CH664155A5 - Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH664155A5
CH664155A5 CH1014/85A CH101485A CH664155A5 CH 664155 A5 CH664155 A5 CH 664155A5 CH 1014/85 A CH1014/85 A CH 1014/85A CH 101485 A CH101485 A CH 101485A CH 664155 A5 CH664155 A5 CH 664155A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
groups
examples
electrolysis
compound
Prior art date
Application number
CH1014/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Sigeru Torii
Hideo Tanaka
Michio Sasaoka
Yutaka Kameyama
Original Assignee
Otsuka Kagaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Kagaku Kk filed Critical Otsuka Kagaku Kk
Publication of CH664155A5 publication Critical patent/CH664155A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/07—Oxygen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/01—Products
    • C25B3/09—Nitrogen containing compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Description

BESCHREIBUNG Die Herstellung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten der Formel
V
20
COOR
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, in einer Mischung von einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile organische Lösungsmittel ein Lösungsmittel ist, in welchem der Ausgangsstoff lösbar ist und das unter den Reaktionsbedingungen stabil ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis vom hydrophilen organischen Lösungsmittel zum Wasser in der Mischung 100:1 bis 1:10 beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis vom hydrophilen organischen Lösungsmittel zum Wasser in der Mischung 20:1 bis 1:5 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung von hydrophilem organischem Lösungsmittel und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 0,3 bis 1000 zum Gewicht des Ausgangsstoffes eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektrolyse in Gegenwart eines Trägerelektrolyts durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrolyse bei einer Stromdichte von 1 bis 500 mA/cm2 durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektrolyse bei einer Stromdichte von 5 bis
50 mA/cm2 durchführt.
(V)
%
(I)
COOR
25 worin R1 für Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, hetero-cyclisches Acetylamino oder Imido steht und R2 eine Schutzgruppe für den Carboxylrest ist.
Das 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel(I) ist eine wichtige bekannte Verbindung, die als Zwischenstoff bei 30 der Synthese von Cephalosporin-Antibiotika dient (vgl. «Re-cent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics», The Royal Society of Chemistry, Burinton House, London, Seite 15).
Es ist bekannt, 3-Exomethylencepham-Derivate der For-35 mei (I) durch chemische Konversion von natürlichem Cephalosporin oder durch Herleitung der Verbindung aus Penicillin herzustellen. Das erstgenannte Verfahren hat den Nachteil, dass das als Ausgangsstoff verwendete natürliche Cephalosporin teuer und nicht leicht verfügbar ist, so dass 40 das letztgenannte Verfahren, welches dadurch vorteilhaft ist, dass der Ausgangsstoff billig verfügbar ist, breite Verwendung findet. Beispielsweise ist das durch das nachfolgende Reaktionschema dargestellte Verfahren bekannt als typisches Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-45 Derivaten der Formel (I) aus Penicillin. Nach diesem Verfahren wird das Penicillin-S-oxid der Formel (II) einer ringöffnenden Chlorierung in Gegenwart von N-chlorosuccin-imid unterzogen, und das resultierende Azetidinon-Derivat der Formel (III) wird einer ringschliessenden Reaktion in 50 Gegenwart von Zinn(IV)chlorid unterzogen, womit ein 3-Exomethylencepham-S-oxid-Derivat der Formel (IV) erhalten wird, das zum gewünschten 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) in Gegenwart einer Verbindung von dreiwertigem Phosphor reduziert wird [S. Kukolja et al, J. 55 Am. Chem. Soc., 98, 5040 (1976)].
R"
0
t s
R-
,SC1
-N-
0^ "^COOR4
(II)
Thermal décomposition N-chlorosuccinimide
0:
/
65
COOR (III)
664 155
R"
SnCl
\
4
0
t
_^S\
R~
.S.
S
0'
(IV)
PBr,
0
S
COOR"
T*
COOR
worin R3 für Phtalimido oder Phenoxyacetylamino und R4 für Methyl oder p-Nitrobenzyl steht.
Das vorstehend beschriebene Verfahren erfordert jedoch mindestens molare Äquivalente von N-chlorosuccinimid zur ringöffnenden Chlorierung von Penicillin-S-öxid der Formel (II), mindestens molare Äquivalente von Zinn(IV)chlorid zur ringschliessenden Reaktion des resultierenden Azetidinon-Derivats der Formel (III) und zudem eine grosse Menge der Verbindung von dreiwertigem Phosphor zur Reduktion des erhaltenen 3-Exomethylencepham-S-oxid-Derivats der Formel (IV). Der Umgang mit den in den Reaktionen dieses Verfahrens verwendeten Reagenzien verlangt besondere Vorsicht, während die Reaktionsrückstände schädlich und nicht ohne zusätzliche Behandlung beseitigbar sind. Das Verfahren ist daher für die gewerbliche Anwendung unbefriedigend.
Daher ist es Aufgabe der Erfindung, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylence-pham-Derivaten zu schaffen, das von leicht verfügbaren Stoffen ausgeht, nach einer einfachen Reaktionsfolge abläuft, eine hohe Ausbeute und hohe Reinheit liefert, keine Reagenzien oder Katalysatoren verwendet, die schädlich oder schwierigen Umgangs sind, und frei vom Problem der Behandlung der Reaktionsrückstände zum Zwecke ihrer Beseitigung ist.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch die im Anspruch 1 angegebene Kombination von Verfahrensschritten gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Im Laufe der Forschungsarbeiten wurde versucht, eine 3-Halomethylcephem-Verbindung in der Form einer wässri-gen Lösung einer wasserlöslichen Säure oder eines Salzes der Verbindung zu elektrolysieren. Nach diesem Verfahren wird jedoch ein 3-Exomethylencepham-Derivat mit nur sehr geringer Ausbeute und mit einem 3-Methylçephem-Derivât als Nebenprodukt erhalten. In darauffolgenden Forschungsar- , beiten wurde eine 3-Halomethylcephem-Verbindung in der Form eines wasserunlöslichen Esters der Formel (V) in einer Mischung von einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert und überraschenderweise gefunden, dass das elektrolytische Verfahren mit hoher Ausbeute ein 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) von guter Stabilität und hoher Reinheit liefert.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren kann das gewünschte 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) von hoher Reinheit aus einer leicht verfügbaren 3-Halomethylcephem-Verbindung mit hoher Ausbeute nach einer einfachen Reaktionsfolge und auch mit einem einfachen Gewinnungsverfahren hergestellt werden. Zudem erfordert das erfin-dungsgemässe Verfahren keine Reagenzien oder Katalysatoren, die schädlich oder schwierigen Umgangs sind, und es kann nach einer einfachen Reaktionsfolge und frei vom Problem der Behandlung der Reaktionsrückstände zum Zwecke ihrer Beseitigung ausgeführt werden.
Alle erfindungsgemäss als Ausgangstoffe verwendbaren 3-Halomethylcephem-Verbindungen der Formel (V) sind be(I)
kannte Verbindungen, sie können aus Penicillin leicht hergestellt werden [Shigeru Torii et al., Tetrahydron Letter, 23, 15 2187 (1982)]. Die in der Formel (V) durch R1 dargestellten Gruppen umfassen Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, heterocyclisches Acetylamino und Imido. Diese Gruppen sind als Substituenten von Cephalosporin in Position 7 oder als Substituenten von Penicillin in Position 6 bekannt und 20 die in der Formel (V) durch R1 dargestellten Gruppen umfassen alle diese Substituenten. Insbesondere umfassen verwendbare Arylacetylamino-Gruppen solche, die gegebenenfalls auf dem Arylring substituiert sind und solche, die gegebenenfalls auf dem Acetylrest in a-Position substituiert sind. 25 Beispiele von Substituenten auf dem Arylring sind Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und dergleichen. Beispiele von Substituenten auf dem Acetylrest sind Amino, Sulfönyl, Hydroxy, Formyloxy, Carbamoyl und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Arylacetylamino-Gruppen sind gegebenenfalls 30 solche Substituenten tragende Phenylacetylamino-Gruppen. Spezifische Beispiele davon sind Phenylacetylamino, Phenyl-glycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino oder N-acylier-tes p-Hydroxyphenylglycylamino, a-Sulfonylphenylacetyl-amino, a-Hydroxyphenylacetylamino. ct-Formyloxyphenyl-35 acetylamino, a-Carbamoylphenylacetylamino, p-Methoxy-phenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino, a-Naph-tylacetylamino, a-Naphtylacetylamino, usw. Darunter werden Phenylacetylamino, Phenylglycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino, a-Sulfonylphenylacetylamino, a-Hydro-40 xyphenylacetylamino, a-Formyloxyphenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino usw. bevorzugt. Verwendbare Aryloxyacetylamino-Gruppen umfassen solche, die gegebenenfalls auf dem Arylring substituiert sind. Beispiele von Substituenten auf dem Arylring sind Halogen, Niederalkoxy 45 und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von Aryloxyacetylamino-Gruppen sind gegebenenfalls solche Substituenten tragende Phenoxyacetylamino-Gruppen. Spezifische Beispiele davon sind Phenoxyacetylamino, p-Chlorophenoxyacetyl-amino, p-Bromophenoxyacetylamino, p-Methoxyphenoxy-50 acetylamino usw.. Verwendbare heterocyclische Acetylami-no-Gruppen umfassen solche, die gegebenenfalls auf dem he-terocyclischen Ring substituiert sind und solche, die gegebenenfalls auf dem Acetylrest in a-Position substituiert sind. Beispiele von Substituenten auf dem heterocyclischen Ring 55 sind Amino, substituiertes Amino, Alkyl, substituiertes Al-kyl und dergleichen. Beispiele von Substituenten auf dem Acetylrest in a-Position sind Amino, substituiertes Amino, Imino, substituiertes Imino und dergleichen. Bevorzugte Beispiele von heterocyclischen Ringen sind Tetrazol, Thienyl, 60 Thiazol, Furyl usw. Spezifische Beispiele davon sind Tetra-zolylacetylamino, Thienylacetylamino, 2-Aminothiazolyl-, acetylamino, Furylacetylamino, a-Hydroxyimino-2-amino---thiazolylacetylamino, -Methoxyim.ino-2-aminothiazolyl- . acetylamino, a-( 1 -Carboxy-1 -methylethoxy)imino-2-amino-65 thiäzolylacetylamino, a-Methoxyiminofurylacetylamino usw. Darunter werden Tetrazolylacetylamino, a-Hydroxy-imino-2-aminothiazolylacetylamino, a-Methoxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, a-( 1 -Carboxy-1 -methylethoxy)-
664 155
imino-2-aminothiazolylacetylamino, a-Methoxyiminofuryl-acetylamino usw. bevorzugt. Beispiele von verwendbaren Imido-gruppen sind Succinimido, Phtalimido und auf einer Amino Gruppe zwei Acyl-Gruppen aufweisendes Imido, wie Di(phenylacetyl)amino, Di(phenoxyacetyl)amino usw. Darunter werden Succinimido, Phtalimido, Di(phenylacetyl)-amino, Di(phenoxyacetyl)amino usw. bevorzugt.
Die von Theodora W. Greene im Kapitel 5 von «Protec-tive Groups in Organic Synthesis» veröffentlichten Schutzgruppen sind als in Formel (V) durch R2 dargestellte Carboxy schützende Gruppen verwendbar. Beispiele von verwendbaren Schutzgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, tert-Butyl und ähnliche Niederalkyl-Gruppen; Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, i-Propoxymethyl und ähnliche Niederalkoxyalkyl-Gruppen; 1 -Methoxycarbonyl-2-oxopro-pyl und ähnliche durch die Formel r5con dargestellte Gruppen (worin R5 und R6 Niederalkyl- bzw. Niederalkoxy-Gruppen sind); Benzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, o, p-Dinitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Trimeth-oxybenzyl, Trimethoxydichlorobenzyl, Piperonyl und ähnliche gegebenenfalls auf der Phenyl-Gruppe substituierte Benzyl-Gruppen; Diphenylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl, Ditolylmethyl, Phenyl-p-methoxyphenylmethyl, Trityl, a-Diphenylethyl, a-p-methoxyphenylethyl, und ähnliche gegebenenfalls auf der Phenyl-Gruppe substituierte Mono-, Di- oder Triphenylalkyl-Gruppen; Phenacyl, p-Bro-mophenacyl und ähnliche gegebenenfalls auf der Phenyl-Gruppe substituierte Phenacyl-Gruppen; Benzyloxymethyl; Cumyl; Fluorenyl; usw. Darunter werden tert-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, l-Methoxycarbonyl-2-oxopropylbenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Phenacyl, Benzyloxymethyl usw. bevorzugt. Beispiele von in der Formel (V) durch X dargestellte Halogenatomen sind Chlor, Brom, Jod und dergleichen.
Erfindungswesentlich ist es, dass die 3-Halomethylcephem-Verbindung der Formel (V) in einer Mischung von einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert wird. Die verwendbaren hydrophilen organischen Lösungsmittel sind solche, in denen der Ausgangsstoff, d.h. 3-Halomethylcephem-Verbindung der Formel (V), lösbar ist und die unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Beispiele von verwendbaren organischen Lösungsmitteln sind Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethyl-ether, Nitrile wie Acetonitril und Butyronitril, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butylalko-hol und Ethylenglycol, Ketone wie Aceton, Methylethylke-ton und Diethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulf-oxid usw. Diese hydrophilen organischen Lösungsmittel können einzeln oder zu mindestens zweien in Mischung verwendet werden. Zudem sind diese hydrophilen organischen Lösungsmittel in Mischung mit hydrophoben organischen Lösungsmitteln insofern verwendbar, als die Verwendung der letztgenannten Lösungsmittel die Kompatibilität der erstgenannten Lösungsmittel mit Wasser nicht beeinträchtigt.
Das Verhältnis des hydrophilen organischen Lösungsmittels zum Wasser ist nicht fest definiert, sondern je nach der Art des Ausgangsstoffes, d.h. der 3-Halomethylcephem-Ver-bindung der Formel (V) usw. variabel. Üblicherweise liegt jedoch das Gewichtsverhältnis des Erstgenannten zum Letztgenannten bei 100:1 bis 1:10, vorzugsweise bei 20:1 bis 1:5. Die Menge der zu verwendenden Mischung von hydrophilem organischem Lösungsmittel und Wasser ist je nach der Art der als Ausgangsstoff verwendeten 3-Halomethylcephem-Verbindung variabel und sie ist nicht fest definiert. Üblicherweise wird jedoch die Mischung in einem Gewichtsverhältnis von 0,3 bis 1000, vorzugsweise von 0,5 bis 500 zum Gewicht der Verbindung der Formel (V) eingesetzt.
Bei der Durchführung der erfindungsgemässen elektrolytischen Reaktion wird dem Reaktionssystem ein Trägerelektrolyt beigegeben. Dabei ist eine breite Vielfalt von dem Fachmann bekannten Trägerelektrolyten verwendbar. Beispiele von solchen Elektrolyten sind Alkalimetallsalze von Perchlorsäure wie LiC104 und NaC104, Erdalkalimetallsalze von Perchlorsäure wie Mg(C104)2, Ammoniumsalze von Perchlorsäure wie nh4cio4, (CH3)4NC104, (C2H5)4NC104, Alkalimetallsalze von Fluoroborsäure wie LiBF4 und NaBF4, Alkalimetallsalze von Hydrohalogensäuren wie NaCl, Ammoniumsalze von Hydrohalogensäuren wie NH4C1 und NH4Br, Ammoniunsalze von Schwefelsäure wie NH4HS04 und (NH4)2S04, Alkalimetallsalze von Sulfonsäu-ren wie Natrium-p-Toluolsulfonat und Lithium-p-Toluolsul-fonat usw. Darunter werden LiC104, NaC104, Mg(C104)2, NH4C104, (CH3)4NC104, (C2H5)4NC104 usw. bevorzugt. Erfindungsgemäss können diese Trägerelektrolyte einzeln oder zu mindestens zweien in Mischung verwendet werden. Die Menge des zu verwendenden Elektrolyten ist je nach der Art des verwendeten Lösungsmittels usw. variabel und sie ist nicht fest definiert. Üblicherweise wird jedoch der Elektrolyt in einem Gewichtsverhältnis von 0,1 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gew.-% zum Gewicht des Lösungsmittels eingesetzt.
Die erfindungsgemässe elektrolytische Reduktion kann in einer einzelnen ungetrennten Zelle durchgeführt werden oder in einer getrennten Zelle, in welcher die Anoden- und die Kathodenkammer durch eine Trennwand getrennt werden. Elektroden, die für übliche elektrolytische Reaktionen eine breite Verwendung finden, sind bei der Ausführung der Erfindung verwendbar. Insbesondere sind Beispiele von für die Anode verwendbaren Materialien Platin, Edelstahl, Kohlenstoff, Eisenoxid, oberflächenbehandeltes Titan usw. Beispiele von für die Kathode verwendbaren Materialien sind Zink, Blei, Kupfer, Nickel, Edelstahl, Platin, Kohlenstoff, usw.
Die erfindungsgemässe Elektrolyse kann bei konstanter Spannung oder bei konstantem Strom durchgeführt werden. Von Gesichtspunkt der Apparatur und des leichten Betriebs aus, ist es jedoch erwünscht, nach einem Verfahren mit konstantem Strom vorzugehen. Die Stromdichte beträgt üblicherweise 1 bis 500 mA/cm2 und vorzugsweise 5 bis 50 mA/cm2. Die Elektrolyse wird üblicherweise bei einer Temperatur von -10 bis 50 C und vorzugsweise von 0 bis 30 °C durchgeführt. Die einzusetzende Elektrizitätsmenge ist je nach der Art der verwendeten Zelle, des Ausgangsstoffes, d.h. der 3-Halomethylcephem-Verbindung der Formel (V), des Lösungsmittels usw. variabel und sie ist nicht fest definiert. Üblicherweise wird die Elektrolyse mit einer Elektrizitätsmenge von 2 bis 10 F und vorzugsweise von 2 bis 7 F pro Mol Ausgangsstoff durchgeführt. Wenn die obengenannte Elektrizitätsmenge eingesetzt worden ist, ist die Reaktion vollendet.
Nach der Vollendung der elektrolytischen Reaktion wird die elektrolytische Lösung konzentriert und dann einem üblichen Extraktionsverfahren unterzogen, womit das gewünschte 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) als im wesentlichen reines Produkt erhalten werden kann. Wenn erwünscht kann das Produkt nach einem üblichen Verfahren wie Rektristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen gereinigt werden.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 664 155
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nach- stehend Beispiele gegeben. Dabei steht «Ph» für Phenyl.
Beispiel 1
V VCH9C0NHv
^^CH2CONH^
y
COOCH2-/ VOCH3
COOCH.
fö-
OCH,
Es wurde eine H-förmige rohrförmige getrennte Zelle vorbereitet, in welcher die Anoden- und Kathodenkammern durch einen Glasfilter getrennt waren. In die Anoden- und Kathodenkammern wurde eine aus 12 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Wasser, 330 mg LiC104 und 467 mg NH4C104 zubereitete Lösung eingegeben. 51 mg p-Methoxybenzyl-7-phenyl-acetamido-3-chloromethylcephem-4-carboxylat wurden in die Kathodenkammer eingegeben und durch Rühren gleich-mässig gelöst. Danach wurden eine Platinanode (von 1,5 cm2 Oberfläche) und eine Bleikathode (von 1,5 cm2 Oberfläche) eingesetzt. Die Lösung wurde der Elektrolyse bei einer konstanten Stromdichte von 6,6 mA/cm2 bei Raumtemperatur während 85 Minuten unterzogen, wobei die eingesetzte Elektrizitätsmenge 5 F/Mol betrug. Die elektrolytische Lösung wurde dann aus der Kathodenkammer abgezogen und unter Vakuum destilliert, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung . zweimal gewaschen und danach auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde dann im Vakuum konzentriert, womit weisse Kristalle erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden der Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen, womit 41,1 mg (Ausbeute: 87%) p-MethoxybenzyU7-phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat als reines Produkt erhalten wurden. Die Tabelle 5 zeigt das Resultat der NMR-Analyse des erhaltenen Produkts.
Beispiele 2 bis 8 •
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass die Elektroden durch die in Tabelle 1 aufgeführten Elektroden ersetzt wurden. Die Resultate der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem Resultat überein, das mit dem Produkt des Beispiels 1. erreicht worden war.
25 Beispiele 9 bis 16
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass gewisse Bedingungen auf die in Tabelle 1 aufgeführten Bedingungen geändert wurden. Die Resultate der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem Resultat 30 überein, das mit dem Produkt des Beispiels 1 erreicht worden war. THF steht für Tetrahydrofuran.
35
40
45
Tabelle 2
Bei
Lösungsmittel
Elektrizitäts
Aus spiel
(ml)
menge (F/
beute
Mol)
(%)
9
CH3CN(12),H20(3),
7,0
95
C2H5OH (0,5)
10
THF (12), H20 (3)
5,0
85
C2H5OH (0,5)
11
Dioxan (12), H20 (3),
6,0
86
12
CH3COOC2H5 (7), THF (3),
8,0
92
H20 (3)
13
CH3CN (10), H20 (3),
5,0
87
THF (2), tC4H9OH (0,5)
14
THF (11), H20 (3),
5,0
88
Aceton (1), C2H5OH (0,5)
15
THF (10), H20 (20)
5,0
86
16
THF (10), H20 (10)
5,0
88
Tabelle 1
50
Beispiele 17 bis 19 Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass gewisse Bedingungen auf die in Tabelle 3 aufgeführten Bedingungen geändert wurden. Die Resultate 55 der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem Resultat überein, dass mit dem Produkt des Beispiels 1 erreicht worden war.
Tabelle 3
Beispiel Anode
Kathode
Ausbeute
60 Beispiel Trägerelektrolyt (mg)
Elektrizitäts
Aus
(%)
menge beute
2 Kohlenstoff
Blei
90
(F/Mol)
(%)
3 Kohlenstoff
Kupfer
85
17
NaC104 (300),
7,0
85
4 Platin
Kupfer
93
(C2H5)4NC104 (550)
5 Platin
Nickel
85
«5 18
LiC104 (300),
6,0
86
6 Kohlenstoff
Kohlenstoff
85
(CH3)4NC104 (550)
7 Platin
Kohlenstoff
88
19
Mg(C104)2 (330),
7,5
90
8 Platin
Zink
86
NH4C104 (530)
664 155
6
Beispiele 20 bis 29 Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen und Elektrizitätsmengen verwendet wurden. Die Tabelle 5 zeigt die erreichten Resultate.
Beispiel 30
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 510 mg p-Methoxybenzyl-7-phenylacetami-do-3-chloromethylcephem-4-carboxylat verwendet wurden, um p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-exomethylence-pham-4-carboxylat mit einer Ausbeute von 87% zu erhalten. Das Resultat der NMR-Analyse des Produktes stimmte mit dem Resultat überein, das mit dem Produkt des Beispiels 1 erreicht worden war.
Tabelle 4
Beispiel
Elektrizi
Aus
R1
Formel (V)
X
tätsmenge beute
R2
(F/Mol)
(%)
20
PhCH2CONH-
p-CH30-PH-CH,-
I
5,5
94
21
PhCH2CONH-
p-CH30-Ph-CH2-
Br
5,7
85
22
PhOCH2CONH-
p-CH30-Ph-CH2
Cl
6,0
88
23
PhOCH2CONH-
p-N02Ph-CH2-
Cl
5,8
91
24
PhOCH2CONH-
p-N02-Ph-CH2
I
5,0
85
25
26
27
ch2conh-
28
30
0
PhCH2CONH-
p-CH30-PhCH2-
p-N02-PhCH2
p-CH30-PhCH2-
. CH,
PhCH2
Cl
Br
Cl
Br
Cl
5,0
5,0
5,0
5,0
5,0
89
90
93
92
91
Tabelle 5
Formel (I)
R1
PhCH2CONH-
J
\S^\CH2CONH-
R2
p-CH30-PhCH2-
PhOCH2CONH- p-CH30-PhCH2
PhOCH2CONH- p-N02-PhCH2-
S/^CH2CONH- p-CH30-PhCH2-
p-N02-PhCH2-
NMR(5, ppm)
3,20 (ABq, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,95 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,05 (bs, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,50 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,17 (bs, 5H) 3,35 (ABq, 2H), 3,79 (s 3H),
4,51 (s, 2H), 5,08-5,52 (m, 6H), 5,65 (q, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H) 3,42 (ABl, 2H), 4,54 (s, 2H),
5,20-5,50 (m, 6H), 5,74 (q, 1H),
6,80-8,35 (m, 10H)
3,35 (ABq, 2H), 3,81 (s, 5H),
5,05-5,25 (m, 5H), 5,35 (d, 1H), 5,62 (q, 1H), 6,70-7,42 (m, 8H)
3,57 (ABq, 2H), 3,83 (s, 2H),
5,30-5,70 (m, 7H), 6,90-8,84 (m, 8H)
664 155
Tabelle S (Fortsetzung)
Formel (I)
R2
PhCHiCONH-
p-N02-PhCH2-
CH,-
PhCHj-
NMR(8, ppm)
3,51 (ABq, 2H), 5,37 (s, 5H), 5,43 (d, 1H), 5,61 (d, IH), 7,40-8,30 (m, 8H)
3,46 (ABq, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,31 (m, 3H), 5,46 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 7,84 (m, 8H)
3,20 (ABq, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,2-5,40 (m, 6H), 5,62 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 7,15-7,50 (m, 10H)

Claims (4)

  1. 664 155
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten der Formel
    R
    0
    ?
    \
    (I)
  2. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektrolyse bei einer Temperatur von —10 bis 50 °C durchführt.
  3. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man die Elektrolyse bei einer Temperatur von 0 bis
    30 °C durchführt.
  4. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Elektrolyse mit einer Elektrizitätsmenge von 2 bis 10 F pro Mol Ausgangsstoff durchführt.
    10
    COOR
    worin R1 für Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, hetero-cyclisches Acetylamino oder Imido steht und R2 eine Schutz- 15 gruppe für den Carboxylrest ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine 3-Halomethylcephem-Verbindung der Formel R'
CH1014/85A 1984-03-06 1985-03-05 Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten. CH664155A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59043535A JPS60187689A (ja) 1984-03-06 1984-03-06 ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH664155A5 true CH664155A5 (de) 1988-02-15

Family

ID=12666427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1014/85A CH664155A5 (de) 1984-03-06 1985-03-05 Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4629542A (de)
JP (1) JPS60187689A (de)
CH (1) CH664155A5 (de)
DE (1) DE3507592A1 (de)
FR (1) FR2562896B1 (de)
GB (1) GB2157287B (de)
IT (2) IT8505129A1 (de)
NL (1) NL193407C (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2750355B2 (ja) * 1988-05-11 1998-05-13 大塚化学株式会社 ３−エキソメチレンセファム誘導体の製造法
US4888100A (en) * 1989-03-15 1989-12-19 Eli Lilly And Company Photochemical conversion of cephalosporins, 1-carba(1-dethia)cephalosporins and 1-oxa(1-dethia)cephalosporins
FR2688518B1 (fr) * 1992-03-13 1994-05-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS515396B1 (de) * 1971-04-05 1976-02-19
US4042472A (en) * 1976-04-12 1977-08-16 Eli Lilly And Company Electrolytic process for 7-methoxy-3-exomethylenecepham compounds
US4354022A (en) * 1981-06-05 1982-10-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB2157287B (en) 1987-10-07
GB2157287A (en) 1985-10-23
DE3507592C2 (de) 1992-03-19
NL8500607A (nl) 1985-10-01
NL193407B (nl) 1999-05-03
FR2562896B1 (fr) 1988-01-08
DE3507592A1 (de) 1985-09-12
GB8505028D0 (en) 1985-03-27
FR2562896A1 (fr) 1985-10-18
IT1187225B (it) 1987-12-16
IT8505129A1 (it) 1986-09-05
US4629542A (en) 1986-12-16
IT8505129A0 (it) 1985-03-05
NL193407C (nl) 1999-09-06
JPS60187689A (ja) 1985-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3213264C2 (de)
DE2216146C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylen-cephalosporinderivaten
DD156533A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-iodmethylcephalosporinen
DE2824004A1 (de) Verfahren zur herstellung einer 7-substituierten-3-cephem-4-carbonsaeure
AT392072B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 7-amino-3propenylcephalosporansaeure sowie von estern und salzen derselben
DE3382740T2 (de) Herstellungsverfahren fuer 2-substituierte cephemabkoemmlinge.
DE3249933C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten
DE69937143T2 (de) Verfahren zur reinigung eines cephalosporin-derivats
DE2318852C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern
CH664155A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten.
DE60020869T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil
EP0185221B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolessigsäurederivaten
DE2951477C2 (de)
US4239605A (en) Method for the electrolytic preparation of narwedine-type dienones
DE3018847C2 (de) 6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3511149C2 (de)
DE3880927T2 (de) Chemisches verfahren.
DE3231452C2 (de)
DE2433176C3 (de) N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten
DE3442034A1 (de) Verfahren zur herstellung von (alpha) -substituierten essigsaeure-derivaten
DE2337105A1 (de) Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
DE2707404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen
DE69629321T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Exo-Methylenpenam-Derivaten
DE2332718A1 (de) Verfahren zur umwandlung von penicillinverbindungen in desacetoxycephalosporinverbindungen
DE3207506C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased