CH663784A5 - Acetyldicarnitin. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen intermolekularen Ester von Dicarnitin mit therapeutischer Wirkung, nämlich auf Acetyldicarnitin-dichlorid der Formel

CH

I 3

CH 0*-CH -CH-CH -COOH 3 I 2/ > 2

I

CH

CH

Ift3

■CH-CH -N-CH

n 2 i 21« 3

O O-C-CH 3

Ii 3

2;]

O-C-CH-C

(I)

2 Cl

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitin-dichlo-rid.

Erfindungsgemäss wird Acetyldicarnitin-dichlorid der l5 Formel I hergestellt, indem Acetylcarnitinchlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid in das entsprechende Acylchlorid umgewandelt wird und weiter mit Carnitinchlorid in einer einzigen Stufe verestert wird.

Alternativ kann die Verbindung erhalten werden, indem 20 als Ausgangsstoff der intermolekulare Ester von Carnitin, nämlich Dicarnitin-dichlorid, welches durch Behandlung von Carnitinchlorid mit Thionylchlorid in einem einzigen Schritt erhalten wird. Dieser Ausgangsstoff wird an der sekundären, freien Alkoholgruppe acyliert durch Umsetzen 25 mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid als Acylierungs-mittel.

Die Verwendung von Thionylchlorid als Säurekatalysator und Dehydrierungsmittel ist aus der Literatur bekannt.

Die Umwandlung der Carboxylgruppe in die entspre-30 chende Säurechloridgruppe und die daraus folgende leichtere Veresterung mit dem in der Reaktionsmischung vorhandenen alkoholischen Substrat stellt eine ganz besondere und wichtige Synthese dar, welche sowohl die Kondensation der zwei Mole Carnitin als auch die Acetylierung des so erhalte-35 nen Dicarnitins durch eine weitere Zugabe von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid erlaubt.

Die Reaktion kann in einem einzigen Schritt durchgeführt werden, ausgehend von Carnitinchlorid oder von Ace-tylcarnitin ohne Isolierung des dabei erhaltenen Zwischen-40 produktes.

Als wichtiger Gegenstand der vorliegenden Erfindung erwiesen sich die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäs-sen Verfahrens. Demzufolge ist eine optimale Kontrolle die-45 ser Bedingungen ebenso wichtig wie kritisch. Überdies wurde gefunden, dass ein ausgedehntes Erwärmen oder eine hohe Temperatur die Dehydration zu y-Trimethylaminocroton-säure bewirkt.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltene 50 Verbindung ist eher stabil und kann in saurem Medium leicht hydrolysiert werden, so dass die Trennung von der Reaktionsmischung sehr kritisch ist. Es wurde gefunden, dass die Isolierung vorzugsweise unmittelbar und sorgfältig durchgeführt werden muss. Andererseits erfordern die litera-55 turbekannten Verfahren ebenfalls besondere Sorgfalt.

Vorzugsweise wird das Verfahren zur Herstellung des er-findungsgemässen Acetyldicarnitin-dichlorid durchgeführt, indem von einer Mischung von Acetylcarnitinchlorid und frisch destilliertem Thionylchlorid in einem Molverhältnis 60 von 1:1,5 ausgegangen wird.

Die Mischung wird unter Rühren während einer Periode von 0,5-2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das so erhaltene Acylchlorid von Acetylcarnitin wird in Methylen-65 chlorid aufgelöst und mit einer äquivalenten Menge Carnitinchlorid versetzt und während 18-36 h bei einer Temperatur von 38-42 °C stehengelassen. Das so erhaltene Rohprodukt wird abgetrennt und in bekannter Weise gereinigt.

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Akute Toxizität

Das erfindungsgemässe Acetyldicarnitin-dichlorid ist eine praktisch nicht-toxische Verbindung.

Es wurde gefunden, dass der LD50-Wert bei oraler Verabreichung höher ist als 20 g/kg (Körpergewicht) in Mäusen und höher als 15 g/kg in Ratten. Bei der intravenösen Verabreichung ist der LD50-Wert höher als 0,75 g/kg in Mäusen, höher als 1 g/kg in Ratten und höher als 2,5 g/kg in Hunden.

Pharmakodynamik

Bei oraler Verabreichung von Acetyldicarnitin-dichlorid bei einer Dosis von 100 mg/kg (Körpergewicht) in Mäusen und senilen Ratten (20 Monate alt) wurde eine Zunahme der Neugierigkeit und Reaktivität und einer Verbesserung der motorischen Koordination festgestellt. Auf Grund der pharmakologischen Versuche, welche durchgeführt wurden, um die pharmakokinetischen Charakteristika der erfindungsge-mässen Verbindung festzustellen und ihren Metabolismus zu studieren, wurde gefunden, dass Acetyldicarnitindichlorid im Organismus in L-Acetyl-carnitin und L-Carnitin aufspaltet.

Demzufolge weist die erfindungsgemässe Verbindung zusätzlich zu den pharmakologischen Eigenschaften von L-Carnitin,welches, wie dem Fachmann bekannt, den Proteinmetabolismus aktiviert und die digestiven Sekretionen durch eine anabolische und antianorexische Wirkung stimuliert, einige eigene und unerwartete Eigenschaften auf.

Insbesondere ist die erfindungsgemässe Verbindung besonders aktiv bei der Behandlung der senilen und pre-senilen cerebralen Rückbildungssyndrome der primären und sekundären Ethiologie (Gefässkranke) und in Fällen von Veränderungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit bei älteren Menschen.

Überdies ist die erfindungsgemässe Verbindung aktiv bei der Therapie von Herzkranken, wie beispielsweise für die Behandlung von aktuter und chronischer Myocardischämie, Angina Pectoris, latente und klare Herzmuskelinsuffizienz und Arhytmien. 1-Acetyldicarnitin besitzt auch eine car-dioprotektive Wirkung gegen Herzschäden, die durch An-thracyclin-Antitumormittel verursacht wurden. Überdies hat das Produkt wegen seiner günstigen Pharmakokinetik eine höhere biologische Verfügbarkeit, was im Vergleich zu anderen verfügbaren Drogen zu einer besseren Wirksamkeit führt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Acetyldicarnitindichlorid enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche über den oralen oder parenteralen Weg verabreicht werden können, sind aktive therapeutische Mittel für die Behandlung der senilen und pre-senilen cerebralen Rückbildungssyndrome der primären oder sekundären Ethiologie, für die Behandlung der Veränderung des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit von älteren Patienten, wie auch gegen vaskuläre Leiden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten einen therapeutisch wirksamen Anteil Acetyldicarni-tin-dichlorid und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein Verdünnungsmittel für die orale oder intramuskuläre Verabreichung.

Der vorgeschlagene Anteil von Acetyldicarnitin-dichlorid für die Behandlung von Menschen beträgt 0,5-2,0 g pro Tag.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von L-Acetylcarnitinchlorid

Gemäss dem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Ziegler et al., «J.Org.Chem.», 1967, S. 3989) werden 50 ml

Essigsäure mit 8 g Acetylchlorid versetzt und unter Rühren während 3 h bei 80 C gehalten. Nach Zugabe von 9,9 g Carnitin wurde die Reaktionsmischung unter Rühren während 1 h bei 80 C stehengelassen. Durch Destillation im Vakuum 5 wurde eine sehr dicke Flüssigkeit erhalten, welcher 40 ml siedendes Isopropanol zugefügt wurde.

Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des nicht umgesetzten Carnitins filtriert und das Titelprodukt wurde durch Zugabe von 50 ml Aceton langsam ausgefallt. Es wur-10 de ein weisser kristalliner Feststoff erhalten (Ausbeute 98%), F. 180-182-C.

Acetyldicarnitin-dichlorid

0,15 mol frisch destilliertes Thionylchlorid wurde zu 15 0,1 mol L-Acetylcarnitinchlorid gegeben.

Die Mischung wurde unter Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation unter reduziertem Druck wurde das ent-20 sprechende Acylchlorid als weisser, schwammartiger Feststoff erhalten, welcher an der Luft leicht hydrolysiert werden kann.

Das so erhaltene Acylchlorid wurde in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst und dann wurde 0,105 mol L-25 Carnitinchlorid beigefügt. Die resultierende Mischung wurde unter Rühren während 24 h bei 40 °C stehengelassen. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, bis das L-Acetylcarnitin-acylchlorid vollständig verschwunden war.

30 Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen unter reduziertem Druck wurde das Rohprodukt einige Male mit kleinen Anteilen Methylenchlorid gewaschen.

Der weisse, schwammartige, sehr hydroskopische, auf diese Art erhaltene Feststoff wurde in einer minimalen Men-35 ge Isopropanol (150 ml) aufgelöst und dann zur Entfernung des nicht umgesetzten Carnitins und Acetylcarnitins filtriert.

Aus dem Filtrat wurde das Produkt durch Zugabe von Aceton (300 ml) in Form eines weissen, sehr hydroskopi-schen Feststoffes ausgefällt und anschliessend wurde das 40 Produkt einige Male mit kleinen Anteilen Acetonitril (20 ml) gewaschen um alle Esterspuren zu entfernen.

Die Titelverbindung wurde in 90%iger Ausbeute erhalten:

IR (DMSO) 5max 1740, 1715 cm"1 « IR (KBr) Smax 3550, 2995,2950,2900,1730 cm-1 MS (Feiddesorption) 347, 305, 287, 204,162 cm/e 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 22 °C)

2,02 (s, 3H, CHCH3)

I

50 2,7-2,8 (m, 4H, C H-CH,-COO-CH-CH,-COOH)

OCOCH3

3,20 (s, 18H, 2x N+ (CH3)3 55 ,

3,8-4,1 (m, 4H, N+ -CH2-CH-CH2-COOCH-CH2-N+

OCOCH3

Beispiel 2

65 Acetyldicarnitin-dichlorid

19,7 g (0,1 mol) Carnitinchlorid und 35,7 g (0,3 mol) Thionylchlorid wurden in einer Flasche unter Rühren 8 h bei 30 °C stehengelassen.

60

OCOCH3

I I

5,43 (m, 2H, -CH-CH2-COO-CH-CH2COOH)

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4

Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockenheit eingedampft.

Das Rohprodukt wurde mit heissem Isopropanol aufgenommen, filtriert und nach Entfernung des nicht umgesetzten Carnitins und der Y-Trimethylaminocrotonsäure (falls vorhanden) das Filtrat zur Kristallisation stehengelassen.

Der so erhaltene Niederschlag wurde dann in 10,2 g (0,1 mol) Essigsäureanhydrid aufgelöst und die Lösung wurde unter Rühren während 12 h bei 40 °C stehengelassen. Das überschüssige Essigsäureanhydrid und die Essigsäure wurden durch Destillation unter reduziertem Druck auf einem Wasserbad (40 C) entfernt.

Der viskose Rückstand wurde in heissem Isopropylalko-hol aufgelöst und aus der Reaktionsmischung wurde das Titelprodukt in bekannter Weise abgetrennt, wobei ein hygroskopischer, weisser Feststoff erhalten wurde.

Beispiel 3

Herstellung einer injizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung

Die Herstellung wurde gemäss konventionellen Verfahren hergestellt, welche dem Fachmann wohlbekannt sind.

Die bevorzugte Zusammensetzung in injizierbarer Form ist:

Acetyldicarnitin-dichlorid 500 mg

5 Glycin 750 mg destilliertes Wasser 5 ml

Beispiel 4

Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die 10 orale Verabreichung

Die Herstellung wurde gemäss bekannten Verfahren durchgeführt, wie sie dem Fachmann wohlbekannt sind.

Die bevorzugte Zusammensetzung in oral verabreichbarer Form (Flasche von 15 ml) ist:

15

Acetyldicarnitin-dichlorid 1 g

70% Sorbit in wässriger Lösung 5 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,010 g

Aprikosenessenz 0,015 g

20 Orangenessenz 0,025 g destilliertes Wasser bis zu einem Volu men von 10 ml

C

Claims (7)

1. 663 784

   2

   PATENTANSPRÜCHE Acetyldicarnitin-dichlorid der Formel

   CH

   I 3

   CH ^-CH -CH-CH„-COOH 3 i 2/1 2

   I

   CH

   Z"L

   CH

   I®3

   C-CH -CH-CH -N-CH II 2 I 2 fcH 3 O O-C-CH 3

   Ii 3

   (I);

   2 CX
2. 2. Therapeutische Zusammensetzung für die Behandlung von senilen und pre-senilen cerebralen Rückbildungssyndro-men der primären oder sekundären Etiologie, von Veränderungen des Gedächtnisses und der Aufmerksamkeit bei älteren Patienten wie auch von Gefässleiden und von durch Anthracyclin-Antitumormitteln verursachten Herzschäden, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil der Verbindung gemäss Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel für die orale oder parenterale Verabreichung enthält.
3. 3. Therapeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 2 in Einheitsdosisform, dadurch gekennzeichnet, dass der wirksame Anteil Acetyldicarnitin-dichlorid 0,5-2,0 g beträgt.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitin-dichlorid der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Acetylcarnitinchlorid mit Thionylchlorid umgesetzt wird und das erhaltene Acylchlorid mit Carnitinchlo-rid zur Reaktion gebracht wird.
5. 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung von Acetylcarnitinchlorid und frisch destilliertem Thionylchlorid im Mol Verhältnis 1:1,5 während 0,5-2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, nach Entfernung des Überschusses an Thionylchlorid das erhaltene Acylchlorid in Methylenchlorid aufgelöst und mit einem äquivalenten Anteil Carnitinchlorid versetzt wird und die erhaltene Reaktionsmischung während 18-36 h bei einer Temperatur von 38-42 °C gehalten wird, das so erhaltene rohe Reaktionsprodukt in heissem Isopropanol aufgelöst und das reine Acetyldicarnitin-dichlorid durch Kristallisation erhalten wird.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Acetyldicarnitin-dichlorid der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Carnitinchlorid mit Thionylchlorid unter Bildung des intramolekulären Esters Dicarnitin-dichlorids umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid acyliert wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Carnitinchlorid und das Thionylchlorid in einem Verhältnis 1:3 während 8 h bei 30 °C umgesetzt wird, das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation entfernt wird, das Zwischenprodukt in heissem Isopropanol aufgelöst und filtriert wird, das im Filtrat erhaltene Produkt auskristallisiert und mit Essigsäureanhydrid während 12 h bei

   40 C acyliert wird und das erhaltene Produkt durch Destillation und Umkristallisation gereinigt wird.