeben (Verfahren (A) ) oder nur zu Aze-

5

662 349

tidin-2-onen führen, die in Stellung 4 einen Acyloxysubstitu-enten aufweisen (Verfahren (B), der sich nach herkömmlichen Verfahren nicht unter Bildung der entsprechenden un-substituierten Azetidin-2-one abspalten lässt. Als besondere Engstelle mit ungenügender Ausbeute ist beim Verfahren (A) die reduktive Abspaltung der Disulfidseitenkette in Stellung 4 mittels Raney-Nickel oder Raney-Cobalt anzusehen, wo ein etwa 300-facher Überschuss an Metallkatalysator benötigt wird und sich trotzdem nur eine Ausbeute von etwa 20 bis 30% ergibt, d.h., dass für die Herstellung von 1 Mol, nämlich 85 g der Verbindung der Formel I, worin R1 für NH2 steht und R2 Wasserstoff ist, 151 (etwa 60 kg) Raney-Nickel benötigt werden. Beim Verfahren (B) liegt die Engstelle dagegen in der Schwierigkeit, dass es bisher keine Methoden gibt, durch die sich die Seitenkette in Stellung 4 ohne Beeinträchtigung der sonstigen Struktur eines solchen Azeti-din-2-ons wirkungsvoll und in hoher Ausbeute zum gewünschten, in Stellung 4 unsubstituierten Azetidin-2-on abspalten lässt.

Infolge der oben dargelegten Nachteile der bekannten Verfahren zur Herstellung von in Stellung 4 und auch am Stickstoffatom in Stellung 1 unsubstituierten Azetidin-2-onen liegt der Erfindung nun die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-onen zu schaffen, das diese Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und hoher Ausbeute ergibt, wobei vor allem das oben erwähnte Verfahren (B) durch eine abschliessende einfache und elegante Stufe zur Abspaltung der in Stellung 4 befindlichen Acyloxyseitenkette verbessert werden soll.

Diese Aufgabe wird beim Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäss nun dadurch gelöst, dass man ein 4-Acyloxyazetidin-2-on der allgemeinen Formel II

'-CO-R

(II)

• K-H

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 für Wasserstoff oder einen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest steht, mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid umsetzt.

Diese Umsetzung verläuft äusserst glatt und in sehr hoher Ausbeute, so dass hierdurch ein für die grosstechnische Herstellung von Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I geeignetes Gesamtverfahren zur Verfügung gestellt wird, das im wesentlichen gemäss der in obigem Reaktionsschema angegebenen Variante (B) abläuft als zusätzliches und entscheidendes Moment allerdings noch die letzte Stufe der Abspaltung der 4-Acyloxygruppe von Stellung 4 aufweist. Dass sich diese Abspaltung mit einem reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrid erreichen lässt, ist als äusserst überraschend anzusehen. Eine solche Reaktion wurde nämlich offensichtlich nicht für möglich erachtet, wie sich beispielsweise aus EP-OS 0 078 026 ergibt. Dort wird für die auf Seite 9 genannten Verbindungen 19 und 20, die in Stellung 4 jeweils eine Acetoxygruppe aufweisen und am Ringstickstoff in Stellung 1 entweder durch eine Schutzgruppe, wie t-Butyldimethylsilyl, oder überhaupt nicht substituiert sind, ausgeführt, dass sich diese Ketoacetatverbindungen unter Einsatz üblicher Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Aminboranen oder Wasserstoff und Metallkatalysatoren, zu den am Beginn der Seite 8 angegebenen Verbindungen 9 und 10 reduzieren lassen, ohne dass erkannt wurde, dass sich dabei in entsprechender Weise gegebenenfalls auch die in Stellung 4 vorhandene Acetoxygruppe abspalten und durch Wasserstoff ersetzen lässt. Dies wird auch durch DE-OS 19 45 542 bekräftigt, wonach Azetidin-2-one, die in Stellung 3 entweder unsubstituiert oder durch nie-5 dere Alkylgruppen mono- oder disubstituiert sind, am Ringstickstoff unsubstituiert sind und in Stellung 4 eine Formyl-oxy- oder eine aliphatische oder aromatische Acyloxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen aufweisen, durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reaktionsteilnehmer in io die entsprechenden Azetidin-2-one überführt werden, die in Stellung 4 dann durch den Rest des nucleophilen Reaktionsteilnehmers substituiert sind. Auch hier erfolgt somit lediglich ein Austausch eines Substituenten gegen einen anderen und keine Abspaltung unter Ersatz durch lediglich Wasser-15 stoff. Ein solcher Ersatz einer in Stellung 4 vorhandenen Acyloxygruppe durch Wasserstoff bei Azetidin-2-onen der obigen allgemeinen Formel II ist bisher nirgends beschrieben worden, und der erfolgreiche Ablauf der erfindungsgemässen Reaktion war vor allem aus den oben dargelegten Gründen 20 auch nicht zu erwarten. Es bestand vielmehr sogar ein Vorurteil der Fachwelt gegen den erfindungsgemäss eingeschlagenen Lösungsweg. Dieser ist daher als chemisch eigenartiges und auf einer erheblichen erfinderischen Tätigkeit beruhendes Verfahren anzusehen, durch das sich die in Rede ste-25 henden Azetidin-2-one in besonders hoher Ausbeute herstellen lassen. Verglichen mit dem oben erwähnten Verfahren (A) wird dies mit einer Metallhydridmenge von nur etwa 140 g pro Mol Verbindung der Formel I (R1 = NH2, R2 = H) erreicht.

so Für die erfindungsgemässe Umsetzung eignen sich praktisch alle bekannten reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydride. Beispiele für solche Metallhydride sind Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithium-35 tri-s.-butylborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Li-thiumcyanoborhydrid, Calciumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithiumdiethoxy-aluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid, Li-thiumtri-t.-butoxyaluminiumhydrid, Lithiumtriethylborhy-40 drid, Magnesiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumdi-ethyldihydrid, Natriumbis-(2-methoxyethoxy)-aluminium-hydrid oder auch Tetraniederalkylammoniumhydride, wie Tetraethylammoniumborhydrid oder Tetrabutylammoni-umborhydrid.

45 Als komplexe Metallhydride werden vorzugsweise Hydride aus den Metallen Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Zink, Bor und/oder Aluminium verwendet. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Zinkborhydrid sind hierbei besonders bevorzugt. Ferner 50 sind auch die Tetraorganoammoniumborhydride bevorzugt, wie Tetraethylammoniumborhydrid oder Tetrabutylammo-niumborhydrid.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in Gegenwart protischer und/oder aprotischer Lösungsmittel 55 durchgeführt, wie sie bei Umsetzungen dieser Art üblich sind oder in üblicher Weise bei der Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien in den vorherigen Stufen verwendet werden. Beispiele für in vielen Fällen geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether, 60 Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Die Lösungsmittel können einzeln oder auch als Mischungen verwendet werden, wobei vor allem Mischungen mit Wasser bevorzugt sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei für solche Re-65 aktionen üblichen Temperaturen durchgeführt, wobei die obere Temperaturgrenze praktisch nur durch die Zersetzungstemperatur der als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II und der

662 349

dabei erhaltenen Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I begrenzt wird. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen etwa —70 °C und etwa +120 °C gearbeitet, wobei Temperaturen zwischen etwa 0 °C und etwa +50 °C bevorzugt sind.

Der pH-Wert des Reaktionsgemisches spielt nur insofern eine Rolle, als sich natürlich sowohl Ausgangsmaterialien als auch Endprodukte beim jeweils herrschenden pH-Wert nicht zersetzen sollen. Zweckmässigerweise wird das erfindungsgemässe Verfahren bei einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 9 durchgeführt, da eine Reihe von Ausgangsmaterialien und auch Endprodukten im stark alkalischen Bereich, nämlich bei einem pH-Wert von über etwa 9, unbeständig ist.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren anzuwendende Molverhältnis zwischen den als Ausgangsmaterialien dienenden 4-Acyloxyazetidin-2-onen der allgemeinen Formel II und dem zur Abspaltung der 4-Acyloxyseitenkette benötigten Metallhydrid kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird den jeweils gegebenen Umständen angepasst. Im allgemeinen wird bei einem Molverhältnis von 4-Acyloxy-azetidin-2-on der Formel II zu Metallhydrid von 1:0,5 bis 3, vorzugsweise 1:1 bis 1,5, gearbeitet.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren anfallende Reaktionsgemisch kann zur Gewinnung der gewünschten Aze-tidin-2-one der allgemeinen Formel I in üblicher Weise aufgearbeitet werden.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden können. Gleiches gilt auch für die zur Herstellung der 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II benötigten verschiedenen anderen Ausgangsmaterialien. Bevorzugt werden diese Ausgangsmaterialien durch Reaktionen hergestellt, wie sie im obigen Reaktionsschema für das Verfahren (B) gezeigt sind, nämlich ausgehend von Penicillansäure, 6-Aminopenicillansäure oder entsprechenden Penicillinen der allgemeinen Formel VIII.

Die Substituenten R1 und R2 bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei den Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II und auch bei den im Reaktionsschema für das Verfahren (B) angegebenen weiteren Ausgangsmaterialien VIII bis III können, wie bei der Definition der Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I angegeben, unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest bedeuten. Die Art dieser Reste R1 und R2 ist für den Ablauf des erfindungsgemässen Verfahrens praktisch ohne Bedeutung. Es kann sich hierbei um Wasserstoff oder um irgendwelche organische Reste handeln, die während der verschiedenen Vorstufen zur Herstellung der 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II und auch während des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I stabil bleiben oder gegebenenfalls auch abgespalten und durch Wasserstoff ausgetauscht, durch andere organische Reste ersetzt oder während der verschiedenen Reaktionen gegebenenfalls auch sonstwie verändert werden.

Entsprechendes gilt auch für den beim Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II als Teil der 4-Acyloxygruppe vorhandenen Rest R3. Bei diesem Rest R3 kann es sich demnach um Wasserstoff oder irgendeinen bei den Reaktionsbedingungen stabilen organischen Rest handeln. Werden beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien 4-Acyloxyazetidin-2-one der allgemeinen Formel II verwendet, die nach dem im obigen Reaktionsschema angegebenen Verfahren (B) hergestellt worden sind, dann handelt es sich bei diesem Rest R3 natürlich um den organischen Rest der Säure, die bei der Ringöffnung in Gegenwart eines Triaryl-phosphits oder Trialkylphosphits verwendet und dann als Acyloxygruppe in die Stellung 4 der durch Ringöffnung er-5 haltenen Verbindung der allgemeinen Formel V eingeführt worden ist. Gegebenenfalls kann der organische Rest R3 in Stellung 4 des 4-Acyloxyazetidin-2-ons der allgemeinen Formel II und der verschiedenen anderen Ausgangsmaterialien auch ein unter den Reaktionsbedingungen instabiler organi-io scher Rest sein, der beim erfindungsgemässen Verfahren unter dem Einfluss des Metallhydrids verändert wird, wobei jedoch wesentlich ist, dass durch einen solchen Rest R3 der Ablauf des erfindungsgemässen Verfahrens nicht beeinträchtigt wird, nämlich die gewünschte Abspaltung der in Stellung 4 befindlichen Acyloxygruppe unter Ersatz durch ein Wasserstoffatom.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Verbindungen der Formel II durchge-2o führt, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. Weiter werden vorzugsweise auch Verbindungen der Formel II einge-25 setzt, worin R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugt ist bei beiden soeben er-30 wähnten Möglichkeiten die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet. Bedeutet R1 eine geschützte Aminogruppe, dann stellt deren Schutzgruppe eine übliche Kohlenwasserstoff-oxycarbonylgruppe oder Kohlenwasserstoffcarbonylgruppe 35 dar. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II, worin R1 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, die durch Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzyl-oxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt ist, wobei die beiden letzteren ganz besonders bevorzugt sind, weil sich 40 mit ihnen auch noch spezielle Vorteile bei den verschiedenen vorherigen Stufen ergeben. Zur Herstellung von Azetidin-2-on selbst wird natürlich von Verbindungen der Formel II ausgegangen, bei denen R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt ist dabei die Verbindung der Formel II, 45 worin R3 Methyl bedeutet. Ferner ist die Verwendung von Verbindungen der Formel II bevorzugt, worin einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff bedeutet und der andere für Methyl oder Ethyl steht oder worin beide Substituenten R1 und R2 Methyl oder Ethyl bedeuten. Steht R1 für eine ge-50 schützte Aminogruppe, die vorzugsweise durch Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt ist, dann ist R2 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy. Bei der bevorzugten Herstellung der als Ausgangsmaterialien benötigten 4-Acyloxy-55 azetidin-2-one der allgemeinen Formel II, ausgehend von entsprechenden Verbindungen mit dem Grundgerüst der Penicilline, erfolgt die Ringöffnung vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure, so dass insgesamt Verbindungen der obigen Art bevorzugt sind, bei denen R3 für Methyl steht. 60 Der Substituent R4 bei den im obigen Reaktionsschema dargestellten beiden Verfahrensvarianten (A) und (B) kann natürlich ebenfalls irgendein stabiler organischer Rest sein, der von dem zur Veresterung der entsprechenden Carboxylgruppe in Stellung 2 der Ausgangspenicilline verwendeten 65 Alkohol herrührt. Beim Substituenten R4 kann es sich demnach um den Rest irgendeiner üblichen Carbonsäureschutzgruppe handeln. Auch der bei der Verfahrensvariante (A) des obigen Reaktionsschemas vorhandene Rest R5 kann ir-

gendein organischer Rest sein, der von dem zur Ringöffnung verwendeten Thioalkohol oder Disulfid herrührt.

Da die Reste R1 und R2 obigen Ausführungen zufolge an der erfindungsgemässen Reaktion nicht teilnehmen und diese auch praktisch nicht beeinträchtigen, kann es sich hierbei daher unabhängig voneinander um Wasserstoff oder irgendeinen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Rest handeln. Solche über die angegebenen Atome an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen Reste können daher irgendwelche gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte, aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, und insbesondere bis zu 7 Kohlenstoffatomen, sein. Sie können ferner auch gegebenenfalls substituierte Heterocyclylreste oder Heterocyclylniederalkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 Ringheteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel bedeuten. Weiter können die Reste R1 und R2 beispielsweise auch funktionell abgewandeltes Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Niederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylniederalkyl, Cycloalkylniederalkenyl, Phenyl, Phenylniederalkyl oder Phenylniederalkenyl sein.

Die Niederalkylreste (oder auch die über ein Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen Niederal-koxyreste) enthalten vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder Pentyl. Substituierte Niederalkylreste sind in erster Linie substituiertes Methyl, Ethyl oder Propyl, wobei sich die Substituenten vor allem in Stellung 1 befinden, jedoch auch in den Stellungen 2 oder 3 stehen können. Solche substituierte Niederalkylreste sind beispielsweise Hydroxy-niederalkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder Hy-droxypropyl, Niederalkoxyniederalkyl, wie Niederalkoxy-methyl, Niederalkoxyethyl oder Niederalkoxypropyl, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl oder Methoxy-propyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, wie Niederalkanoyl-oxymethyl, Niederalkanoyloxyethyl oder Niederalkanoyl-oxypropyl, beispielsweise Acetyloxymethyl, Propionyloxy-methyl, Acetyloxyethyl, Acetyloxypropyl, in Salzform, wie als Natriumsalz oder Ammoniumsalz, vorliegendes Hydro-xysulfonyloxyniederalkyl, wie Hydroxysulfonyloxymethyl, Hydroxysulfonyloxyethyl oder Hydroxysulfonyloxypropyl, Halogenniederalkyl, wie Halogenmethyl, Halogenethyl oder Halogenpropyl, beispielsweise Chlorethyl, Bromethyl, Chlorpropenyl oder Brompropenyl, Niederalkylthionie-deralkyl, wie Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Methyl-thiopropyl oder t.-Butylthiomethyl, Niederalkoxy-carbonylniederalkyl, wie Niederalkoxycarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonylethyl, beispielsweise Methoxy-carbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonyl-methyl oder Ethoxycarbonylethyl, Cyanoniederalkyl, wie Cyanomethyl oder Cyanoethyl, Sulfoniederalkyl, wie Sulfo-methyl, Sulfoethyl oder Sulfopropyl, worin die Sulfogruppe in Salzform, beispielsweise als Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz, oder auch als Ammoniumsalz vorliegt, oder gegebenenfalls geschützt ist, beispielsweise auch acetyliertes Amino-niederalkyl, wie Aminomethyl, Aminoethyl oder Amino-propyl. Bedeuten die Substituenten R1 und/oder R2 Nieder-alkenylreste, dann enthalten diese vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und Beispiele hierfür sind Yinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl. Die Niederalkenylylreste können auch substituiert sein, wobei sie die gleichen Substituenten tragen können, wie die so7 662 349

eben im Zusammenhang mit den Substituenten der Niederalkylreste erwähnten.

Eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgrup-5 pe, beispielsweise Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycar-bonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, Arylnieder-alkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Niederbenzyl-oxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, Aryloxycarbo-nyl, beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy-lo carbonyl, dessen Substituenten beispielsweise Halogen, wie Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Nitro sind, wie Phenyloxycarbonyl selbst, o-, m- oder p-Chlorphenyl-oxycarbonyl, Pentachlorphenyloxycarbonyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyloxycarbonyl oder p-Nitrophenyloxycarbo-u nyl, oder Aminocarbonyl, das gegebenenfalls mono- oder di-substituiert ist, beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl.

Steht R1 und/oder R2 für einen Cycloalkylrest, dann kann dieser beispielsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufwei-20 sen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclo-hexyl, während ein Cycloniederalkylrest beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, wie Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexyl-methyl.

25 Bedeuten R1 und/oder R2 einen Cycloalkenylrest, dann kann dieser ebenfalls 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und ein oder zwei Doppelbindungen enthalten, und Beispiele hierfür sind Cyclohexenyl, wie 1-Cyclohexenyl, oder Cyclo-hexadienyl, wie 1,4-Cyclohexadienyl. 30 Als Cycloalkylniederalkenylreste oder Cycloalkenylnie-deralkylreste eignen sich beispielsweise Cyclohexylvinyl, Cyclohexylallyl, Cyclohexenylmethyl oder 1,4-Cyclohexadie-nylmethyl.

Bedeutet R1 und/oder R2 einen Phenylrest, einen Phenyl-35 niederalkylrest oder einen Phenylniederalkenylrest, dann können solche Reste sowohl an der Niederalkylgruppe als auch im Kern substituiert sein, und Beispiele für solche Reste sind Benzyl oder 1- oder 2-Phenylethyl, wobei die Substituenten Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, Niederalkoxy, 40 wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, sein können. Ferner können die Substituenten auch Nitro oder Amino sein. Ein Phenylniederalkylrest kann beispielsweise auch in a-Stellung substituiert sein, und solche Substituenten sind beispielsweise Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Sul-45 fo oder Amino.

Stehen R1 und/oder R2 für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylrest oder Heterocyclylniederalkylrest, dann handelt es sich hierbei um einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen heterocyclischen Rest mit vorzugsweise 50 aromatischem Charakter, und Beispiele hierfür sind Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl, wie 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl, oder Pyridylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Furylniederalkyl, wobei Niederalkyl insbesondere Methyl ist. Solche Heterocyclylniederalkylreste können auch 55 in a-Stellung substituiert sein, und Beispiele für derartige Substituenten sind wiederum Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Sulfo oder Amino.

Unter einem Heterocyclylniederalkenylrest werden entsprechende Reste wie oben verstanden, und Beispiele hierfür 60 sind Phenylvinyl oder Furylallyl.

Die Substituenten R1 und/oder R2 können gegebenenfalls auch für einen Naphthylrest, einen Naphthylniederalkylrest oder einen Naphthylniederalkenylrest stehen, wobei solche Reste gegebenenfalls wiederum durch Substituenten der 65 oben angegebenen Art substituiert sein können.

Als Substituenten oder funktionell abgewandelte Substituenten kommen beispielsweise in Frage gegebenenfalls ver-etherte oder veresterte Hydroxygruppen oder Mercaptogrup-

662 349

8

pen, wie Hydroxy selbst, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy oder Propionyl-oxy, Hydroxysulfonyloxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, wie Methylthio, wobei unter einer gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carboxygrup-pe beispielsweise Carboxy selbst, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano, und ferner auch Nitro, Sulfo oder gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes Amino verstanden wird, wobei die Substituenten beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl oder Ethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Niederalken, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, sein können.

Entsprechende Bedeutungen wie oben für die Reste R1 und R2 angegeben kann im allgemeinen auch der unter anderem in der allgemeinen Formel II enthaltene Rest R3 haben.

Die Substituenten R1 und/oder R2 können - wie bereits angegeben - auch für Amino stehen, das gegebenenfalls eine Schutzgruppe enthält. Hierunter werden allgemein alle in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen üblichen Schutzgruppen, wie beispielsweise die Acylgruppen, verstanden.

Stehen R1 und/oder R2 beispielsweise für Acylamino, dann kann der Acylrest irgendeine Acylgruppe sein, wie sie bei den natürlichen oder synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen vorhanden ist, und solche Acylgruppen sind bei den natürüchen Penicillinen und Cephalosporinen beispielsweise Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl.

Beispiele für Acylgruppen, die in den Substituenten R1 und/oder R2 vorhanden sein können, falls diese für Acylamino stehen, sind folgende:

a) Gruppen der allgemeinen Formel

Ra-CO-,

worin Ra für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocydische Gruppe steht,

b) Gruppen der allgemeinen Formel

Rb-NH-C H-CO-I

Rd worin Rb Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Aminosäurerest, eine Aminoschutzgruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel

R°-(CH2)n-CO-,

worin Rc für einen gegebenenfalls substituierten Heterocy-clus, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Niederalkyl, Phe-nylthio oder Niederalkylthio steht, n eine Zahl zwischen 0 und 4 ist und -(CH2)„ gegebenenfalls auch substituiert sein kann, eine Gruppe der allgemeinen Formel

R'c z N-CO-,

R"c worin R/c und R"c gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl oder Sulfo stehen können,

oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R'"c-S02-,

worin R"'c gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl ist, und

Rd Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, Cycloalkylen oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclocarbonylamino sein kann, bei welchem zwischen dem Heterocyclus und der Carbonyl-aminofunktion eine Alkylenkette liegt.

5 c) Gruppen der allgemeinen Formel

Re_Rf_CO-,

worin Re eine Gruppe der allgemeinen Formel

10

Rs-C-II

N-ORh i5 ist, worin Rg eine gegebenenfalls substituierte heterocydische Gruppe oder Phenylgruppe ist und Rh Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Acylgruppe, Niederalkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

20 R'-Rj ist, worin R' Niederalkylen oder Niederalkenylen bedeutet und Rj für Carboxy, eine Estergruppe oder einen Heterocyclus steht, und

25 Rf eine Einfachbindung oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CO-NH-CH-

I

bedeutet, worin Rk für Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocy-clyl steht,

d) Gruppen der allgemeinen Formel worin R1 Hydroxy, Sulfoxy, Carboxy, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, Sulfo, gegebenenfalls substituiertes Phe-45 noxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Formyloxy bedeutet und Rra Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, oder e) Gruppen der allgemeinen Formel

50 Rn-R°-CH2-CO-,

worin Rn Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Niederalkyl, Alkylen oder Heterocyclyl bedeutet und R° für eine Einfachbindung oder 55 für Schwefel steht.

Beispiele für Niederalkylgruppen Ra sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl. Heterocyclen der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppe Ra sind 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, die 60 auch ein einzelnes Sauerstoffatom oder Schwefelatom enthalten können. Beispiele für solche Heterocyclen sind Isoxa-zolyl, Piperazinyl oder Imidazoinyl. Die Substituenten solcher Heterocyclen können beispielsweise sein Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 65 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Oxo, Thioxo oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Die Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Phenylgruppe können beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nieder-

alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino sein.

Zu Beispielen für gegebenenfalls substituierte Aminosäurereste Rb gehören Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, a- oder ß-As-partyl, a- oder ß-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophyl oder Prolyl, wobei diese Reste beispielsweise substituiert sein können durch Amino, Niederalkylamino, Aminoschutzgruppen, Carbamo-yl, Methylcarbamoyl, Sulfamoyl, Benzyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperidinocarbonyl oder 4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperidino-carbonylamino. Niederalkylaminogruppen sind vorzugsweise solche, deren Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. Bedeutet Rb eine Aminoschutzgruppe, dann kann es sich hierbei um irgendeine der später erwähnten Schutzgruppen handeln.

Zu gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Gruppen Rd gehören 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen, die ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, und 5-oder 6-gliedrige Heterocyclen, die 1 oder 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom enthalten. Diese heterocyclischen Gruppen können entweder an einen 6-glied-rigen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, oder an einen Benzolring oder einen 5-Ring aniüert sein, der auch Schwefel enthalten kann. Beispiele für heterocydische Gruppen Rd sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Py-razinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Pyrazolinyl, Imidazolidi-nyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyri-do[2,3-d]pyrimidinyl, Benzopyranyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,6-Naphthyridinyl, 1,7-Naphthyridinyl, 1,8-Naphthyridi-nyl, 2,6-Naphthyridinyl, 2,7-Naphthyridinyl, Chinolinyl, Thieno [2,3-b]pyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazo-lyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrolyl oder Furyl. Zu Substituenten für solche gegebenenfalls substituierte heterocydische Gruppen Rd gehören beispielsweise substituiertes oder unsubsti-tuiertes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Formyl, Trifluormethyl, Amino, Halogen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cumarin-3-carbonyl, 4-Formyl-l-piperazinyl, Pyrrolaldoimino, Furanaldoimino, Thiophenaldoimino, Mesyl, Aminoschutzgruppen, oder gegebenenfalls substituiertes, beispielsweise durch Halogen substituiertes, Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Acylteil. Bei den Aminoschutzgruppen kann es sich beispielsweise um eine der nachstehend im Zusammenhang mit Aminogruppen erwähnten Schutzgruppen handeln. Zu Substituenten für substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Phenyl, Halogen, Hydroxy oder Dialkylamino. Die Alkylfunktion der Dial-kylaminogruppe ist vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Zu Substituenten für eine substituierte Phenylthiogruppe Rd gehören beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder Amino.

Substituenten für die gegebenenfalls substituierte Gruppe -(CH2)n- sind beispielsweise Amino oder Reste der Formel -NH-COR""c, worin R""c für Amino oder gegebenenfalls substituiertes Piperazinyl steht. Bedeutet R""c eine substituierte Piperazinylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Oxo, Thioxo oder Halogen.

Stehen R'c und/oder R"c für Niederalkyl, dann handelt es sich dabei um Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Im Falle eines Niederalkylcarbamoyls enthält der Niederal-kylteil vorzugsweise ebenfalls 1 bis 3 Kohlenstoffatome.

662 349

Eine substituierte Phenylcarbonylgruppe kann beispielsweise substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Sulfoxy oder Benzyloxy.

Steht R"'° in der allgemeinen Formel

R"'c-S02-

für Niederalkyl, dann enthält eine solche Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ist gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Amino, Carboxy, Benzyloxy-carbonyl oder geschütztes Amino substituiert. Im Falle einer geschützten Aminogruppe kann es sich um irgendeine Schutzgruppe handeln, wie sie später im Zusammenhang mit Aminoschutzgruppen erwähnt werden.

Steht Rd für eine Niederalkylgruppe, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ist eine solche Niederalkylgruppe substituiert, dann sind geeignete Substituenten beispielsweise Phenyl, Carb-amoyl, Methylcarbamoyl, Methylthio, Thienylacetamido, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl, N-Methyltetrazolylthio, Halogen oder Sulfamoyl. Bedeutet Rd eine substituierte Phenylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Sulfoxy, Benzyloxy, Benzyloxy, Trimethylsilyl oder Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bedeutet Rd einen Heterocyclus, dann sind Beispiele hierfür 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 Schwefelatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom, 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom und 4- oder 5-gliedrige Heterocyclen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen. Beispiele für solche Heterocyclen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl. Solche Heterocyclen können gegebenenfalls substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Nitro, Sulfoxy, Amino oder Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei diese Substituenten gegebenenfalls wiederum Substituenten aufweisen können, wie Halogen.

Steht Rd für Cycloalkylen, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um 5-gliedriges oder 6-gliedriges Cycloalkylen, wie Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl. Bedeutet Rd ein he-terocyclisches Carbonylamid, bei dem zwischen dem Heterocyclus und der Carbonylaminogruppe eine Alkylengruppe vorhanden sein kann, dann gehören hierzu beispielsweise 6-gliedrige Heterocyclen mit 2 Stickstoffatomen, wie Piperazinyl. Die Substituenten solcher heterocyclischer Carbonyl-amide können beispielsweise Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Oxo, Thioxo oder Amino sein. Die Alkylengruppe enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und Beispiele hierfür sind Methylen, Ethylen oder n-Propylen.

In der oben unter (c) angegebenen Formel

Re-Rf-CO-

kann die heterocydische Gruppe, falls Re für Rg steht, beispielsweise eine 5-gliedrige heterocydische Gruppe sein, die ein Schwefelatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom enthält, und solche heterocydische Gruppen haben die oben bereits angegebene allgemeine Formel

Rs-C-II

N-0-Rh

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 349

Beispiele für solche heterocydische Gruppen sind 2-Thia-zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Fu-ryl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl. Beispiele für Substituenten an solchen heterocyclischen Gruppen sind unter anderem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Halogen, Amino oder Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und solche Substituenten können gegebenenfalls wiederum substituiert sein, beispielsweise mit Halogen.

Steht Rg für substituiertes Phenyl, dann können die Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy oder substituiertes Hydroxy sein. Letzteres kann beispielsweise als Substituenten Benzyl, Benzoyl, Acyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Y-D-Glutamyl oder 3-Amino-3-carboxypropyl aufweisen.

Bedeutet Rh Niederalkyl, dann handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, während eine entsprechende Acylgruppe beispielsweise durch Halogen substituiert sein kann. Das Niederal-kylen R1 ist in der Gruppe -R'-Rj- aus der Gruppe Rh vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Propylen oder Isopropylen. Steht R' für Niederalkylen, dann sind Beispiele hierfür Vinylen oder Pro-penylen. Bedeutet Ri einen Esterrest, dann sind Beispiele hierfür Methylester, Ethylester oder Propylester. Steht Ri für eine heterocydische Gruppe, dann kann es sich hierbei beispielsweise um einen 6-gÛedrigen heterocyclischen Ring mit 1 Stickstoffatom und 1 Sauerstoffatom handeln, und ein Beispiel hierfür ist Morpholino.

Entspricht Rf einer Gruppe der oben schon angegebenen allgemeinen Formel

-CO-NH-CH-,

I

Rk dann kann Rk im Falle einer Niederalkylgruppe beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein. Bedeutet Rk ein substituiertes Phenyl, dann können dessen Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino oder Acyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für substituierte heterocydische Gruppen Rk sind 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 Schwefelatom, Stickstoffatom und Sauerstoffatom, 5-gliedrige Heterocyclen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefelatom oder Sauerstoffatom und 5-gliedrige Heterocyclen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piperazinyl. Zu Substituenten für heterocydische Gruppen gehören beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Amino oder Acylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei diese Substituenten gegebenenfalls wiederum substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen.

Bedeutet R1 eine substituierte Sulfamoylgruppe, dann sind Beispiele für geeignete Substituenten Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Amidino. Steht R1 für eine substituierte Phenoxycarbonylgruppe, dann können deren Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein.

Bedeutet der Substituent Rm in der Formel der oben unter d) genannten Gruppen Niederalkyl oder Niederalkoxy, dann werden hierunter vorzugsweise Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Ist der Substituent Rn eine substituierte Phenylgruppe, dann kann diese beispielsweise durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-

10

Stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, Aminomethyl oder substituiertes Aminomethyl sein, dessen Substituenten Carbamoyl, (2-Oxo-3-benzylidenaminoimidazolidin-1 -yl)carbonyl oder s (2-Oxoimidazolidin-l-yl)carbonyl sein können. Steht R" für eine substituierte Phenoxygruppe, dann sind deren Substituenten beispielsweise Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy oder Aminomethyl. Bedeutet Rn eine sub-lo stituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppe, dann enthält diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wobei die Substituenten beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl sein können.

Bedeutet R" eine gegebenenfalls substituierte Alkylen-15 grappe, dann kann es sich hierbei um Vinylen oder Propylen handeln, wobei die Substituenten beispielsweise Carboxyl oder Cyano sein können. Steht R" für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, dann gehören hierzu die 5-glied-rigen und 6-gliedrigen Heterocyclen, die beispielsweise 1 2o Schwefelatom oder 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten können, und die 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen Heterocyclen, die beispielsweise 1 Schwefelatom und 1 Stickstoffatom oder Sauerstoffatom aufweisen können. Einzelbeispiele für solche gegebenenfalls substituierte Heterocyclen Rn sind 2-Thienyl, 25 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-Tetrazolyl, 5-Tetra-zolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl oder 1,4-Oxathiinyl. Solche Heterocyclen Rn können beispielsweise substituiert sein durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 30 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Oxo, Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Einzelbeispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, 3S Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Iso-pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Un-decyl oder Dodecyl.

Unter einer Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise verstanden, Methyl, Trifluor-40 methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Bu-tyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl.

Beispiele für Niederalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl.

45 Zu Beispielen für Niederalkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.

Unter Halogen wird allgemein Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.

50 Beispiele für Niederalkylsulfonylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sind Methylsulfonyl, Ethyl-sulfonyl, n-Propylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.

Zu Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen gehören beispielsweise Acetylamino, Propionylamino, n-Bu-55 tylamino oder Isobutylamino.

Beispiele für Acyloxygruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind unter anderem Acetoxy, n-Propionyloxy, n-Bu-tyryloxy, Isobutyryloxy, n-Pentanoyloxy, n-Hexanoyloxy, n-Heptanoyloxy, n-Octanoyloxy, n-Nonanoyloxy oder n-De-60 canoyloxy.

Zu Beispielen für Acylgruppen, beispielsweise für die in der allgemeinen Formel Ra-CO- enthaltenen Acylgruppen, gehören unter anderem 3-(2,6-Dichlorphenyl)- 5-methyl-65 isoxazol-4-ylcarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonyl oder 2-Oxoimidazolin-l-yl.

Zu Beispielen für Acylgruppen der bereits oben erwähnten allgemeinen Formel

Rb-NH-CH-CO-

I

Rd gehören unter anderem D-Alanyl, D-Phenylalanyl, a-Benzyl-N-carbobenzoxy-y-D- glutamyl- D-alanyl, D- Phenylglycyl-D-alanyl, N- Carbobenzoxy-D- phenylglycyl, D-Alanyl- D-phenylglycyl, y-D- Glutamyl-D- alanyl, N-Carbobenzoxy-D- alanyl-D- phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, Methylamidoasparaginyl-D- phenylglycyl, N-Carbobenzoxymethylamidoasparaginyl-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D- phenylglycyl- D-phenylglycyl, 2-(2,3-Diaminopropionamido)-2- phenylacetyl, D-Alanyl- D-alanyl, 2-[2-Amino-3- (N-methylcarbamoyl)- propionamido]-acetyl, 2-(2-Amino-3- sulfamoylpropionamido)-2- phenylacetyl, 2-[2-Amino- 3-(4-ethyl- 2,3- dioxo-1- piperazinocarb-oxamido)propionamido]-2- phenylacetyl, D-2-(4- Ethyl-2,3-dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- (4-methoxyphenyl)ace-tyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbonyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-3- (N-methyl-carbamoyl)-propionamido]-2-phenylacetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)acetamido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamido-propionamido)-2- phenylacetyl, D-2-[2- Benzyloxycarbox-amido- 3-(4- methoxyphenyloxycarboxamido)- propion-amido]-2- phenylacetyl, 2- [2- Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)propionamido]acetyl, 2- (N-Carbobenzoxy-D- phenylglycylamino)-3- (N-methylcarbamoyl)-propionyl, N-Carbobenzoxy-D- alanyl, 2-(Benzyloxycarbox-amido)-2- phenylacetyl, 2- (Benzyloxycarboxamido)-3-N-methylcarbamoylpropionyl, N-(4- Ethyl-2,3- dithiozo-

1-piperazinocarbonyI)-D- phenylglycyl, 2-(2-Amino- 4-thiazolyl)-2- (4-ethyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarbox-amido)acetyl, 2-(2- Phenylacetamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- thienylacetyl,

2-(3-Furfurylidenamino-2- oxoimidazolidin-1-carboxamido)-2-(4- hydroxyphenyl)- acetyl, 2-(8-Hydroxy-1,5- naphthyridin-7- carboxamido)- 2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- phenylacetyl, 2-(4-n- Octyl-2,3-dioxo-l- piperazinocarb-oxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l -piperazinocarboxamido)^- (4-sulfoxyphenyl)acetyl, 2-(4- Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2-( 4-chlorphenyl)-acetyl, 2-(4-n- Octyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)^- (4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2- (4-methoxy-phenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarb-oxamido)-2-(4-trimethylsilylphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2- (3-chlor-4- meth-oxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarbox-amido)-2- (3-chlor-4- hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- (3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(4- Ethyl-2,3- dioxo- 1-piper-azinocarbonyl)-2-(4- benzyloxyphenyl)- acetyl, 2-(4-n- Octyl-2,3-dioxo-I- piperazinocarboxamido)-2-(4- hydroxyphenyl)-acetyl, N-(4- Ethyl- 2,3-dioxo- l-piperazinocarbonyl)glut-aminyl, N-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxy)phenyl-alanyl, N-(4-Ethyl- 2,3-dioxo- l-piperazinocarbonyl)-D-alanyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2,2-Bis(4- ethyl-2,3- dioxo-1- piper-azinocarboxamido)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)^- (1-cyclohexen-l -yl)- acetyl, 2-(4-n-Octyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2- thienylacetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l - piperazinocarboxamido)-2- (2-ami-no- 4-thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l - piper-azinocarboxamido)- 2-(2- chloracetamido-4- thiazolyl)acetyl, 2-(4- Ethyl- 2,3-dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2-(2-chloracetamido-4- thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-di-

662 349

oxo-1- piperazinocarboxamido)-2- (2-methyl-4- thiazolyl)-acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)-2-(2-acetamido-4- thiazolyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl- 2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2- (2-amino-4- thiazolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- furyl-acetyl, 2-(4- Ethyl- 2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2-(2-pyrrolyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dithiozo-1 -piperazinocarb-oxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1- piperazinocarboxamido)-2- (2-chloracetamido- 4-thiazolyl)acetyl, N-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarbo-nyl)-D- methionyl, D-2-[4-(2- Phenylethyl)- 2,3- dioxo-1-piperazinocarboxamido]phenylacetyl, D-2-(4- Ethyl-2,3- dioxo- 1-piperazinocarboxamido)- 2-(4-benzoyloxyphenyl)ace-tyl, 2,5-Bis(4- ethyl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido-)pentanoyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo- 1-piperazinocarboxami-do)-3- (N-methylcarbamoyl)propionyl, 2,3-Bis(4- ethyl-2,3-dioxo-1- piperazinocarboxamido)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l -piperazinocarboxamido)-3- chlorpropionyl,

2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxamido)- 2-(4-n-octanoyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l - piperazi-nocarboxamido)-3-sulfoamoylpropionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazinocarboxamido)-3-[( 1 -methyl-1 H-tetra-zol-5-yl)thio]propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazi-nocarboxamido)acetyl, D-2- [4-(2- Hydroxyethyl)-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido]-2- phenylacetyl, D-2-[4-(2-Chlorethyl)-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido]-2- phenylacetyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l - piperazinocarboxamido)-

3-(ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)propionyl, 2-(4- Eth-yl-2,3- dioxo-1- piperazinocarboxamido)-3- (thienylacetami-do)propionyl, 2-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-l- piperazinocarboxami-do)-3- [2-(lH-tetrazol-l- yl)acetamido]propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo- l-piperazinocarboxamido)-2-( 1 H-tetrazol-1 -yl)-acetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1 -yl)carb-oxamido]-2-phenylacetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1- yl)carboxamido]-2- (4-hydroxyphenyl)acetyl,

2-[(2-Oxo-3-furfurylidenamininoimidazolidin-1 -y l)carbox-amido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-[[2-Oxo-

3-thiophen-2-aldoimino)imidazolidin-1 -yl]carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfurylidenamininoimidazolidin-

1-yl)carboxamido]-2-thienylacetyl, 2-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-1- carboxamido)-2- phenylacetyl, 2-[(2-Oxo-3- furfurylidenaminoimidazolidin-1- yl)carboxamido]-

2-(2-amino-4-thiazolyl)acetyl, 2-[(2-Oxo-3-furfuryliden-amininoimidazolidin-1 -yl)carboxamido]-2-(2-chloracetami-do-4-thiazolyl)acetyl, 2-[(3-Mesyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-carboxamido]-2- phenylacetyl, 2-[(2-Oxo- 3- (thiophen-2-aldoimino)imidazolidin-l- yl]carboxamido]-2- thienylacetyl, 2-[(3-Mesyl- 2- oxoimidazolidin-1 - yl)carboxamido]-2- thienylacetyl, D-2-[(2-Oxo- 3- furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carboxamido]propionyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnico-tinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methyl-nicotinamido)-2-[4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-[5,8-Dihy-dro- 2- (4-formyl-l- piperazinyl)-5- oxopyrido[2,3- djpyrimi-din-6- carboxamido]- 2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-l,2,4- tri-azin-6- carboxamido)- 2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(3- Fur-furylidenamino-2- oxoimidazolidin-1- carboxamido)-2- phenylacetyl, 2-(Cumarin-3- carboxamido)-2- phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7- methyl-1,8- naphthyridin-3- carboxami-do)-2- phenylacetyl, 2-(4- Hydroxy-7- trifluormethylchino-lin-3- carboxamido)-2- phenylacetyl, N-[2-(2- Amino-4- thia-zolyl)acetyl]-D-phenylglycyl, 2-(6-Brom-1 -ethyl-1,4-dihy-dro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-3-carboxamido)-2-phenylace-tyl, 2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetamido]-2-phenylace-

tyl, 2-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-acetamido]-2-phenylacetyl, 2-(2,5-Dioxo- 1,2,4- triazino-6- carboxami-do)-2- thienylacetyl, 2-(2,4- Dioxopyrimidino-5- carboxami-do)-2-thienylacetyl, 2-(6-Hydroxy-1,5-naphthyridinyl-carboxamido]-2-phenylacetyl, 2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 349

piperazinocarboxamido)-2- thienylacetamido]-2- phenylacetyl, 2-(2-Ureido- 2- thienylacetamido)-2- phenylacetyl, 2-(2-Ureido-2- thienylacetamido)- 2-(4- hydroxysulfonyloxyphe-nyl)-acetyl, 2-(2-Ureido-2-thienylacetamido)-2-(4-hydro-xyphenyl)-acetyl, 2-(N-Carbobenzoxypropylamino)-2-fu-rylacetyl, a- (Thienylmethylcarbonyl)alanyl, 2-(4-Chlorben-zoylureido)- 2-thienylacetyl, 2-(2- Thiienylacetamido)acetyl, N-Benzylcarboxamido- D-alanyl, N-(4- Hydroxybenzoyl)-D- alanyl, 2-(4- Chlorbenzamido)propionyl, 2-(4- Amino-benzamido)acetyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-bonyl)methionyl-D-phenylglycyl, D-2-[2-(2,6-Dichlorphe-nylthio)acetamido]-2-phenylacetyl, 2-(Carbamoyl)amino-2-thienylacetyl, N-Carbamoyl-D-phenylglycyl, 2-(3-Methyl-carbamoyl-3-methyl-1 -ureido)-2-phenylacetyl, 2-(3-Methyl-carbamoyl-3-methyl-1 -ureido)-2-64-hydroxy)phenylacetyl, 2-(3-Methylcarbamoyl-3-methyl-1 -ureido)-2-thienylacetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-l-ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1 -ureido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphe-nyl)acetyl, 2-[3-(2-Hydroxybenzoyl)-1 -ureido]-2-(4-hydro-xyphenyl)acetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1 -ureido]-2-phenylacetyl, 2-[3-(2-Benzyloxybenzoyl)-1 -ureido-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(Benzyloxycarboxamido)-2-(benzyloxycarbonyl)ethansulfonamido]-2-phenylacetyloder N-Mesyl-D-phenylglycyl.

Zu Beispielen für weitere Acylgruppen gehören unter anderem N-[2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl, N-[2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoace-tyl-D- phenylglycyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-[2-(2-ami-no-4- thiazolyl)-2- methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloracetamido-4- thiazolyl)-2-[2-(2- chloracetamido-4-thia-zolyl)-2- methoxyiminoacetamido]acetyl, 2-(2-Chloracetami-do-4- thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)^* methoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2- methoxyiminoacetyl, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2- methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2- methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2- oxy-iminoacetyl, 2-Thienyl-2- oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2- di-chloracetyloxyiminoacetyl, 2-[4-(y-D-Glutamyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(3-Amino-3- carboxypropoxy)phe-nyl]-2- oxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-(3- morpholinopropyl-oxyimino)-acetyl, 2-[2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2- methoxy-iminoacetamido]-2- phenylacetyl, 2-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2- phenylacetyl oder 2-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-methoxyiminoacetamido]ace-tyl.

Beispiele für Acylgruppen mit der bereits oben genannten allgemeinen Formel

V \— CH-CO-

sind unter anderem a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfoxyphenyl-acetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Sulfamoylphenylacetyl, a-Phenoxycarbonylphenylacetyl, a-(p-Tolyloxycarbonyl)-phe-nylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl, a-Carboxyphenylace-tyl, a-Benzyloxycarbonylphenylacetyl oder 2-(N,N-Dime-thylsulfamoyl)-2-phenylacetyl.

Zu Beispielen für Acylgruppen mit der oben unter e) angegebenen allgemeinen Formel

Rn-R°-CH2-CO-

12

gehören unter anderem Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxy-acetyl, Trifhiormethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, lH-Tetrazoyl-1- acetyl, 2-Thienylacetyl, 2-(2-Amino-4- thi-azolyl)acetyl, 2-(2-Chloracetamido-4- thiazolyl)acetyl, 4-Py-5 ridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichlor-l,4-dihy-dro-4- oxopyridin-1- acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-N-Carbobenzoxy-aminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-Ureidomethylphenyl)acetyl, 2-[2-(2-Oxoimidazolidin-1 - yl)carbonylaminomethylphenyl]-lo acetyl, 2-[2-(2- Oxo-3- benzylidenaminoimidazolidin-1- yl)-carboxyaminomethylphenyl]acetyl, 2- (5,6- Dihydro-1,4-oxathiin-2- yl)acetyl, 2- (2,5- Dioxopyrrolidin-3- yl)acetyl,

2-Succinimidoacetyl oder 2-(l-Acetyl-2,4-dioxoimidazolidin-

3-yl)acetyl.

15 Bei den oben erwähnten Resten kann die Carboxylgruppe und/oder die Aminogruppe auch irgendeine übliche Schutzgruppe tragen.

Zu Carboxylschutzgruppen gehören alle in der organischen Chemie zum Schutz von Carboxylgruppen üblichen 20 Gruppen, wie Estergruppen oder Silylgruppen. Einzelbeispiele für solche Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, t-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Meth-oxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxy-25 methyl, Pivaloyloxymethyl,ß-Methylsulfonylethyl,

Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichlorethyl, ß-Iodethyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoyl-methyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Prop-ionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, 30 Succinimidomethyl, 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl, Mesyl-methyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethyl-aminoethyl, Pyridin-l-oxid-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl oder 2-Cyano-l,l-dimethyl-ethyl. Besonders bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind 35 Benzyl, ß,ß,ß-Trichlorethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxyben-zyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Phenacetyl oder Acetonyl.

Als Aminoschutzgruppen eignen sich alle bekannten Gruppen, die in der Chemie der ß-Lactame oder bei Peptid-40 synthesen Anwendung finden. Einzelbeispiele für solche Aminoschutzgruppen sind Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, p-t-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl, aliphatische Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Tri-45 chloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluoracetyl, Maloyl oder Succinyl, veresterte Carboxylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Iso-propoxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichlor-ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycar-50 bonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyl-oxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyl-oxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Methylengruppen, wie (Hexahydro-lH-azepin-l-yl)methy-len, Sulfonylgruppen, wie 2-Amino-2-carboxyethylsulfonyl, 55 oder Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyli-den, Di- oder Trialkylsilyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Monochloracetyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Trityl. 60 Wird in obigem Zusammenhang von Alkoxygruppen gesprochen, dann handelt es sich hierbei in erster Linie um Methoxy oder Ethoxy.

Die Substituenten R1 und R2 bei den erfindungsgemäss herzustellenden Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel I 65 können demnach ganz allgemein - wie im Anspruch 1 angegeben - unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom, Stickstoffatom oder Sauerstoffatom an das Ringkohlenstoffatom gebundenen organischen

Rest bedeuten, wobei diese Reste aus den oben ausführlich erwähnten allgemeinen und speziellen Bedeutungen ausgewählt werden können. Gleiches gilt auch für die Substituenten R1 und R2 und den zusätzlichen Substituenten R3 bei dem beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Acyloxyazetidin-2-on der angegebenen allgemeinen Formel II.

Zur Herstellung bevorzugter Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I wird jedoch von Verbindungen der Formel II ausgegangen, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

Weiter ist auch die Herstellung solcher Azetidin-2-one der allgemeinen Formel I bevorzugt, bei denen von 4-Acyl-oxyazetidin-2-onen der allgemeinen Formel II ausgegangen wird, worin R1 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht.

Innerhalb der beiden soeben angeführten bevorzugten Verbindungsgruppen ist wiederum die Verwendung solcher Verbindungen der Formel II besonders bevorzugt, worin einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff bedeutet.

Bedeutet R1 eine geschützte Aminogruppe, dann werden beim erfindungsgemässen Verfahren vor allem solche Verbindungen der Formel II verwendet, deren Aminogruppe durch eine Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe oder einer Kohlenwasserstoffcarbonylgruppe geschützt ist. Ganz besonders bevorzugt sind dabei geschützte Aminogruppen R1, deren Schutzgruppen Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren bildet vorzugsweise die letzte Stufe eines Gesamtverfahrens, wie es der Verfahrensvariante (B) des eingangs angegebenen Reaktionsschemas entspricht.

Bei einem solchen Gesamtverfahren werden vorzugsweise Verbindungen als Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte verwendet und solche Verbindungen hergestellt, worin R1 eine durch einen Acylrest substituierte Acylaminogruppe oder eine sonstige Aminoschutzgruppe der bereits erwähnten Art bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Reste R1 sind Aminogruppen, die durch Benzyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl geschützt sind. Der Substituent R2 bedeutet dabei insbesondere Wasserstoff oder Methoxy. Für den Substituenten R3 sind die Bedeutungen Methyl und Ethyl besonders bevorzugt. Der Substituent R4 kann Wasserstoff oder irgendein organischerRest sein. Als organischer Rest kann dieser Substituent R4 für irgendeine Carboxylschutzgruppe der oben bereits definierten Art oder auch irgendeinen unter üblichen Bedingungen abspaltbaren Esterrest stehen. Zu solchen unter normalen Bedingungen abspaltbaren Esterresten gehören normalerweise solche Reste, die in der organischen Chemie gewöhnlich nicht als Schutzgruppen brauchbar sind. Beispiele für derartige Reste R4 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Decyl, Dodecyl, Tetra-decyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxy-methyl oder Alkenyl. Besonders geeignete Reste R4 sind Methyl und Ethyl.

Eine besonders bevorzugte Durchführungsform des im obigen Reaktionsschema gezeigten Verfahrens (B) wird im folgenden näher beschrieben.

Als Ausgangsmaterialien werden 6-Aminopenicillansäure (R1 = Amino, R2 = Wasserstoff), 6-Amino-6-methoxypeni-cillansäure (R1 = Amino, R2 = Methoxy), das natürliche Penicillin V (R1 = PhOCH2CONH-, R2 = Wasserstoff, R4 = Wasserstoff) und das natürliche Penicillin G (R1 =

13 662 349

PhCH2CONH-, R2 = Wasserstoff, R4 = Wasserstoff) sowie deren 6-Methoxyderivate (R2 = Methoxy) verwendet.

Die erste und im Reaktionsschema nicht als solche gezeigte Stufe besteht in einer Acylierung der Aminogruppe s von 6-Aminopenicillansäure oder 6-Amino-6-methoxypeni-cillansäure, falls solche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Solche Acylierungen werden unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt. Für die erfindungsgemässen Zwecke ist jedoch eine Acylierung unter io Verwendung von Pyrokohlensäuredi-t-butylester bevorzugt, die zu Verbindungen führt, deren in Stellung 6 befindliche Aminogruppe durch t-Butyloxycarbonyl geschützt ist. Eine solche sogenannte BOC-Ylierung wird in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Te-i5 trahydrofuran, einem Amid, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, einem Alkohol, wie t-Buta-nol, oder einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, durchgeführt, wobei auch Gemische solcher Lösungsmittel oder andere Lösungsmittel verwendet werden können, die 2o die Reaktion nicht beeinträchtigen. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 20 C und 40 C. Nach oben ist die Reaktionstemperatur praktisch nur durch die Zersetzung des zur Acylierung verwendeten Pyrokohlen-säuredi-t-butylesters begrenzt.

25 Die Acylierungsreaktion ist basenkatalysiert, so dass sie vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren durchgeführt wird. Hierzu eignen sich sowohl anorganische als auch organische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalioxide, Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkalialkoholate, Erd-30 alkalialkoholate, Alkalicarbonate, Erdalkalicarbonate, Alu-miniumalkyle, Organoamine und Tetraalkylammoniumsal-ze, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triisopropyl-amin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, N,N'-Dime-thylaminopyridin oder l,8-Diazabicyclo[5,4,4]undec-7-en. 3S Die nächste und im Reaktionsschema als solche gezeigte Stufe des Verfahrens (A) besteht in einer Veresterung der in obiger Weise erhaltenen acylierten Aminoverbindung (VIII). Eine solche Veresterung lässt sich beispielsweise unter Verwendung einer üblichen Diazoverbindung erreichen. Der Rest R4 40 ist - wie bereits erwähnt - für den eigentlichen Verfahrensablauf nicht kritisch, so dass sich für diese Veresterung irgendwelche reaktive und/oder verhältnismässig stabile Verbindungen verwenden lassen, wie Diazomethan oder Diphenyl-diazomethan. Die Veresterung wird in einem Lösungsmittel 45 durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Alkohol, wie Ethanol oder Methanol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder ein Ether, wie Di-ethylether. Selbstverständlich können auch Gemische dieser 50 Lösungsmittel angewandt werden. Die Umsetzung läuft unter milden Bedingungen ab, nämlich im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa —30 C und +50 C.

Die Veresterung kann auch erfolgen, indem man die acy-lierte Aminoverbindung (VIII) mit einem Überschuss einer 55 anorganischen oder organischen Base versetzt und dann mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel RX umsetzt, worin X beispielsweise für Cl, Br, I, CH3S020-, C6H5S020- oder Toluyl-S020- steht. Ferner können hierzu auch Schwefelsäureester der allgemeinen Formel 60 R40 S020R5 verwendet werden. Als Basen können die bei der oben erwähnten Acylierung beschriebenen Basen eingesetzt werden. Diese Art der Veresterung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Amide, wie Dimethylformamid 65 oder Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, Ketone, wie Aceton, oder auch Wasser. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische eingesetzt werden. Auch diese Veresterung wird vorzugsweise wieder unter mil-

662 349

den Bedingungen durchgeführt, nämlich bei Temperaturen von etwa 0 °C bis 60 °C. Die oben beschriebene Reaktionsfolge aus anfänglicherAcylierung und anschliessender Veresterung kann selbstverständlich auch umgekehrt werden.

Die nach erfolgter Acylierung und Veresterung erhaltene Verbindung der Formel VII wird zur Bildung einer Verbindung der Formel VI dann einer Sulfoxidation unterzogen. Als Oxidationsmittel für eine solche Sulfoxidation können alle Reagenzien verwendet werden, die zu einer Umwandlung von Sulfidgruppen in Sulfoxidgruppen befähigt sind, beispielsweise Wasserstoffperoxid, Organopersäuren, insbesondere aliphatische Percarbonsäuren, wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, Chlorperbenzoesäure, wie m-Chlor-perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, oxidierende anorganische Säuren oder deren Salze, wie Salpetersäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, oder Alkalimetallhypochlo-rite, wie Natriumhypochlorit. Die gewünschte Sulfoxidation lässt sich auch durch anodische Oxidation erreichen. Die Sulfoxidation wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem Ether, wie Di-ethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, wie Dimethylformamid, einem Sulfon, wie Dimethylsulfon, einer flüssigen organischen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder auch Wasser. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische eingesetzt werden, wobei vor allem wasserhaltige Gemische bevorzugt sind, wie wässrige Essigsäure. Zweckmässigerweise wird bei einer solchen Sulfoxidie-rung bei Temperaturen von etwa —20 °C bis +50 °C gearbeitet, wobei Temperaturen von etwa 0 °C bis Raumtemperatur bevorzugt sind.

Die durch die obige Sulfoxidation erhaltene Verbindung der Formel (VI) wird dann einer Ringöffnung unterzogen, und von dieser Stufe an laufen die beiden Verfahrensvarianten (A) und (B), wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich, getrennt weiter. Das Verfahren (A) dient vorhegend lediglich zur Erläuterung des allgemeinen Standes der Technik, so dass im folgenden nurmehr auf die Ringöffnung gemäss Verfahrensvariante (B) eingegangen wird.

Zur Erzielung einer solchen Ringöffnung setzt man eine Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart einer nucleophilen Carbonsäure, nämlich einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3-COOH, und in Anwesenheit eines organischen Phosphits, beispielsweise eines Trialkylphosphits oder Triarylphosphits, bei erhöhter Temperatur um. Hierbei hat sich gezeigt, dass das bei Reaktionen dieser Art sonst in grösserer Menge anfallende und sehr störende Oxazolinne-benprodukt ganz vermieden werden kann, wenn man anstelle der bisher eingesetzten Acetylaminoverbindungen (VI) (R1 = Acetylamino) geschützte Aminoverbindungen verwendet, und zwar insbesondere Carbamate, die als Substituent R1 eine Aminogruppe aufweisen, die beispielsweise durch t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxy-carbonyl geschützt ist. Insbesondere ein Arbeiten mit einer Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylschutz-gruppe bietet den Vorteil, dass sich solche Schutzgruppen am Ende der Reaktionsfolge durch eine milde Hydrogenoly-se abspalten lassen. Gerade die soeben beschriebene bevorzugte Durchführungsform der Ringöffnung ergibt somit bei einem derartigen mehrstufigen Verfahren den besonderen Vorteil, dass die erwähnten unerwünschten Nebenprodukte nicht gebildet werden, wodurch aufwendige Reinigungsverfahren entfallen können. Der Einsatz der angegebenen ausgewählten Aminoschutzgruppen stellt somit eine wesentliche Verbesserung der Ringöffnungsreaktion dar und erhöht in14

folgedessen auch den praktischen Wert eines derartigen Gesamtverfahrens ganz erheblich.

Beispiele für bei obiger Ringöffnungsreaktion geeignete Trialkylphosphite sind Trimethylphosphit oder Triethyl-5 phosphit, während als Triarylphosphit beispielsweise Triphe-nylphosphit bevorzugt ist. Es können jedoch auch andere Phosphite verwendet werden, wie beispielsweise Dimethyl-phenylphosphit oder Dimethylbutylphosphit.

Die Ringöffnungsreaktion kann mit oder ohne Lösungs-lo mittel durchgeführt werden. Wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet, dann sind Beispiele hierfür Dioxan, Amide, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethyl-formamid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohe-xan, Methylcyclohexan, n-Heptan oder n-Octan, aromati-

15 sehe Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Alkohole, wie t-Butanol, oder Ketone, wie Isopropylmethylketon. Selbstverständlich können auch Lösungsmittelgemische angewandt werden.

Die Umsetzungstemperatur ist nicht sonderlich kritisch. 20 Zweckmässigerweise wird bei Temperaturen von etwa 70 bis 150 °C gearbeitet.

Die bei obiger Ringöffnung erhaltene Verbindung der Formel (V) wird dann gemäss Verfahren (B) einer Isomerisierung unterzogen.

25 Eine solche Isomerisierung wird normalerweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, beispielsweise Amiden, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, Alkoholen, wie t-Butanol, Ketonen, wie Aceton, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, oder chlorierten ali-30 phatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische angewandt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwi-35 sehen etwa —20 °C und +50 °C.

Die Isomerisierung ist ebenfalls basenkatalysiert. Hierzu geeignete Katalysatoren sind sowohl anorganische als auch organische Basen, wie sie oben bei der Stufe der Acylierung bereits erwähnt worden sind. Die Basen werden im allgemei-40 nen in verhältnismässig geringen Mengen eingesetzt, wobei häufig 0,01 bis 0,2 Moläquivalente an Base, bezogen auf die Verbindung der Formel (V), ausreichen.

Die Isomerisierung lässt sich gegebenenfalls auch zusammen mit der Ringöffnungsreaktion durchführen, indem man 45 bei einer solchen Ringöffnungsreaktion gleich in Anwesenheit einer Base als Katalysator arbeitet. Auf diese Weise gelangt man ausgehend von einer Verbindung der Formel (VI) direkt zu einer Verbindung der Formel (IV).

Die in obiger Weise erhaltene Verbindung (IV) unterzieht 50 man in der nächsten Stufe dann einer Ozonolyse oder Oxidation unter Bildung einer Verbindung der Formel (III).

Hierzu geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Ozon, Alkalimetallpermanganate, wie Kaliumpermanganat oder Natriumpermanganat, Erdalkalipermanganate, wie Ba-55 riumpermanganat, Osmiumtetroxid oder Bleitetraacetat.

Normalerweise wird diese Oxidationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für hierzu geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-60 acetamid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ketone, wie Aceton, Amine, wie Pyridin, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Buta-nol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder auch Wasser. Selbst-65 verständlich können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden, und zwar insbesondere solche mit Wasser.

Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in Mengen von 1 bis 4 Moläquivalenten, vorzugsweise Mengen von 1

15

662 349

bis 1,2 Moläquivalenten, eingesetzt, und zwar bezogen auf die jeweilige Verbindung der Formel (IV). Ozon wird gewöhnlich natürlich im Uberschuss angewandt.

Die Umsetzungstemperatur ist nicht sonderlich kritisch. Normalerweise wird die Umsetzung unter Eiskühlung oder auch bei Raumtemperatur durchgeführt.

Bei Verwendung eines Permanganats als Oxidationsmittel wird zweckmässigerweise in einer Pufferlösung, beispielsweise in einem Phosphatpuffer und bei einem etwa neutralen pH-Wert gearbeitet, um eine Produktzersetzung möglichst gering zu halten. Bei Verwendung von Ozon als Oxidationsmittel werden als Lösungsmittel normalerweise Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet, wobei mit einem Überschuss an Ozon gearbeitet wird und wobei das gebildete Ozonid dann beispielsweise mit Dimethyl-sulfid zersetzt wird.

Als nächste Stufe bei der obigen Reaktionsfolge schliesst sich eine Solvolyse der jeweiligen Verbindung der Formel (III) zur entsprechenden Verbindung der Formel (II) an.

Eine solche Solvolyse wird gewöhnlich in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt, sie kann durch Anwesenheit saurer oder basischer Katalysatoren beschleunigt werden. Beispiele für hierzu geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxide oder Erdalkalicarbonate, beispielsweise die Hydroxide oder Carbonate von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, organische Basen, wie Metallalkoholate, organische Amine oder quaternäre Ammoniumsalze, oder auch basische Ionenaustauscher. Beispiele für als Katalysatoren geeignete Säuren sind unter anderem anorganische Säuren und ihre Salze, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Zinksulfat, Eisen(III)-chlorid oder Eisen-(Ill)-sulfat, organische Säuren, wie Essigsäure, Toluolsulfon-säure oder Trifluoressigsäure, Kieselgel oder saure Ionenaustauscher. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch Ester, wie Essigsäure-ethylester. Selbstverständlich können auch hier wiederum Lösungsmittelgemische verwendet werden. Die Umsetzung läuft normalerweise unter milden Bedingungen ab, nämlich beispielsweise unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur bis zu leicht erhöhter Temperatur.

Die obige Solvolyse kann auch ohne vorherige Isolierung des bei der vorangehenden Oxidation erhaltenen Oxidations-produkts der Formel (III) durchgeführt werden. In einem solchen Fall unterzieht man die jeweilige Verbindung der Formel (IV) einer gleichzeitigen Oxidation und Solvolyse, indem man in einem solvolysierenden Medium arbeitet, beispielsweise in Methanol oder einem Gemisch aus Methanol und Wasser, und diese gemeinsame Umsetzung vorzugsweise über eine längere Zeitdauer fortführt.

Ferner kann die Stufe der Solvolyse auch gleichzeitig mit der eigentlichen erfindungsgemässen Reaktion durchgeführt werden, indem man zugleich in Gegenwart eines reaktive Hydridionen aufweisenden komplexen Metallhydrids arbeitet, wie dies für das erfindungsgemässe Verfahren vorgeschrieben ist. In einem solchen Fall wird das Solvolysepro-dukt natürlich nicht isoliert, sondern direkt in das nach dem erfindungsgemässen Verfahren jeweils herzustellende Azeti-din-2-on der angegebenen allgemeinen Formel I überführt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiele zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens

Beispiel 1 Herstellung von Azetidin-2-on

In eine Lösung von 25,8 g (0,2 Mol) 4-Acetoxy-azetidin-

2-on in 200 ml Wasser werden bei —20 C unter Rühren innerhalb 1 Stunde 11,4 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Anteilen eingetragen, so dass die Reaktionstemperatur zwischen —10 C und 0 C bleibt. Sodann wird das Gemisch noch 90 Minuten auf einem Eisbad gerührt, wobei die Gasentwicklung aufhört. Das Gemisch wird durch einen Glasfilter abgenutscht und das gekühlte Filtrat mit 70 g Natriumchlorid gesättigt. Die gekühlte wässrige Lösung wird hierauf während 15 Stunden in einem Flüssig-Flüssig-Extraktor nach Keberle mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extraktionsrückstand von 10,4 g wird aus 350 ml Ether nach Zugabe von wenig Pentan bei —20 °C kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 8,7 g (61%). Der Schmelzpunkt liegt bei 68 bis 73 °C. Eine Destillation unter Hochvakuum ergibt ein Material mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 74 C und einem Siedepunkt von etwa 80 C bei 4 mbar.

IR-Spektrum in CH2CH2: 3420, 2980, 2920, 1765 und 1185 cm-'

Beispiel 2 Herstellung von Azetìdìn-2-on

Eine Lösung von 5 g (39 mMol) 4-Acetoxy-azetidin-2-on in 95 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 100 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückflusstemperatur erwärmt, worauf man es vorsichtig mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit 70 ml Diethylether extrahiert. Zur vollständigen Extraktion wird die wässrige Schicht in einem Flüssig-Flüssig-Ex-traktor nach Keberle während 4 Stunden mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei Normaldruck über eine Kolonne eingedampft. Der kristalline Niederschlag wiegt nach kurzem Trocknen unter einem Vakuum von 17 mbar 1,72 g (63%) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften einschliesslich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

Beispiel 3 Herstellung von Azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 650 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-azeti-din-2-on in 30 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 1,45 g Tetraethylammoniumborhydrid in 60 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Sodann rührt man das Gemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase fünfmal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, bei 30 C in einem Va-kuum-Rotationsverdampfer eingedampft und schliesslich bei 17 mbar getrocknet. Der Rückstand wiegt 300 mg (84%) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften einschliesslich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

Beispiel 4

Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 650 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-azeti-din-2-on in 30 ml Wasser gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 500 mg (10 mMol) Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen. Nach 30 Minuten langer Umsetzung bei Raumtemperatur wird die Lösung mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung weiter gerührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Die wässrige Phase wird fünfmal mit je5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 349

16

weils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und in einem Vakuum-Rotationsverdampfer bei 30 °C eingedampft. Der kristalline Niederschlag wiegt 247 mg (69%) und weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Eigenschaften einschliesslich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

Beispiel 5

Herstellung von 3-Methyl-azetidin-2-on

Eine Lösung von 716 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3-methyl-azetidin-2-on in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit 30 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether versetzt und 2 Stunden unter Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet, wodurch man zu 340 mg (80%) eines nichtkristallinen Öls gelangt. IR-Spek-trum in Methylenchlorid: 3420, 2980,1750,1380 und 1180 cm-1.

Beispiel 6

3-Ethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3-ethylazetidin-2-on in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise 30 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in Diethylether. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückflusstemperatur gehalten. Nach anschliessender Aufarbeitung gemäss Beispiel 2, nachfolgender Kugelrohr-Destillation bei 130 °C und 16 mbar erhält man 293 mg (59%) der Titelverbindung als nichtkristallines Öl. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2980, 1760, 1460, 1370 und 1190 cm"1.

Beispiel 7 3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3,3-di-methyl-azetidin-2-on in 30 ml Wasser gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 540 mg (10 mMol) Kaliumborhydrid in kleinen Anteilen. Nach 30 Minuten versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung und rührt bis zum vollständigen Aufhören der Gasentwicklung weiter. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 4 gelangt man zu 752 mg (76%) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von etwa 30 °C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 2960, 2920, 1760, 1380, 1360 und 1180 cm".

Beispiel 8 3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 5 g (32 mMol) 4-Acetoxy-3,3-di-methylazetidin-2-on in 96 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur tropfenweise 200 ml einer 0,16 molaren Lösung von Zinkborhydrid in absolutem Diethylether. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückflusstemperatur gehalten und dann wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach anschliessender Kugelrohr-Destillation bei 120 °C und 16 mbar erhält man 2,47 g (78%) eines kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von etwa 30 °C. Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 9 3,3-Dimethyl-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 785 mg (5 mMol) 4-Acetoxy-3,3-di-methyl-azetidin-2-on in 10 ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,45 g Tetraethylammoniumborhydrid in 60 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise gelangt man zu 473 mg (96%) der Titelverbindung. Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 7 identisch.

5

Beispiel 10 3,3-Dimethylazetidin-2-on

Eine Lösung von 157 mg (1 mMol) 4-Acetoxy-3,3-dime-thylazetidin-2-on in 5 ml frisch über Lithiumaluminiumhy-io drid destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0 °C portionsweise innerhalb 5 Minuten mit 19 mg (0,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt, und das Gemisch wird dann noch 15 Minuten bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,5 ml Essigsäureethylester, 30 ml ls Methylenchlorid und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden durch Eindampfung vom Lö-20 sungsmittel befreit, wodurch man 92 mg Rohprodukt als nichtkristallinen Rückstand erhält. Der Rückstand wird auf 3 g Siliciumdioxidgel mit Toluol-Essigester (1:1) (20 Fraktionen, je 3 ml) chromatographiert, wodurch man zu 30 mg (30%) reiner Titelverbindung mit identischen IR- und 25 NMR-Spektren wie bei Beispiel 7 gelangt.

Beispiel 11 3,3-Dimethylazetidin-2-on

Eine Lösung von 157 mg (1 mMol) 4-Acetoxy-3,3-dime-30 thylazetidin-2-on in 5 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 186 mg (3 mMol) Natriumcyanobor-hydrid versetzt, worauf man innerhalb 5 Stunden so eine 1 n wässrige Lösung von Chlorwasserstoff zutropft, dass der pH-Wert zwischen 2 und 4 bleibt. Das Gemisch wird mit 35 1,0 g Natriumchlorid versetzt und nacheinander dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der nichtkristalline Rückstand von 105 mg wird wie in Beispiel 8b beschrieben 40 chromatographisch gereinigt, wodurch man zu 56 mg (56%) reiner Titelverbindung mit identischen IR- und NMR-Spektren wie bei Beispiel 7 gelangt.

Beispiel 12 (3S)-Phenoxyacetamido-azetidin-2-on

Eine Lösung von 278 mg (1 mMol) (4S)-Acetoxy-(3S)-phenoxyacetamido-azetidin-2-on (hergestellt nach Tetrahedron Letters 1978,4059) in 5 ml Isopropanol wird bei 0 C mit 10 ml Wasser verdünnt, worauf man das Gemisch anteil-50 weise mit 76 mg (2 mMol) Natriumborhydrid versetzt und dann noch 30 Minuten bei 0 C rührt. Das Gemisch wird mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und anschliessend dreimal mit jeweils 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über 55 Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 198 mg eines Rückstands gelangt. Durch Chromatographieren dieses Rückstands unter Verwendung von 5 g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester erhält man 154 mg (70%) der Titelverbin-60 dung mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153 C und einem 20

a j-j -Wert von—19 (Methanol, c= 1). IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 3000, 1780, 1700 und 1610 cm""'.

65 Beispiel 13

( 3S)-Benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on

Eine Lösung von 278 mg (1 mMol) (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on in 5 ml Isopropanol

45

17

662 349

wird mit 10 ml Wasser verdünnt und dann unter Rühren bei 0 °C anteilweise mit 78 mg (2 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren bei 0 °C gibt man 15 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung zu und extrahiert das Gemisch dreimal mit jeweils 30 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 201 mg eines Rückstands gelangt. Dieser Rückstand wird unter Verwendung von 5 g Kieselgel mit einem 1:2-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester chro-matographiert. Auf diese Weise gelangt man zu 150 mg (68%) der Titelverbindung als kristallines Produkt mit einem

20

Schmelzpunkt von 164 bis 165 °C und einem a ^ -Wert von —18° (Methanol, c= 1). IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 1775, 1725, 1510 und 1220 cm-'.

Beispiel 14

(3S)-t-Butyloxycarbonylamino-azetidin-2-on

Eine Lösung von 366 mg (1,5 mMol) Acetoxy-(3S)-t-bu-tyloxycarbonylamino-azetidin-2-on in 7,5 ml Isopropanol wird mit 15 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, unter Rühren anteilweise mit 114 mg (3 mMol) Natriumborhydrid versetzt und dann noch 30 Minuten bei 0 C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 15 ml wässriger Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 225 mg eines kristallinen Rückstands gelangt. Durch Umkri-stallisation dieses Rückstands aus Essigsäureethylester und n-Hexan erhält man 180 mg (65%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 °C und einem a jp -Wert von —19° (Methanol, c=1). IR-Spektrum in

Methylenchlorid: 3420,1775,1720, 1500, 1360, 1230 und 1150 cm-'.

Beispiel 15 ( 3S)-t-Butoxycarbonylamino-azetidin-2-on

Dieses Beispiel zeigt ein sogenanntes erfindungsgemässes Eintopfverfahren, bei dem neben der erfindungsgemässen Abspaltung eines in Stellung 4 vorhandenen Acyloxyrestes mit einem komplexen Metallhydrid gleichzeitig auch ein in Stellung 1 vorhandener 2-Oxoessigsäuremethylesterrest durch Solvolyse abgespalten wird.

Eine Lösung von 330 mg (1 mMol) ( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-1 -yl)- 2-oxoessigsäure-methylester in 5 ml Isopropanol wird auf 50 °C erwärmt und mit 10 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wird bei 0 °C unter Rühren anteilweise mit 100 mg (2,5 mMol) Natriumborhydrid versetzt und 45 Minuten bei 0 °C gerührt. Hierauf wird die entstandene klare Lösung mit 10 ml gesät-igter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 176 mg (95%) kristallinem Rohprodukt gelangt. Durch Umkristallisation dieses Rohprodukts aus Essigsäureethylester und n-Hexan erhält man 105 mg (56%) Kristalle der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 °C und einem 70

a -Wert von —18° (Methanol, c=l). Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 14 identisch.

Beispiel 16

(3S)-Benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on

Dieses Beispiel zeigt ein sogenanntes erfindungsgemässes Eintopfverfahren, bei dem neben der erfindungsgemässen Abspaltung eines in Stellung 4 vorhandenen Acyloxyrestes mit einem komplexen Metallhydrid gleichzeitig auch ein in Stellung 1 vorhandener 2-Oxoessigsäuremethylesterrest durch Solvolyse abgespalten wird.

Man löst 780 mg (2,14 mMol) ( (4S)-Acetoxy-(3S)-ben-zyloxycarbonylamino-azetidin- 2-on-1 -yl)-2-oxoessigsäure-methylester in 20 ml heissem Isopropanol und verdünnt das Ganze dann mit 40 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird innerhalb von 5 Minuten bei 0 C unter Rühren anteilweise mit 237 mg (6,25 mMol) Natriumborhydrid versetzt und die dann klare Lösung noch weitere 30 Minuten bei 0 C gerührt. Das Gemisch wird mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch anschliessende Filtration und nachfolgende Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum gelangt man zu 577 mg eines festen kristallinen Rückstands. Dieser Rückstand wird aus 3 ml heissem Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 300 mg (64%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165 °C erhält. Durch Chromatographie der Mutterlauge über 15 g Kieselgel mit einem l:l-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester gelangt man zu weiteren 70 mg (15%) kristallinem Produkt mit ei-20

nem a ^ - Wert von —18" (Methanol, c= 1). Das IR-Spektrum ist mit dem IR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 13 identisch.

Beispiel 17

Mehrstufige Herstellung von (S)-3-t-Butoxycarbonylamino-azetidin-2-on a)Herstellung von (2R)-( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butyl-oxycarbonylaminoazetidin-2-on-l-yl)-( 3-methylbut-3-en-säuremethylester

Ein Gemisch aus 3,46 g (10 mMol) (6R)-t-Butyloxycar-bonylaminopenicillansäuremethylester-ß-sulfoxid, 5 ml Tri-methylphosphit und 1,7 ml (30 mMol) Essigsäure in 200 ml reinem Benzol wird 40 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wird mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfung in einem Vakuumrotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch man nach Trocknung bei 0,025 mbar und 50 °C zu 4,0 g nichtkristallinem Rückstand gelangt. Das NMR-Spektrum dieses Rückstands zeigt, dass es sich hierbei um mit nur wenig Trimethylthiophos-phat verunreinigten (2R)-( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbo-nylaminoazetidin-2- on-l-yl)-(3-methylbut- 3-ensäuremethyl-ester) handelt.

b) Herstellung von 2-( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butyloxycar-bonylamino-azetidin-2-on-l-yl)- (3-methylbut-2-ensäureme-thy lester )

Man löst den obigen Rückstand in 100 ml reinem Methylenchlorid, versetzt die Lösung mit 1 ml Triethylamin und lässt das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird mit 50 ml 2 n wässriger Chlorwasserstofflösung gewaschen und mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung nachgewaschen, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit Magnesiumsulfat trocknet, filtriert und durch Eindampfung in einem Vakuum-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 349

18

Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und so zu 3,7 g nichtkristallinem Rückstand gelangt. Das NMR-Spektrum zeigt nur geringfügig (5 = 3,6, 3,8 ppm) verunreinigten 2-( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butyloxycarbonylamino-aze-tidin-2-on-l-yl)-(3-methylbut-2-ensäuremethylester).

c) Herstellung von ( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbo-nylamino-azetidin-2-on-l-yl) - 2-oxoessigsäuremethylester

In eine Lösung des obigen Rückstands in 100 ml Methanol wird bei —20 °C ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff durch ein Rohr von 6 mm Durchmesser mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,2 mMol Ozon pro Minute eingeleitet. Nach dreistündigem Einleiten zeigt das Dünnschicht-chromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wird in einem vorgekühlten Glasfilter gesammelt, wobei ein Trockensaugen vermieden wird, da die Lösung noch Peroxide enthält. Der noch feuchte Filterkuchen wird mit 20 ml vorgekühltem (—35 °C) Methanol nachgewaschen und dann unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wodurch man 1,65 g reinen kristallinen (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)- 2-oxoessigsäuremethylester erhält, der bei 144 bis 146 °C schmilzt.

d) Herstellung von (3S)-t-Butoxycarbonylamino-azetidin-2-on

Das obige kristalline Material wird wie in Beispiel 15 beschrieben weiterverarbeitet, wodurch man 0,61 g reines (3S)-t-Butoxycarbonylamino-azetidin-2-on erhält, das nach Kristallisation aus Essigsäureethylester und n-Hexan bei 173 bis 175 °C schmilzt.

Die methanolische peroxidhaltige Mutterlauge aus der obigen Stufe c) der Ozonolyse wird in einem Vakuumrotationsverdampfer auf ein Volumen von 25 ml eingeengt, wobei ein Eindampfen zur Trockne infolge der darin enthaltenen Peroxide jedoch strikt zu vermeiden ist. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und während 10 Minuten portionsweise mit 600 mg Natriumborhydrid unter Rühren bei 0 °C versetzt. Es wird 50 Minuten bei 0 °C weitergerührt, worauf man das Gemisch mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindampfung in einem Vakuum-Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 0,70 g eines nichtkristallinen Rückstands erhält. Dieser Rückstand wird mit dem nichtflüchtigen Anteil der nach Beispiel 15 erhaltenen Mutterlauge (0,27 g) vereinigt und auf 15 g Siliciumdioxidgel mit 10 Fraktionen von je 5 ml Essigsäureethylester und 5 Fraktionen von je 15 ml Essigsäureethylester chromatographiert, wodurch man weitere 0,29 g (3S)-t-Butoxycarbonylamino-azetidin- 2-on als kristallinen Festkörper erhält. Das IR-Spektrum dieses Körpers ist mit demjenigen der umkristallisierten Verbindung identisch. Der 20

optische Drehwert a ^ (c=l, Methanol) beträgt —19°.

Die über alle obigen Stufen berechnete Gesamtausbeute dieses Verfahrens liegt bei 0,9 g (48%).

Beispiele zur Erläuterung der Herstellung von Ausgangsmaterialien

Beispiel 18

Herstellung von ((4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylami-no-azetidin-2-on-l-yl)- 2-oxoessigsäuremethylester (Ausgangsmaterial von Beispiel 15) und von (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on (Ausgangsmaterial von Beispiel 14)

a) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicil-lansäuremethylester-$-sulfoxid al) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicil-lansäure

Eine Suspension von 1,08 g (5 mMol) 6-Aminopenicillansäure, 1,13 g (5,2 mMol) Pyrokohlensäure-di-t-butylester und 0,7 ml Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 5 ml Wasser versetzt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Entwicklung von Kohlendioxid nach etwa 6 Stunden aufhört. Das Gemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 30 ml 0,2n Chlorwasserstoffsäure versetzt und geschüttelt, worauf man die organische Phase abtrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 1,6 g (100%) eines nichtkristallinen Festkörpers gelangt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2950,1800, 1725,1500 und 1160 cm-'.

a2) Herstellung von (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicil-lansäuremethylester

Eine Lösung von 3,16 g (6R)-t-Butoxycarbonylaminope-nicillansäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0 °C unter Rühren mit einer auf 0 °C gekühlten 0,75 molaren Lösung von Diazomethan in Diethylether versetzt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt und die Gasentwicklung aufhört. Die kristalline Masse wird bei 0 °C stehengelassen, worauf man die Kristalle abfiltriert und unter Vakuum trocknet. Die Mutterlauge wird durch Zugabe von n-Pentan kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,97 g (90%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144 °C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 2980, 1790, 1750, 1720,1500 und 1150 cm-*.

Eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) des hergestellten (6R)-t-Butoxycarbonylaminopenicillansäureesters in 200 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei —10 °C anteilweise innerhalb von 30 Minuten mit 3,88 g (20 mMol) fester m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 °C gerührt, worauf man es der Reihe nach mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ml 10%-iger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Sodann wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 6,7 g eines kristallinen Rückstands gelangt. Der Rückstand wird aus 100 ml heissem Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 6,3 g der Titelverbindung a) erhält, die nach Trocknung unter Hochvakuum bei 50 °C einen Schmelzpunkt von 167 bis 169 °C aufweist. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420,2980,1800,1755,1720, 1500,1150 und 1040 cm-1.

b) Herstellung von (2R)-( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxy-carbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)- (3-methylbut-3-ensäure-methy lester)

Ein Gemisch aus 346 mg (1 mMol) (6R)-t-Butoxycarbo-nylaminopenicillansäuremethylester-ß-sulfoxid, 0,5 ml Tri-methylphosphit und 0,17 ml (3 mMol) Essigsäure in 20 ml Benzol wird 30 Stunden lang unter Rückflusssieden gehalten. Das Gemisch wird mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 480 mg eines nichtkristallinen Rückstands gelangt. Durch Chromatographie dieses Rückstands über 15 g Kieselgel mit einem 7:1-Gemisch aus Toluol und Essigsäureethylester erhält man 253 mg (72%) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung. IR-Spek-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19

662 349

trum in Methylenchlorid: 3420, 3000, 1790,1750, 1725, 1500,1220 und 1155 cm-'.

c) Herstellung von 2~( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbo-nylamino-azetidin-2-on-l-yl)- (3-methylbut-2-ensäuremethyl-ester)

Eine Lösung von 1,07 g (3 mMol) ( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)- (2R)-(3-methyl-but-3-ensäuremethylester) in 30 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 0,3 ml Triethylamin versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit 15 ml In Chlorwasserstoffsäure und dann mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 1,07 g (100%) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung gelangt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3420, 3000, 1790, 1760, 1725, 1505, 1385, 1365, 1215 und 1150 cm-'.

d) Herstellung von ( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbo-nylamino-azetidin-2-on-l-yl)- 2-oxoessigsäuremethylester

In eine Lösung von 910 mg (2,5 mMol) (2-( (4S)-Acet-oxy-(3S)-t-butyIoxycarbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)-(3-methylbut-2-ensäuremethylester) in 40 ml Methanol wird während 120 Minuten bei —10 °C ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff unter einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,1 mMol Ozon pro Minute eingeleitet. Der entstandene kristalline Niederschlag wird durch Zusatz von 160 ml Methylenchlorid in Lösung gebracht, worauf man die Lösung der Reihe nach zuerst mit 60 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumsulfitlösung und dann mit 60 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 640 mg eines nichtkristallinen Festkörpers gelangt. Durch Kristallisation aus kaltem Methanol erhält man 613 mg (74%) der reinen Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 °C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000,1840, 1765, 1720, 1500,1360, 1220, 1160 und 1040 cm~'.

Die in obiger Weise hergestellte Verbindung ist im übrigen das Ausgangsmaterial von Beispiel 15.

e) Herstellung von (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonyl-amino-azetidin-2-on

Ein Gemisch aus 330 mg (1 mMol, Rohprodukt) ( (4S)-Acetoxy-(3S)-t-butoxycarbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)-2-oxoessigsäuremethylester und I ml Wasser in 50 ml Methanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, wodurch man zu 277 mg eines nichtkristallinen festen Rückstands gelangt. Durch Chromatographie dieses Rückstands auf 10 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester erhält man 190 mg (78%) der farblosen Titelverbindung als kristallinen Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115 °C. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1800, 1750,1720, 1500,1220, 1150 und 1030 cm-'.

Die obige Verbindung ist im übrigen das Ausgangsmaterial für Beispiel 14.

Beispiel 19

Herstellung von ( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylami-no-azetidin-2-on-l-yl)- 2-oxoessigsäuremethylester (Ausgangsmaterial von Beispiel 16) und von (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on (Ausgangsmaterial von Beispiel 13)

a) Herstellung von (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicil-lansäuremethylester

Zu einer Suspension von 10,8 g (50 mMol) 6-Aminopenicillansäure in 3 ml Wasser und 27 ml Aceton gibt man bei 0 C unter mechanischem Rühren der Reihe nach 7,5 ml (54 mMol) Triethylamin und tropfenweise 8,0 ml (56 mMol) Benzyloxycarbonylchlorid, wobei sich sofort ein weisser Niederschlag bildet. Die Kristallsuspension wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Methylenchlorid versetzt, worauf man die Lösung der Reihe nach zuerst mit 100 ml 0,1 n Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wobei man das Filtrat unter Vakuum auf ein Volumen von 150 ml einengt. Die so erhaltene Lösung an roher (6R)-Ben-zyloxycarbonylaminopenicillansäure in Methylenchlorid wird bei 0 °C tropfenweise solange mit einer Lösung von Diazomethan in Diethylether versetzt, bis die Gelbfärbung bestehen bleibt. Hierbei werden etwa 130 ml der Diazome-thanlösung verbraucht. Durch anschliessendes Eindampfen der Lösung unter Vakuum gelangt man zu (6R)-Benzyloxy-carbonylaminopenicillansäuremethylester in Form eines Festkörpers. Die Ausbeute beträgt 19,0 g (105%). IR-Spek-trum in Methylenchlorid: 3500, 3000, 1795, 1755, 1720 und 1500 cm-'.

b) Herstellung von (6R)-Benzyloxycarbonylaminopenicil-lansäuremethylester-fi-sulfoxid

Eine Lösung von 18,0 g (50 mMol) rohem (6R)-Benzyl-oxycarbonylaminopenicillansäuremethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei — 10 C innerhalb von 15 Minuten mit 9,7 g (50 mMol) m-Chlorperbenzoesäure in kleinen Anteilen versetzt und das erhaltene Gemisch dann noch 15 Minuten bei —10 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 200 ml 10%-iger Natriumbisulfitlösung und erneut 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 18,4 g wird mit 600 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester chromatographiert, wozu man 10 Fraktionen mit jeweils 600 ml verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu 12,25 g (65%, bezogen auf 6-Aminopenicillansäure) an nichtkristallinem festem Produkt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1805, 1760, 1720 und 1500 cm"1.

c) Herstellung von (2R)-( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxy-carbonylamino- azetidin-2-on-l-yl)- f3-methylbut-3-ensäure-methylester

Ein Gemisch aus 11,4 g (30 mMol) (6R)-Benzyloxycar-bonylaminopenicillansäuremethylester-ß-sulfoxid, 15 mlTri-methylphosphit und 5,1 ml Essigsäure in 600 ml Benzol wird 40 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückflusssieden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 200 ml wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 450 g Kieselgel unter Verwendung eines 7:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester (15 Fraktionen zu jeweils 500 ml) und eines 3:1-Gemisches aus Toluol und Essigsäureethylester (6 Fraktionen zu jeweils 500 ml) gelangt man zu 7,3 g (63%) reinem Produkt in Form eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1795, 1740 und 1510 cm-1.

d) Herstellung von 2-( (4S)-Acetoxy)- (3S)-benzyloxy-carbonylamino-azetidin-2-on-l-ylj- (3-methylbut-2-ensäure-methylester )

Ein Gemisch aus 6,7 g (17,2 mMol) (2R)-( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-1 -yl)- 3-methyl-but-3-ensäuremethylester und 1,8 ml Triethylamin in 180 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

662 349

20

Methylenchlorid wird 60 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung der Reihe nach mit 100 ml In wässriger Chlorwasserstoffsäure und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 6,6 g (98%) der Titelverbindung in Form eines reinen nichtkristallinen und festen Produkts. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 3000, 1790,1730, 1510 und 1210 cm-'.

e) Herstellung von ( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbo-nylamino-azetidin-2-on-l-yl) - 2-oxoessigsäuremethylester

In eine Lösung von 970 mg (2,5 mMol) 2-( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-l-yl)-(3- me-thylbut-2-ensäuremethylester) in 40 ml Methanol wird 120 Minuten ein Gemisch aus Ozon und Sauerstoff bei —10 °C unter einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,1 mMol Ozon pro Minute eingeleitet. Die klare Lösung wird mit 160 ml Methylenchlorid verdünnt und das Gemisch der Reihe nach mit 50 ml 10%-iger wässriger Natriumbisulfitlösung und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, Filtration und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum gelangt man zu 780 mg (86%) eines nichtkristallinen Festkörpers der Titelverbindung. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3400, 1835, 1755, 1720 und 1510 cm-'.

Diese Verbindung lässt sich als Ausgangsmaterial für Beispiel 16 verwenden.

f) Herstellung von (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbo-nylamino-azetidin-2-on

Ein Gemisch aus 2,34 g (6,43 mMol) ( (4S)-Acetoxy-(3S)-benzyloxycarbonylamino-azetidin-2-on-1 -yl)- 2-oxoessigsäu-remethylester und 5 ml Wasser in 250 ml Methanol wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird unter Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand unter Hochvakuum trocknet und aus Methylenchlorid sowie n-Hexan kristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 1,33 g (74%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 113 °C. Durch Chromatographie der Mutterlauge über 70 g Kieselgel unter Verwendung eines 3:1-Gemi-sches aus Toluol und Essigsäureethylester (20 Fraktionen zu jeweils 70 ml) erhält man weitere 300 mg (17%) reines kristallines Produkt. IR-Spektrum in Methylenchlorid: 3500, 1800, 1745,1730, 1510 und 1210 cm-'.

Diese Verbindung eignet sich als Ausgangsprodukt für 5 Beispiel 13.

Weiterverarbeitung einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung io Beispiel 20

Herstellung von (3S)-Aminoazetidin-2-on

Eine Lösung von 22 mg (0,1 mMol) (3S)-Benzyloxycar-bonylaminoazetidin-2-on (hergestellt gemäss Beispiel 16) in 4 ml 95%-igem Ethanol wird mit 25 mg 10%-igem Palladi-i5 um auf Aktivkohle unter Normaldruck über eine Zeitdauer von 4 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 9 mg (100%) eines kristallinen Rückstands der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 83 °C gelangt. IR-Spek-20 trum in Methylenchlorid: 3420, 1760 und 1180 cm_1.

Beispiel 21 Herstellung von Azetidin-2-on

In ein zweiphasiges Gemisch von 4,78 g 4-Benzoyloxy-azetidin-2-on in 25 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser trägt man unter kräftigem Rühren bei 0 °C insgesamt 1,7 g festes Natriumborhydrid ein, worauf das Reaktionsgemisch bei 0 °C weitere 20 Stunden kräftig gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann von einem weissen Niederschlag abfiltriert, den man mit 50 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser wäscht. Filtrat und Waschlösungen werden vereinigt und in einen Flüssig-Flüssig-Extraktor nach Keberle überführt. Nach zwölfstündiger Extraktion mit Methylenchlorid wird die Extraktionslösung über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Sodann wird das Lösungsmittel unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer bei 25 °C und 17 mbar verdampft, wodurch man 1,42 g (Ausbeute = 80%) farblose Kristalle erhält, die bei 70 bis 72,5 °C schmelzen. Das Produkt weist die im Beispiel 1 angegebenen physikalischen Daten einschliesslich eines damit identischen IR-Spektrums auf.

30

35

c