CH662565A5 - Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de pipéra-zine de formule
CH-N N-CC^-C
^ / if Û
V__/
(I)
30 ainsi que ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention s'étend également au procédé de fabrication du produit ci-dessus, comme défini dans la revendication 2.
Le procédé de la présente invention est illustré par le schéma 35 suivant où X, dans le composé de formule générale III, est chlore ou brome.
La réaction entre la N-mono-(4,4'-difluorobenzhydryl)pipérazine (II) et le 2-(3-halopropyl)-2-phényl-l,3-dioxolane (III) a lieu convenablement dans un milieu constitué par un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence l'éthanol, et en présence d'une base choisie entre un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux, de préférence le bicarbonate de sodium, à reflux.
Le composé faisant l'objet de la présente invention a comme son analogue sans fluor, lequel a été décrit dans le brevet espagnol N° 514.340, des propriétés sur la circulation sanguine en ce sens qu'il est un agent vasoactif, antiarythmique et hypotenseur. En plus, le composé de formule (I) a fait preuve d'.une plus grande activité antihistaminique par rapport à son analogue sans fluor. Le paramètre de l'activité antihistaminique, exprimé comme DES0 (mol/litre), est indiqué comparativement (tableau 1) pour le composé (I) et son ana-60 logue sur Cinnarizine et Flunarizine.
L'activité antihistaminique a été déterminée chez l'iléon isolé de cobaye dans un bain de solution Tyrode, d'après la méthode décrite par R.A. Turner («Screening Methods in Pharmacology», Academic Press, 1965, p. 43).
65 Le composé faisant l'objet de la présente invention peut être administré, mélangé avec les excipients adéquats, par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de sirop, de solution, etc., par voie injectable et par voie rectale, à des doses comprises entre 50 et 500 mg.
662 565
3
Tableau 1
Composé
- N N-(CH2)3-^-(^cP)
2 °\_j de50
(mol/litre)
Exemple 1
R = F
1,5 x IO"7
Brevet espagnol N° 514.340
R = H
3,5 x 10"7
Cinnarizine
—
1,7 x 10~7
Flunarizine
—
1
O
X r-
oi"
A titre d'illustration non limitative de l'invention, on décrira plusieurs exemples de méthodes possibles pour l'obtention de (I), d'après les lignes du procédé préconisé, en employant des quantités plus grandes pour la fabrication industrielle.
Exemple 1
l-(4,4'-Difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-propyl)pi-pèrazine
On dissout 14 g de N-mono-(4,4'-difluorobenzhydry1)pipérazine (0,049 mol) dans 200 ml d'éthanol absolu, en présence de 5,88 g de bicarbonate de sodium (0,07 mol). Le mélange est traité lentement avec une dissolution de 13,3 g de 2-(3-chloropropyl)-2-phényl-l,3-dioxolane (0,059 mol) dans 30 ml d'éthanol absolu. On reflue le mélange pendant 24 heures. Une fois la masse de réaction tempérée, on filtre et on enlève l'éthanol par distillation sous vide. Le résidu obtenu, dissous dans du n-hexane, est soumis à Chromatographie sur colonne de silicagel (activée 1 h à 120° C), en éluant avec un mélange de n-hexane et d'acétone. L'éluat est concentré jusqu'à sécheresse et, de l'huile obtenue on cristallise du n-hexane, en obtenant 9,2 g de 15 cristaux de l-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-propyl)pipérazine. Rendement: 39%. P.f.: 76-78 C (d). IR (KBr), cm- ' : 3000-2800, 1600, 1500, 1230, 1010, 840-830, 780, 710.
Exemple 2
20 Maléate de l-(4,4'-difluorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-propyl)pipérazine
On dissout 11 g de l-(4,4'-difiuorobenzhydryl)-4-(2-phényl-l,3-dioxolane-2-propyl)pipérazine dans 250 ml d'éthanol absolu et on traite le mélange avec une dissolution éthanolique de l'acide maléi-25 que 1M jusqu'à pH = 4,0. Ensuite, on laisse cristalliser au réfrigérateur, en obtenant 8,3 g (cristaux) de maléate de l-(4,4'-difluorobenz-hydryl)-4-(2-phényl-1,3-dioxolane-2-propyl)pipérazine. Rendement : 61%. F.f.: 190-193°C. IR (KBr), cm"1: 3000-2400, 1700, 1600, 1575, 1350, 1220, 870, 830, 700.
Claims (2)
1. Composé de formule F
CH-lTjf -
(I)
0 0
v__y x-(ch2)3
"A"®
n n \ f o o où X est chlore ou brome, dans un milieu constitué par un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone et en présence d'une base choisie entre un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux à reflux, et le cas échéant on transforme le composé obtenu en un sel d'addition d'acide correspondant.
3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alcanol de 1 à 4 atomes de carbone est l'éthanol.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel la base est le bicarbonate de sodium.
5. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que le produit de réaction est purifié par filtration, élimination du dissolvant et recristallisation.
6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5 pour la préparation des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I, caractérisé en ce qu'on traite le composé de formule I non salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable, de préférence dissous dans un alcanol de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
7. Composition pharmaceutique, contenant un dérivé de pipéra-zine de formule I selon la revendication 1, comme substance active hypotensive, antiarythmique et antihistaminique.
et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation du composé de formule I et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la N-mono-(4,4'-difluo-robenzhyldryl)pipérazine avec un 2-(3-halopropyl)-2-phényl-l,3-dioxolane de formule
(III)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |