CH664158A5 - Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Derives propylidenediphosphonates-1,3 substitues en position 2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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CH664158A5
CH664158A5 CH3488/84A CH348884A CH664158A5 CH 664158 A5 CH664158 A5 CH 664158A5 CH 3488/84 A CH3488/84 A CH 3488/84A CH 348884 A CH348884 A CH 348884A CH 664158 A5 CH664158 A5 CH 664158A5
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tetrabutyl
multiplet
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CH3488/84A
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Mong Lan Nguyen
Eric Niesor
Craig L Bentzen
Yves-Gellin Guyon
Kyriacos Kalathakis
Hieu Trung Phan
Jean-Robert Rossier
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Symphar Sa
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Description

DESCRIPTION
55 La présente invention se rapporte à une nouvelle classe de composés, les dérivés propylidènediphosphonates-1,3 substitués en position 2 ainsi que leur procédé de préparation. Cette invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés pour le traitement de maladies cardio-vasculaires telles
60 que l'angine de poitrine, l'arythmie ou l'hypertension.
Le brevet japonais N° 8.098.193 appartenant à la firme Nissan Chemical Industries divulgue la préparation de plusieurs composés (pyridylméthyl)méthylène diphosphonates-1,1 utiles comme agents herbicides.
65 Le brevet anglais N° 2.079.285 appartenant à la firme Symphar SA divulgue la préparation de plusieurs composés phénylalkyl méthylène diphosphonates-1,1 et leur utilisation comme agents anti-athérosclérotiques.
3
664 158
Les composés divulgués dans les deux références précitées sont des dérivés diphosphonates gêminaux, c'est-à-dire des produits où les deux groupements phosphonates sont attachés au même carbone. Ces composés sont préparés d'après la réaction suivante:
A-X + CH2(P03R2)2 - A—CH(P03R2)2
A = pyridylméthyl (brevet de Nissan Chemical), ou phénylalkyl (brevet de Symphar)
Le procédé précédent de préparation des méthylènediphospho-nates-1,1 est nettement différent du nouveau procédé qui sera présenté dans la description qui suit pour la synthèse des propylidènedi-phosphonates-1,3 (voir schéma réactionnel ci-dessous).
Le brevet allemand N" 2.535.685 appartenant à la firme Bayer AG divulgue un procédé de synthèse de.plusieurs composés connus, les propylidènediphosphonates-1,3 et méthyl-2 propylidènediphos-phonates-1,3 en faisant réagir respectivement différents allyl- et mé-thallylphosphonates avec des phosphites de dialkyle en présence d'un agent initiateur de radicaux.
CH2 = C(A)-CH2-P03R2 + HP(0)(0R)2
-R203P-CH2-CH(A)-CH2-P03R2
A = H et Me
Ces composés sont utiles en tant qu'agents séquestrants et inhibiteurs de corrosion. L'utilité de ce procédé est cependant limitée à cause de la faible disponibilité des produits de départ que sont les dérivés allylphosphonates. Il est également à: noter que les composés décrits dans le brevet de Bayer sont des produits connus: là synthèse du propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle était décrite dans Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII, I, pi 438, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
La précédente revue de la littérature montre que les dérivés pro-pylidènediphosphonates-1,3 substitués en position 2 (I) divulgués par la présente invention constituent une nouvelle classe de produits, exception faite des deux premiers membres de la série (A = H et Me).
Les présents inventeurs ont mis en évidence les effets profonds et insoupçonnés que cette classe de composés exerce sur l'activité musculaire en agissant comme agents régulateurs du calcium. Ces Composés sont de puissants agents vasoactifs et possèdent donc un potentiel thérapeutique pour le traitement de diverses maladies cardio-vasculaires telles que l'angine de poitrine et l'hypertension.
La présente invention se rapporte à des composés de formule (I) :
/
A -CH
\
CH2-P(0)(0FT)(0R2)
(I)
CH2-P(0)(0R1)(0R2)
où R1 et R2, identiques ou différents, sont H, des groupes alkyles de 1 à 8 atomes de carbone, ou cyclopêntyle, cyclopentylméthyle, cyclo-hexyle, cyclohexylméthyle, phényle, benzyle, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH„, CH2CH2OH, CH2CH2NMe2, et A est choisi parmi le groupe comprenant:
-(o) -(ch.) -m 2 n
„n-(ch,) —
2 n cbh2b+11 /^co)m-(ch2)n-, ^
N - (CH2)n- , ^^-(CH^- ,
(CB3tCKJ,n)rS'-(CH2î!-°^0^CH2-
ch (ch ) ,—.
(CHa)n~ 5(CH3(CH2)J2N-(CH2)^N,W CH2"
Y -fìl CHJCH,)^
(0)ra-(ch2)n-, x^ch-(ch2)n— , ^p^n-(ch3).-
X \
./
(o) -(ch ) -n . z n
(CH2)t-0-(CH2)t-
ch3
ch„
Y-^-(G)m-(CH23n- ' v
15 où b est un nombre entier de 3 à 16, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 0 à 8, t est un nombre entier de 2 à 4, X, Y et Z, identiques oU différents, sont un atome ou un groupement choisi parmi H, F, Cl, Br, CF3, CH3, C2H5, OCH3, OC2Hs, (CH2)t—NMe2, . (CH2)t—NEt2, où t'est défini comme précédemment. 20 La présente invention se rapporte également à un procédé de préparation de composés de formule (I) qui consiste à faire réagir des agents de phosphonation (phosphite de trialkyle ou phosphite de dialkyle, respectivement de formule P(OR1)(OR2)2 et HP(0)(0R1)(0R2) avec des dibromo-1,3 propanes substitués en po-25 sition 2 (composé V, Z = Br) ou ditosylates de propanediols-1,3 substitués en position 2 (V, Z = OTs).
La présente invention se rapporte finalement à des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) pour le traitement de maladies où les défauts d'activité régulatoire 30 du calcium sont impliqués, notamment les maladies du cœur, l'angine de poitrine, l'arythmie et l'hypertension.
Il est sous-entendu que, pour des raisons pratiques de notation, tous les composés inclus dans la formule précédente (I) sont généralement considérés dans la présente description comme des diphos-35 phonates-1,3. En d'autres termes, les acides, sels, esters et mélanges des précédents sont globalement désignés dans ce texte comme des diphosphonates-1,3.
Les composés diphosphonates-1,3 de formule (I) où R1, R? et A sont décrits précédemment, peuvent être préparés d'après la sé-40 quence générale de réactions représentées ci-dessous.
Les malonates substitués (III) sont obtenus en faisant réagir les halogénures appropriés (II) avec le malonate de diéthyle en présence d'une base. La réduction avec l'hydrure de lithium-aluminium fournit les propanediols-1,3 substitués en 2 (IV) qui sont transfor-45 mes en dibromo-1,3 propanes correspondants (V, Z = Br) ou ditosylates de propanediols-1,3 (V, Z = OTs) en suivant les procédures de synthèse habituelles.
Dans l'étape finale, les propylidènediphosphonates-1,3 substitués en position 2 (I) sont préparés par l'une ou l'autre des deux métho-50 des de synthèse décrites ci-dessous. La prèmière méthode consiste à chauffer le dibromo-1,3 propane substitué en 2 (V, Z = Br) avec un excès de phosphite de trialkyle à une température entre 110 et 200° C. A cette température, l'halogénure d'alkyle formé R2—Br est distillé, laissant en résidu le diphosphonate-1,3 (I) qui est purifié par 55 distillation.
A—CH—(CH2Br)2 + 2 P(OR1)(OR2)2
(V) -» A—GH—(CH2P03R1R2)2 + 2R2Br
(I)
60 Dans la seconde méthode, les diphosphonates-1,3 (I) sont préparés en traitant les dibromures-1,3 (V, Z = Br) ou ditosylates-1,3 (V, Z = OTs) avec le phosphite de dialkyle en milieu alcalin. Le procédé expérimental consiste à faire réagir en premier lieu le phosphite de dialkyle avec une base d'alcali, de préférence l'hydrure de 65 sodium, dans le tétrahydrofuranne. Une solution du composé V (Z = Br ou OTs) dissoute dans le dioxanne-1,4 est alors ajoutée à la solution ainsi préparée de phosphite de dialkyle sodé, et le mélange résultant est chauffé à reflux.
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4
A-CH-(CH2Z)2 + 2 NaP03R!R2
(V) -> A —CH — (CH2P03R1R2)2 + 2 NaZ
Z = Br ou OTs ®
L'avantage du deuxième procédé consiste en ce que le bromure de sodium ou le tosylate de sodium précipite au fur et à mesure de sa formation, laissant en solution le diphosphonate-1,3 qui est aisément purifié par distillation sous pression réduite.
Un grand nombre de phosphites de trialkyle et phosphites de dialkyle (R1 = R2) utilisés dans les méthodes décrites précédemment sont soit obtenus commercialement, soit aisément préparés par des procédés de synthèse courants (voir H: McCombie et al., J. Chem. Soc. 1945, 380). Les phosphites de trialkyle mixtes et phosphites de dialkyle mixtes (R1 # R2) sont préparés par réactions successives du PC13 avec les alcools correspondants, d'après Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie XII, 2, pp. 26 et 62, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964.
On peut hydrolyser partiellement les diphosphonates-1,3 de té-
traalkyles par traitement avec une solution alcaline ou avec de l'iodure de sodium dans l'acétone pour obtenir les diphosphonates-1,3 de bis (alkyl, hydrogène) de formule I (R1 = alkyl, R2 = H).
Les cas particuliers de composés diphosphonates-1,3 de formule 5 (I) où R1 et R2 sont H, CH3 ou CH2CH2NMe2 sont préparés d'après les étapes additionnelles ci-dessous.
Les acides diphosphoniques-1,3 (I, R1 = R2 = H) sont préparés par l'hydrolyse des diphosphonates-1,3 de tétraéthyle (I, R1 = R2 = C2H5) avec l'acide chlorhydrique ou le bromotriméthylsilane io et l'eau.
Les diphosphonates-1,3 de tétraméthyle (I, R1 = R2 = CH3) sont obtenus en faisant réagir les acides diphosphoniques-1,3 avec l'orthoformiate de triméthyle.
La réaction des diphosphonates-1,3 de tétraéthyle avec le bromo-i5 triméthylsilane suivie du traitement avec le pentachlorure de phosphore fournit le tétrachlorure de diphosphonyle-1,3. Ces composés sont alors mis à réagir avec le (diméthylamino)-2 éthanol pour fournir les diphosphonates-1,3 de tétrakis (diméthylamino-2 éthyle) (I, R1 = R2 = CH2CH2NMe2).
Schéma rêactionnel
COOEt
A - Y + (II) Y: hai
/
CH„
base
COOEt
COOEt /
CH \
COOEt (III)
réduction cho0h
/ 1 ch \
ch2oh
(iv)
ch„z
A - CH \
ch2z ch0-p(o)(or1)(or2) H P(0)(0R )(on2) /base / 1 a - ch or P(OR1)(OR2)2
ch2-p(o)(or')(or2)
ch„p(0)(0r1)(0h)
a-cm
\ i
CH2P(0)(0n')(0H)
(V) Z : Br.OTs
(1)
(1)
r,=r2=e' o Q
ch-p(0)(0h)_
/ 2 £
a -ch ch2-p(o)(oh)2
ch2p(0)c!2 a -ch chop(0)ci„
HC(OMe)„
Me2NCH2CH2OH
CH2-P(0)(0Me)2
A-CH \
CH2-P(OHOMe)2
CH2P(0)(0CH2CH2NMe2)2 A -CH
SCH2P(0)(0CH2CH2NMe2)2
Les propylidènediphosphonates-1,3 substitués en position 2 (I) sont en général des huiles à haut point d'ébullition qui sont purifiées par distillation à pression réduite. Ces distillations sont effectuées de la manière la plus efficace dans un appareil dit «four à boules». La description d'un tel appareil a été faite par A.W. Schrecker dans Analytical Chemistry 29, pp. 113-114 (1957), «Bulb Tube Assembly for Vacuum Distillation».
L'appareil consiste essentiellement en un four en verre transparent et en un assemblage de plusieurs boules de verre rodées qui sont en rotation à une vitesse constante. Le composé à distiller est placé dans la boule au fond du four et on met le système sous vide. La température du four est portée graduellement à une valeur légèrement supérieure (5-10°) au point d'ébullition du composé. Comme les vapeurs du distillât ne parcourent qu'une très courte distance avant d'être condensées dans une boule voisine, la distillation peut
être menée à la température la plus basse possible, ce qui minimise la 55 décomposition thermique.
Les points d'ébullition notés à la table (I) sont des températures du four à boules, notées pour chaque distillation au four à boules.
Les structures des composés de formule (I) ont été établies par le 60 procédé de synthèse, l'analyse élémentaire, et grâce aux spectrosco-pies infrarouge (IR), de masse (MS) et résonance magnétique nucléaire (RMN). La pureté de ces produits a été vérifiée par Chromatographie sur couche mince de gel de silice (conditions générales d'élution: un mélange CHC13/CH30H de 95/5 à 80/20, v/v) et chro-65 matographie en phase vapeur (Colonne Silar 2100 à 3%, 150 cm x 3 mm diamètre intérieur), conditions générales de Chromatographie: 120° (maintenus pendant 2 min), 4°/min jusqu'à 200 à 300° (maintenus pendant 30 min).
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664 158
Tous les composés de formule (I) possèdent des absorptions IR qui sont propres aux groupements fonctionnels phosphonates: 1240 cm-1 (P = O) et 1070-990 cm-1 (P-O-C).
Les spectres RMN des propylidènephosphonates-1,3 substitués en position 2 (I) présentent également un tracé caractéristique.
Ha
/~Hb'P°3R2
a c —hc
\
..P~-~po3r2 h* V
Les protons méthylènes géminaux Ha et Hb sont des noyaux diastéréotopiques et absorbent à des déplacements chimiques différents: 5 = 2,3-2,0 et 8 = 2,10-1,8. L'absorption à champ plus faible est un doublet de doublet de doublet (d xdx d) avec trois constantes de couplage suivantes: JHa_Hc= 7 Hz, JHa_Hb (couplage géminal) = 16HzetJHa_p = 19-20 Hz. A champ plus élevé, le même multiplet (d xdx d) est davantage dédoublé par couplage à longue distance avec le second atome de phosphore. L'absorption du proton méthine Hc est un large multiplet dans le voisinage de 5 = 2,5.
La présente invention sera illustrée par les exemples 1 à 17 menant à la préparation de composés représentatifs de formule (I).
Exemple 1:
Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle
CH2-P(0)(0C2H5)2
CH2-P(0)(0C2H5)2
On additionne sous azote 107 g de benzylmalonaté de diéthyle (0,43 mol) dissous dans 300 ml d'éther diéthylique anhydre à une suspension de 24,5 g (0,65 mol) d'hydrure de lithium-aluminium (LiAlHJ dans 220 ml d'éther sec de manière à maintenir un léger reflux. Le mélange réactionnel est reflué pendant 2 h après la fin de l'addition. L'excès de LiAlH4 est détruit par l'addition de 50 ml d'acétate d'éthyle, suivis de 50 ml d'eau et finalement de 600 ml d'acide sulfurique à 15%. La phase éther est extraite par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. L'êva-poration du solvant laisse un solide blanc qui est purifié par recristallisation dans l'éther. Une quantité de 45,8 g (0,28 mol) de benzyl-2 propanediol-1,3 est obtenue (rendement = 64%).
F = 65-67°
IR (KBr): 3300 cm-1 (OH), 1450 (OH) et 1030 (C-O)
A une solution contenant 114 g (0,6 mol) de chlorure de p-toluè-nesulfónyle (chlorure de tosyle) dans 200 ml de pyridine sèche on ajoute une solution de 45 g (0,27 mol) de benzyl-2 propanediol-1,3 dans 40 ml de pyridine sèche. La progression de la réaction peut être suivie en observant la séparation d'aiguilles blanches de chlorure de pyridinium. Le mélange est agité à 0° pendant 2 h puis à température ambiante pendant la nuit. Le mélange réactionnel est alors refroidi à —25° pendant 2 h et ensuite versé sur 500 ml d'eau glacée. Le solide blanc qui se sépare est filtré et recristallisé dans l'acétone. On obtient 104 g (0,22 mol) de ditosylate de benzyl-2 propanediol-1,3 (rendement = 80%).
F = 88-90°
IR (KBr): 1360 et 1170 cm-1: (S02)
Une solution 3,5-molaire en phosphite de diéthyle sodé est alors préparée de la manière suivante:
Une quantité de 9,0 g d'une suspension à 80% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (0,30 mol) est suspendue dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après 5 min d'agitation, le solide est décanté et on enlève le surnageant au moyen d'une pipette. L'hydrure de sodium est de nouveau suspendu dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec et 45 g (0,33 mol) de phosphite de diéthyle sont ajoutés goutte à goutte. On observe un vigoureux dégagement d'hydrogène accompagné d'une disparition progressive d'hydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 h puis est dilué jusqu'à un volume total de 85 ml de tétrahydrofuranne. On obtient de cette manière une solution complètement transparente contenant approximativement 3,5 mol/1 de phosphite de diéthyle sodé.
A la solution précédente de phosphite de diéthyle sodé on ajoute goutte à goutte 33 g (0,07 mol) de ditosylate de benzyl-2 propanediol-1,3 dissous dans 85 ml de dioxanne-1,4. Un précipité volumineux de tosylate de sodium se sépare dès que le mélange réactionnel est porté à reflux vers 80°. Après 4 h de reflux, le mélange réactionnel est concentré sous vide et partitionné entre 50 ml d'eau et 300 ml de chloroformé. La phase chloroformique est séchée sur MgS04 et évaporée, laissant une huile incolore. Les composés, volatils sont enlevés par chauffage du mélange brut jusqu'à 150° sous un vide de 0,05 mmHg. Le résidu est alors purifié par distillation sur courte distance dans un four à boules. On obtient 21 g (52 mmol) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle sous la forme d'une huile incolore.
Eb = 153-155° (0,05 mmHg)
Rendement = 74%
Analyse élémentaire pour Cj 8H3206P2:
. Calculé: C 53,20 H 7,94 P 15,24%
Trouvé: C 53,49 H 8,18 P 15,00%
IR (film):
3050 cm"1 : C—H aromatique 2990: C—H aliphatique 1240: P = 0 1170: P-0-C2H5 1030: P-O-C 790: C—H aromatique RMN (CDCI3):
5 = 7,30-7,15 (multiplet, 5H): H aromatique = 4,15-3,95 (multiplet, 8H) : P - O - CH2CH3 = 2,90 (doublet, J = 7 Hz, 2H) : Ph - CH2 = 2,58-2,40 (multiplet, 1H): Ph-CH2-CH = 2,04 (doublet de doublet de doublet, J = 7,16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb) — P03Et2 = 1,83 (doublet de doublet de doublet finement dédoublé, 2H) :
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—PQ3Et2 ='T ,28 et 1,30 (deux triplets, J = 7 Hz, 12H) : P - O - CH2 - CH3
Ce composé peut également être préparé en faisant réagir le benzyl-2 dibromo-1,3 propane avec le phosphite de triéthyle comme décrit ci-dessous.
On ajoute du tribromure de phosphore (13,0 g, 48 mmol) au benzyl-2 propanediol-1,3 (8,0 g, 48 mmol) refroidi à 0° et le mélange réactionnel est agité pendant 5 jours à température ambiante. On chauffe la masse visqueuse résultante à 100° pendant 2 h et on la verse sur de l'eau glacée. Une extraction à l'éther suivie d'une distillation sous vide donne 7,8 g (rendement = 56%) de benzyl-2 dibromo-1,3 propane.
Eb = 79-83° (0,05 mmHg)
MS: m/e = 294 (M + 4)+
292 (M + 2)'
290 (M)+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
664158
6
Un mélange de 5 g (17 mmol) du dibromure précédent et 17 g (100 mmol) de phosphite de triéthyle est reflué pendant 20 h à 160°. On enlève l'excès de phosphite de triéthyle et on distille au four à boules pour obtenir 4,8 g (rendement = 70%) de benzyl-2 propyli-dènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle. Ce composé donne des spectres IR et RMN identiques et possède le même temps de rétention en Chromatographie en phase vapeur que le produit obtenu en faisant réagir le ditosylate du benzyl-2 propanediol-1,3 avec le phosphite de diéthyle sodé de la manière décrite ci-dessus.
Exemple 2:
Phènyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle
CMh ch-- p(0)(0cohc)
2' 5 2
ch2 - p(o)(oc2h5)2
On a préparé le phényl-2 dibromo-1,3 propane en faisant réagir le phényl-2 propanediol-1,3 avec le tribromure de phosphore d'après W.M. Schubert et S.M. Leahy, Journal of American Chemical Society 79, p. 381 (1957).
A une solution de phosphite de diéthyle sodé obtenue en faisant réagir 9,42 g (68 mmol) de phosphite de diéthyle avec 1,84 g (61 mmol) de dispersion d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile minérale dans 17 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4 g (14,4 mmol) de phényl-2 dibromo-1,3 propane dans 17 ml de dioxanne. Le bromure de sodium se sépare lorsque le mélange réactionnel est chauffé à 80° pendant 2 h. On évapore les solvants organiques et on partitionne le résidu entre l'éther et l'eau. Les substances volatiles sont enlevées par chauffage de l'extrait organique jusqu'à 130° sous un vide de 0,05 mmHg. L'analyse par Chromatographie en phase vapeur montre que le résidu est un mélange de deux produits (conditions de CPV: Colonne Silar 2100 à 3%, 150 cm x 3 mm diamètre intérieur), programme de température: 120° (maintenu pendant 2 min), 4°/min jusqu'à 200° (maintenu pendant 30 min).
La séparation des deux composés est effectuée par Chromatographie sur colonne avec le gel de silice comme support et le chloroforme comme solvant.
Le premier produit élué de la colonne est identifié par spectro-scopies IR et RMN comme le méthyl-1 phényl-1 éthylidènediphos-phonate-1,2 de tétraéthyle représenté par la formule suivante:
CH3
^ç-ch2-p(okoc2h5)2
P(0)(0C2H5)2
IR (film):
3060 cm^1 : C — H aromatique 2980: C—H aliphatique 1240: P = O 1165: P-O-Et 1040: P-O-C 790 + 690: C —H aromatique
RMN (cdc13) :
5 = 7,55-7,2 (multiplet, 5H): H aromatique
= 4,0, 3,85, 3,70 and 3,50 (quatre multiplets distincts, 8H)
p-o-ch2-ch3
= 2,93 (triplet de doublets, J = 8, 17 et 25 Hz, 1H)
Ha diastéréotopique: — C(Ha)(Hb) — P03Et2 = 2,36 (triplet de doublets, finement dédoublé, 1H): Hb diastéréotopique : C — (Ha)(Hb) — P03Et2 = 1,85 (doublet, J = 18 HZ, 6H): groupement CH3 branché = 1,25, 1,10, 1,0 et 0,94 (quatre triplets distincts, J = 7 Hz, 12H):P—O—CH2—CH3
Le deuxième produit (1,3 g, rendement = 24%) est de la même manière identifié par spectroscopies IR et RMN comme étant le composé titre, le phényle-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle.
5 IR (film):
3050 cm"1: C —H aromatique 2980 : C — H aliphatique 1240: P = O 1165: P-O-Et 10 1030: P-O-C
780 + 690: C—H aromatique
RMN (CDCI3):
S = 7,30-7,16 (multiplet, 5H): H aromatique = 3,95-3,76 (multiplet, 8H): P-0-CH2-CH3 15 = 3,52-3,38 (multiplet, lH):Ph-CH
= 2,43-2,30 (doublet de doublet de doublet, J = 6, 16 et 19 Hz,
2H) : H1 diastéréotopique : - C(Ha)(Hb) - P03Et2 = 2,18-2,05 (doublet de doublet de doublet, J = 9,16 et 22 Hz), 2H): Hb diastéréotopique: — C(Ha)(Hb)—P03Et2 20 = 1,15 et 1,16 (deux triplets, J = 7 Hz, 12 H):
p-o-ch2-ch3
Exemple 3:
25 Acide benzyl-2 propylidènediphosphonique-1,3
30
ch„ — p(okoh),
-CH \
ch.
■p(0)(oh>„
Un mélange de 5 g (12,3 mmol) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle et de 33 g d'acide chlorhydrique à 37% 35 est porté à reflux pendant 15 h. L'évaporation sous vide de la solution acide laisse un résidu blanc solide (3,6 g, rendement = 100%). F = 158-160°
IR (KBr) :
2900 -I- 2300 cm-1 (large): PO-H 40 1500 : C — C aromatique 1260 + 1110: P = O 990 + 940: P—OH
Exemple 4:
45 Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraméthyle ch« — p(0)(0ch-)«
/TVch.-ch
ch2-p(0)(OCH3)2
Une suspension de 3,6 g (12,2 mmol) d'acide benzyl-2 propylidè-55 nediphosphonique-1,3 dans 13 g (123 mmol) d'orthoformiate de triméthyle est portée à reflux avec agitation pendant 90 min. Le métha-nol et le formiate de méthyle formés sont distillés, faisant ainsi monter la température de la réaction. On continue d'enlever les produits volatils jusqu'au moment où l'acide se dissout dans le solvant 60 et où l'orthoformiate de triméthyle commence à distiller. On recommence tout le cycle après avoir rajouté une quantité fraîche (13 g) d'orthoformiate de triméthyle. On vérifie à la Chromatographie sur couche mince (gel de silice, mélange chloroforme: méthanol 95:5) que la méthylation s'est bien terminée. Après avoir enlevé l'excès 65 d'orthoformiate de triméthyle, on distille le résidu au four à boules pour obtenir 2,4 g d'une huile incolore de benzyl-2 propylidènedi-phosphonate-1,3 de tétraméthyle (rendement = 58%). Eb = 150-152° (0,05 mmHg)
7
664 158
IR (film):
3030 cm"1: C—Ii aromatique 2960: C—H aliphatique 1240: P = O 1185: P—O—Me 1030: P-O-C 800: C—H aromatique
RMN (CDC13):
5 = 7,3-7,16 (multiplet, 5H): H aromatique = 3,7 (doublet, J = 11 Hz, 12H): P-O-CH3 = 2,85 (doublet, J - = 7 Hz, 2H) : Ph- CH2CH = 2,55-2,35 (multiplet, lH):Ph-CH2-CH = 2,03 (doublet de doublet dé doublet, J = 7,16 et 19 Hz, 2H) :
Ha diastéréotopique:—C(Ha)(Hb)—P03Me2 = 1,85 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H): Hb diastéréotopique:—C(Ha)(Hb)—P03Me2
Une solution de 15 g (32 mmol) de ditosylate de benzyl-2 propanediol-1,3 dans 40 ml de dioxanne est ajoutée à 40 ml d'une solution 2-molaire en phosphite de dibutyle sodé. Un précipité volumineux de tosylate de sodium se séparé lorsqu'on chauffe le mélange à 80°. 5 On maintient cette température pendant 15 h puis on concentre sous vide le mélange réactionnel et on partitionne le résidu entre le chloroforme et l'eau. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié par distillation au four à boules. On obtient le benzyl-2 pro-pylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle sous la forme d'une huile 10 incolore (10,0 g, rendement = 60%).
EB = 175-180° (0,05 mmHg)
IR (film):
3040 cm-1: C—H aromatique 2960 + 2940: C—H aliphatique 15 1600 + 1500: C—C aromatique 1240: P = O
1070,1020 + 980: P-O-C
Exemple 5:
Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-isopropyle
Vy"CH2"\H
CH2-P(0)(0i-C3H7)2
Le composé titre est préparé en faisant réagir une solution contenant 10,6 g (22 mmol) de ditosylate de benzyl-2 propanediol-1,3 dans 25 ml de dioxanne avec 25 ml d'une solution 3,5-molaire de phosphite de diisopropyle sodé dans du tétrahydrofuranne. On obtient après distillation au four à boules 5,5 g (rendement = 54%) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-isopropyle sous la forme d'une huile incolore.
Hb = 160-165c/0,05 mmHg IR (film) :
3040 cm-1 : C—H aromatique 2980 + 2940: C—H aliphatique 1390 + 1380: groupement isopropyle 1240: P = O 990: P-O-C
RMN (CDCI3):
8 = 7,3-7,15 (multiplet, 5H); H aromatique = 4,65 (heptuplet finement dédoublé, J = 7 Hz, 4H):
P03"—(CHMe2 )2 = 2,90 (doublet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH x = 2,55-2,40 (multiplet, lH):Ph-CH2-CH = 2,0 (doublet de doublet de doublet, J = 7, 16 et 19 Hz, 2H):
H" diastéréotopique : C(Ha)(Hb)—P03iPr2 = 1,75 (doublet de doublet de doublet finement dédoublé, 2H):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03iPr2 = 1,25-1,35 (plusieurs doublets qui se recouvrent, J = 7 Hz, 24H):
P03 (CII—(CH3)2)2
Exemple 6:
Benzyl-2propylidènediphgsphonate-1,3 de tétrabutyle if \
C H 0 — C H
2 \
CH2-P(0)(0n-C4Hg)2 • H
CH2- P(0)C0n-G4H9)2
On prépare une solution 2,0-molaire en phosphite de dibutyle sodé dans le tétrahydrofuranne d'après le procédé décrit pour le phosphite de diéthyle sodé.
RMN (CDCI3):
2d 6 = 7,3-7,15 (multiplet, 5H): H aromatique
= 4,06-3,94 (multiplet, 8H): P-0-CH2-Ch2-CH2-CH3 = 2,90 (doublet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH = 2,55-2,4 (multiplet, lH):Ph-CH2-CH = 2,02 (doublet de doublet de doublet, J — 7,16 et 19 Hz, 2H): 25 Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2
= 1,85 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,42 (multiplet, 8H):P-0-~CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,36 (sextet, J = 7 Hz, 8H) : P - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 30 = 0,90 (triplet, J = 7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Exemple 7:
Acide (phénoxy-2 éthyl)-2propylidènediphosphonique-1,3
// ^
0-(CH2)2-CH
CH9-P(0)(0H)_ / 2 2
CH2-P(0)(OH)
On dissout une quantité de 3,40 g (7,8 mmol) de (phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle préparé exactement selon les conditions décrites dans l'exemple 1 de cette demande de brevet dans 5 ml de chloroforme et on y ajoute goutté à goutte du bromotriméthylsilane (5,9 g, 38,5 mmol). Le mélange réactionnel protégé par un tube à CaCl2 est agité a température ambiante pendant 15 h puis on effectue l'hydrolyse par l'addition de 20 ml d'eau. On évapore la phase aqueuse pour recueillir 2,5 g (rendement = 100%) d'acide (phénoxy-2 éthyl)-2 propylidène diphos-phonique-1,3 sous la forme d'une poudre blanche.
F = 149-153°
IR (KBr):
2900 + 2350 cm"1 (large): P-O-H 1600 + 1500: C—C aromatique 1250 + 1130: P = 0 1000 + 950: P—OH
Exemple S:
(Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle
__ ch2-p(o*o«-c4h9)2
^j-(ch2)3-Gh
CHo~P(0X0n-
W2
On ajoute 211 g (1,32 mol) demalonate de diéthyle à une solution contenant 30,3 g (1,32 mol) de sodium métal dans 1500 ml
664 158
8
d'éthanol anhydre. Du bromure de phényl-3 propyle (249 g,
1,25 mol) est ajouté à la solution précédente et le mélange résultant est maintenu à 60° pendant 15 h. On réduit sous vide le volume d'éthanol et on partitionne le résidu entre l'eau et le dichloromé-thane. Après séchage et évaporation, la phase organique fournit 282 g de phényl-3 propylmalonate de diéthyle (rendement = 80%). Eb = 110-115e (0,05 mmHg)
IR (film):
1750 et 1730 cm"1 (C = O), 1300-1150 (C-O).
On ajoute goutte à goutte 170 g (0,61 mol) du composé précédent dans une suspension de 25,8 g (0,68 mol) de LiAlH4 dans 650 ml d'éther puis on reflue le mélange réactionnel pendant 15 h. L'excès de LiAlH4 est détruit par additions successives de 50 ml d'acétate d'éthyle, 40 ml d'eau et finalement 850 ml d'acide sulfuri-que à 15%. On évapore la phase éther et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 58 g (49%) de (phényl-3 propyl)-2 propanediol-1,3.
F = 35-37°
IR (KBr):
3300 cm"1 (OH), 1030 (C-O)
On ajoute à 0: 50 ml d'une solution contenant 57,5 g (0,296 mol) du diol précédent dans de la pyridine sèche à une solution contenant 135 g (0,71 mol) de chlorure de tosyle dissous dans 250 ml de pyridine sèche. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant la nuit puis il est versé sur 500 ml d'eau glacée. La masse visqueuse qui se sépare est purifiée par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole pour fournir 96 g (65%) de ditosylate du (phényl-3 propyl)-2 propanediol-1,3.
F = 54-56''
IR (KBr):
1360 et 1170 cm"1 (-S02-)
On prépare une solution de phosphite de dibutyle sodé en additionnant 60 g (0,31 mol) de phosphite de dibutyle à une suspension de 9 g (0,30 mol) de dispersion à 80% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On rajoute au réactif ainsi formé une solution de 51 g (0,10 mol) de ditosylate de (phényl-3 propyl)-2 propanediol-1,3 dans 100 ml de dioxanne. Après 15 h à 80% le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est partitionné entre le dichlorométhane et l'eau. On évapore la phase organique et on distille au four à boules le résidu huileux pour obtenir 39 g (rendement = 70%) de (phényl-3 propyl)-2 propylidène diphosphonate-1,3 de tétrabutyle.
Eb = 185-190° (0,05 mmHg)
Analyse élémentaire pour QîsIIszOôÏV Calculé: C 61,54 H 9,52 P 11,36%
Trouvé: C 61,26 H 9,72 PI 1,54%
IR (film):
3040 cm "1 : C — H aromatique
2970: C —H aliphatique
1600 + 1500 : C — C aromatique
1240: P = O
1070 + 1040: P-O-C
RMN (CDClj):
8 = 7,3-7,15 (multiplet, 5H): H aromatique
= 4,05-3,95 (multiplet, 8H) : P - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 = 2,60 (triplet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-CH2-CH2-= 2,34-2,17 (multiplet, 1H): Ph-(CH2)3-CH-= 2,03 (doublet de doublet de doublet, J = 7, 16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(H")(Hb)—P03Bu2 = 1,84 (doublet de doublet de doublet déformé):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb) — P03Bu,
= 1,70-1,58 (multiplet, 12H): Ph-CH2-CH2)2
+ P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplet, J = 7 Hz, 12H):
P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Exemple 9:
(Cyclohexyl-3 propyl)-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle
CH2-P(0)(0«-C4H9)2 C»
-J CH2-P(0)(0n-C4H9)2
On fait réagir du chlorure de cyclohexyl-3 propyle (70 g, 0,44 mol) avec 270 ml d'une solution contenant 0,64 mol de malo-nate de diéthyle sodé dans de l'éthanol à 60° pendant 15 h. On obtient 62 g (rendement = 50%) de cyclohexyl-3 propylmalonate de diéthyle.
Eb = 117-125° (0,05 mmHg)
IR (film):
1730 cm"1 (C = O), 1300-1100 (C-O)
Le composé précédent (20 g, 70 mmol) est mis à réagir avec une suspension de LiAlH4 (3,5 g, 92 mmol) dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec à température de reflux pendant 4 h. On réduit le volume réactionnel et on dilue le résidu avec 150 ml d'éther. L'excès de LiAlH4 est détruit par 6 ml d'eau et 100 ml de H2S04 à 15%. L'éva-poration de la phase éther séchée fournit 9 g (rendement = 49%) de (cyclohexyl-3 propyl)-2 propanediol-1,3.
F = 47-48°
IR (KBr):
3250 cm"1 (OH), 1030 (C-O)
Le diol précédent (8 g, 40 mmol) est mis à réagir avec du chlorure de tosyle (19,1 g, 100 mmol) dans de la pyridine (40 ml) de la manière habituelle pour fournir 18,8 g (rendement = 92%) de ditosylate de (cyclohexyl-3 propyl)-2 propanediol-1,3.
F = 68-70°
IR (KBr):
1350 et 1170 cm"1 (—S02—)
On fait réagir 8 g (15,7 mmol) du tosylate précédent dissous dans un mélange contenant 20 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de dioxanne à 75° avec 60 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 63 mmol de phosphite de dibutyle sodé. Après traitement du mélange réactionnel, on distille sous vide et obtient 6,0 g (rendement = 69%) de (cyclohexyl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle.
Eb = 190-195°/0,05 mmHg IR (KBr):
2960 cm"1 : C—H aliphatique 1240: P = O 1040-980: P-O-C RMN (CDClj):
8 = 4,1 -3,96 (multiplet, 8H) : P - O - CH2CH2 - CH2 - CH3 = 2,33-2,14 (multiplet, 1H): QH^-(CH2)3-CH-= 2,03 (doublet de doublet de doublet, J = 7, 16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,84 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,74-1,60 (multiplet, 12H): QHn-CH2(CH2)2
+ P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,6-1,52 (quartet, 2H):C6Ht —CH2
= 1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 1,35-1,10 (multiplet large, 11H): C6HU = 0,92 (triplet, J = 7 Hz, 1H): R-0-CH2-CH2-CH2-CH3
Exemple 10:
(Phénoxy-2 éthyl)-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle
__ CH2-P(0)(OBu)_
fvwcha-f f CH2-P(0)(0Bu)2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
664 158
On fait réagir du bromure de phénoxy-2 êthyle (84 g, 0,42 mol) avec une solution contenant 0,42 mol de malonate de diéthyle sodé dans 400 ml d'éthanol pour obtenir 85 g (rendement = 72%) de phénoxy-2 éthylmalonate de diéthyle.
Eb = 130-140° (0,05 mmHg) .
IR (film):
1730 cm"1 (C = O), 1300-1150 (C-O)
Le composé précédent (70 g, 0,25 mol) est réduit par une suspension de 10,92 g (0,28 mol) LiAlH4 dans 420 ml d'éther sec. Une quantité de 44 g (rendement = 62%) de (phénoxy-2 éthyl)-2 propanediol-1,3 est obtenue.
IR (KBr):
3300 cm"1 (OH), 1030 (C-O)
Le diol précédent (30 g, 0,15 mol) est mis à réagir avec 80 g (0,46 mol) de chlorure de tosyle dans 180 ml de pyridine sèche pour donner 62 g (rendement s 82%) de ditosylate de (phénoxy-2 éthyl)-2 propanediol-1,3.
F = 64-66°
IR (KBr):
1370 et 1170 cm-1 (S02)
A une solution de 190 mmol de phosphite de dibutyle sodé dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution du ditosylate précédent (20 g, 40 mmol) dans un mélange de tétrahydrofuranne (50 ml) et de dioxanne (150 ml) et on chauffe le mélange résultant à 80° pendant la nuit. Après traitement, on obtient par distillation au four à boules 12 g (rendement = 55%) de (phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle.
Eb = 205-210° (0,05 mmHg)
IR (film):
2970 cm-1 : C—H aliphatique 1600: C—H aromatique 1240: P = O 1070 + 980: P-O-C
RMN (CDC13):
- S = 7,3-7,24 et 6,95-6,85 (multiplet, 5H): H aromatique = 4,09-3,95 (multiplet, 8H):
- P - O - CH2 - CH2CH2CH3 + PhO - CH2 = 2,62-2,44 (multiplet, 1H): PhO-(CH2)2-CH-= 2,20-2,06 (multiplet, 4H) : Ha diastéréotopique:
C(Ha)(Hb) —P03Bu2 + PhO—CH2 — CH2 = 2,0 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H) :
Hb diastéréotopique : C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,63 (quintet, 8H): P-0-CH2-CH2-CH2CH3 = 1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H): p-0-CH2-CH2-CH2-CH3 = 0,92 (triplet, J = 7 Hz, 12H):
p-o-ch2-ch2-ch2-ch3
Exemple IL:
(Naphtyl-1 méthyl)-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle
CH2- P(0)(0C2H5)2
ch,
On ajoute du malonate de diéthyle (91 g, 0,57 mol) à une solution d'éthanolate de sodium obtenue en dissolvant 13,1 g (0,57 mol) de sodium métal dans 460 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 50° pendant 1 h, puis on ajoute goutte à goutte une solution contenant 100 g (0,57 mol) de chlorométhyl-1 naphta-lène dissous dans 50 ml d'éthanol. Un précipité blanc de chlorure de sodium se sépare rapidement et le mélange réactionnel est chauffé à 60° pendant la nuit. Le mélange est concentré sous vide et on partitionne le résidu entre l'éther et l'eau. Après séchage, la solution éthérée est évaporée à sec, laissant une huile visqueuse qui se solidifie lentement. On recristallise dans l'éther pour obtenir 120 g (0,4 mol) de (naphtyl-1) méthylmalonate de diéthyle (rendement = 70%).
F = 27-28°
IR (KBr):
1750 et 1730 cm-1 (C = O), 1280-1150 (C-O)
On ajoute à une suspension de 19,8 g (0,52 mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml d'éther sec une solution de 120 g (0*4 mol) de (naphtyl-1 méthyl) malonate de diéthyle dans 80 ml d'éther et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 12 h. L'excès de LiAlH4 est détruit par additions successives de 70 ml d'eau et 110 ml de H2S04 à 15%. La phase éther séparée est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée par MgS04. Après évaporation de l'éther, le résidu solide est recristallisé dans un mélange éther/éther de pétrole 95/5 pour donner 35 g (0,16 mol) de cristaux blancs de [(naphtyl-1) méthyl]-2 propanediol-1,3 (rendement = 40%).
F = .78-81°
IR (KBr):
3250 cm"1 (OH), 1040 (C-O), 790 (naphtyl C-H)
On ajoute à 0° une solution contenant 30 g (0,14 mol) de [(naphtyl-1) méthyl]-2 propanediol-1,3 dans 50 ml de pyridine à une solution de 78 g (0,41 mol) de chlorure de tosyle dissous dans 110 ml de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis il est versé sur 500 ml d'eau glacée. Une masse semi-solide visqueuse se sépare qu'on reprend dans 50 ml d'éther froid pour obtenir un solide blanc. Une recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole fournit 46 g (rendement = 62%) de ditosylate de [(naphtyl-1) méthyl]-2 propanediol-1,3. F = 90-91°
IR (KBr):
1380_et 1180 cm-1 (S02), 830 et 770 (C—H de naphtyle)
Une solution contenant 10 g (19 mmol) du ditosylate décrit ci-dessus dans 20 ml de dioxanne est ajoutée à une solution contenant 65 mmol de phosphite de diéthyle sodé dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est chauffé à 100° pendant 3 h puis le mélange de solvants est évaporé et le résidu est partitionné entre le chloroforme et l'eau. L'évaporation de la phase organique séchée laisse une huile visqueuse qui est purifiée par distillation au foùr à boules. On obtient 5,2 g (11,4 mmol) de [(naphtyl-1) méthyl]-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle.
Eb = 195-200° (0,05 mmHg)
Analyse élémentaire pour C22H3406P 2 :
Calculé: C 57,89 H 7,46 P 13,60%
Trouvé: C 57,92 H 7,72 P 13,40%
IR (film):
3060 cm"1 : C — H aromatique 2990; C—H aliphatique 1240: P = O 1060 + 1040: P-O-C 800: C—H de naphtyle
RMN (CDC13):
8 = 8,28, 7,83 et 7,73 (trois doublets, J = 8 Hz, 3H): protons aromatiques provenant du cycle phényle substitué = 7,55-7,26 (multiplet, 4H): protons aromatiques du cycle benzo condensé = 4,10-3,90 (multiplet, 8H): P-0-CH2-CH3 = 3,35 (doublet, J = 7 Hz, 2H): C10H7-CH2-CH = 2,75-2,58 (multiplet, 1 H) : C! 0H7 - CH2 - CH = 2,14 (doublet de doublet de doublet, J = 7,16 et 19 Hz, 2H):
H" diastéréotopique: —C(Ha)(Hb)—P03Et2 = 1,87 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H):
diastéréotopique Hb: — C(Ha)(Hb)—P03Et2 = 1,24 et 1,18 (deux triplets, J = 7 Hz, 12H):
P-0-CH2-CH3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
664 158
10
Exemple 12:
[(Pyridyl-3)-3propyl]-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle
CH2-P(0)(0n-C.hL)_ l^J| CHj-PfOXOn-C^HgX,
Le chlorhydrate de chlorure de (pyridyl-3)-3 propyle peut être préparé avec un rendement quantitatif en faisant réagir le (pyridyl-3)-3 propanol avec l'oxychlorure de phosphore dans de l'acétate d'éthyle à température de reflux. La base libre est obtenue par dissolution du chlorhydrate dans une solution de soude à 10% suivie d'extraction avec un solvant organique (toluène ou éther).
Le malonate de diéthyle (156 g, 0,98 mol) est mis à réagir avec une solution de 66,5 g (0,98 mol) d'éthanolate de sodium dans 400 ml d'éthanol. On ajoute alors 100 g (0,65 mol) de chlorure de (pyridyl-3)-3 propyle et on chauffe le mélange réactionnel à 60° pendant la nuit. On évapore l'éthanol et partitionne le résidu entre le chloroforme et l'eau. La distillation au four à boules fournit 90 g (rendement = 50%) de (pyridyl-3)-3 propylmalonate de diéthyle (huile légèrement jaune).
Eb = 135-140° (0,05 mmHg)
IR (film):
1720 cm-1 (C = O), 1300-1150 (C-O)
On ajoute goutte à goutte 20 g (72 mmol) du malonate précédent dans une suspension de 3,9 g (103 mmol) de LiAlH4 dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on reflue pendant 4 h. L'excès de LiAlH4 est détruit par l'addition de 8 ml d'eau et les précipités d'hydroxydes sont filtrés. L'évaporation du tétrahydrofuranne fournit 11,5 g d'une huile orange qui est purifiée par Chromatographie sur colonne (gel de silice, chloroforme:méthanol 8:2). On obtient 7,7 g (rendement = 55%) de [(pyridyl-3)-3 propyl]-2 propanediol-1,3.
F = 45-48°
IR (KBr):
3300 cm"' (OH), 1020 (C-O)
On ajoute 18,4 g (96,6 mmol) de chlorure de tosyle dissous dans 30 ml de pyridine sèche à une solution contenant 6,3 g (32,3 mmol) du diol précédent dans 20 ml de pyridine puis on agite le mélange réactionnel à 0° pendant la nuit. Les cristaux de chlorure de pyridi-nium sont filtrés puis la solution pyridinique est versée en agitant sur 500 ml d'eau glacée. Le solide séparé est recristallisé dans un mélange d'acétone-éther pour fournir 9,8 g (60%) de ditosylate du [(pyridyl-3)-3 propyl]-2 propanediol-1,3.
F = 85-86°
IR (KBr):
1360 et 1170 cm""1 (-S02-)
On ajoute une solution du ditosylate précédent (3,4 g, 6,8 mmol) dans un mélange de tétrahydrofuranne (10 ml) et de dioxanne (30 ml) à une solution de 20 ml de tétrahydrofuranne contenant 28,8 mmol de phosphite de dibutyle sodé. Le mélange réactionnel est chauffé à 90°, après quoi le tosylate de sodium se sépare. Après 15 h à 90°, le mélange réactionnel est concentré puis partitionné entre l'eau et le chloroforme. On évapore la phase organique séchée puis on chauffe le résidu huileux jusqu'à 150° sous un vide de 0,05 mmHg pour enlever les composés volatils. Le résidu est purifié par passage à travers une colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme:méthanol 9:1. On obtient 2,8 g (rendement = 75%) de [(pyridyl-3)-3 propyl]-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle sous la forme d'une huile jaune pâle.
IR (film):
2970 cm-1 : C —H aliphatique 1240: P = O 1020 + 980: P-O-C RMN (CDC13):
8 = 8,46, 7,6 et 7,3 (multiplet, 4H): H hétéroaromatique
= 4,05-3,95 (multiplet, 8H): P—O —CH2 —CH2 —CH3 = 2,65 (triplet, J = 7 Hz, 2H): C5H4N-CH2-CH2-CH2 = 2,35-2,0 (multiplet, 1H): C5H4N—CH2)3 —CH — = 2,03 (doublet de doublet de doublet, J = 7, 16 et 19 Hz, 2H): 5 Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,84 (doublet de doublet de doublet déformé):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03Bu2 = 1,72-1,60 (multiplet, 12H): C5H4N —CH2—(CH2)2
+ p-o-ch2-ch2-ch2-ch3
10 = 1,40 (sextet, J = 7 Hz, 8H) : P - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 = 0,95 (triplet, J = 7 Hz, 12H):
P-0-CH2-CH2-CH2-CH3
On introduit du chlorure d'hydrogène gazeux dans une solution du composé précédent dans de l'éther sec. L'évaporation du solvant 15 fournit le chlorhydrate de [(pyridy 1- 3)-3 propyl]-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle.
IR:
2970 cm-1: C—H aliphatique 2500-2200: N—H (sel d'ammonium)
20 1240: P = O
1020 + 980: P-O-C
Exemple 13:
(Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrapentyle
25
e^v
CH2-PtOKO«- Coiffe
• CH \
ch- p;(0:)(0rt-c5htt)2
On prépare une solution de phosphite de dipentyle sod'é en. agitant 80 g (0,36 mol) de phosphite de- di-n-pen tyle à une- suspension de 8,6 g (0,29 mol) de dispersion à 80% d'hydrure-db sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne puis on chauffe le mélange- à 60° 35 jusqu'à disparition totale de l'hydrure- <fe sodium. On. ajoute ài cette; solution 40 g (0,08 mol) de ditosylate de (phényL-3-prop>yl)>-2 pra-panediol-1,3 dissous dans 150 ml de dioxanne et on chauffe le mélange résultant à 80° pendant la nuit. Après traitement,, une distillation au four à boules fournit 38 g (rendement = 79%)) de (phényl-40 3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrapentyle-. Eb = 210-215° (0,05 mmHg)
IR (film):
3050 cm-1: C—H aromatique 2960: C—H aliphatique 45 1240: P = O
1050 + 1000: P-O-C
RMN (CDC13):
8 = 7,3-7,15 (multiplet): H aromatique = 4,05-3,95 (multiplet, 8H): P-0-CH2-C4H9 50 = 2,60 (triplet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2 -(CH2)2 = 2,35-2,18 (multiplet, 1 H): Ph(CH2)3-CH = 2,05 (doublet de doublet de doublet, J = 7, 16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03(C5Hn)2 = 1,85 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H): 55 Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)-P03(C5H11)2 = 1,65 (multiplet, 12H): Ph-CH2(CH2)2 +
P-0-CH2-CH2-C3H7 = 1,35 (multiplet, 16H): P-0-(CH2)2-(CH2)2-CH3 = 0,92 (triplet déformé, J = 7 Hz, 12H): P-0-(CH2)4-CH3
60 —
Exemple 14:
(Phényl-3propyl)-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétrahexyle
CH,
2
PCOXOrt-CgH^g
CH2-P(0)(0n-C6K,3)2
II
664158
On prépare le composé titre en faisant réagir une solution contenant 20 g (0,04 mol) de ditosylate de (phényl-3 propyl)-2 propane-dioI-1,3 dans 80 ml de dioxanne avec une solution de phosphite de dihexyle sodé obtenue en faisant réagir 4,2 g (0,14 mol) d'hydrure de sodium à 80% avec 40 g (0,16 mol) de phosphite de. dihexyle dans 8Orni de tétrahydrofuranne. Une distillation au four à boules foarnit 11 g (rendement = 42%) de (phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrahexyle.
Eb = 225-230° (0,05 mmHg)
IR (film):
3040 cm-1: C—H aromatique 2960: C—H aliphatique 1240: P = O 1050-990: P-O-C
RMN (CDC13):
5 = 7,3-7,15 (multiplet): H aromatique = 4,05-3,95 (multiplet, 8H): P-O-CHi-CsHu = 2,63 (triplet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CH2-(CH2)2 = 2,35-2,20 (multiplet, 1H): Ph-(CH2)3-CH;
= 2,04 (doublet de doublet de doublet, J = 7,16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb) — P03(C6H13)2 = 1,85 (doublet de doublet de dpublet déformé, 2H) :,
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)-P03(C6H13)2 = 1,65(multiplet, 12H): Ph-CH2-(CH2)2 +
p-o-ch2-ch2-c4h9
=1,42-1,26 (multiplet large, 24H): P—0—(CH2)2—(CH2)3—CH3
= 0,90 (triplet déformé, J = 7 Hz,12II):
R-0-(CH2)5-CH3
Exemple 15: . .
Bènzy 1-2propylidènediphosphonate-1,3 de tétrakis [(N,N-di-mêthylamino)-2 éthyle]
Q-
C H 2 - P C O ) ( O C H2C H2N M e2)2
ch/,—ch ch2-p(o)coch2ch2nm^)2
On ajoute goutte à goutte 58 g (379 mmol) de bromotriméthyl-silane à 25,7 g (63 mmol) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraéthyle à l'exclusion de l'humidité et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit. On enlève l'excès de réactif et On distille le résidu pour obtenir 23,3 g (63%) de benzyl-2 propyli-dènediphosphonate-1,3 de tétrakis (triméthylsilyle)i Eb = 168-175° (0,05 mmHg)
IR (film):
3080 + 3040 cm-1 : C—H aromatique
2970: C—H aliphatique
1260: P = O + CH3 —Si
1040: P—O—Si
850 + 740: CH3 —Si
On ajoute, à l'exclusion de l'humidité, une solution contenant 20 g (34 mmol) du composé précédent dans 50 ml de tétrachlorure de carbone à une suspension de 28,7 g (137 mmol) de pentachlorure de phosphore dans 150 ml de tétrachlorure de carbone. Le mélange réactionnel trouble chauffé à 60° se clarifie au bout de 15 h. Les produits volatils (chlorotriméthylsilane et oxyçhlorure de phosphore) sont distillés et le résidu est purifié par distillation au four à boules. On obtient 10,8 g (85%) de tétrachlorure dé benzyl-2 propylidène-diphosphonyle-1,3.
Eb = 175° (0,05 mmHg)
IR (film):
3040 cm-1 : C—H aromatique 2960: C—H aliphatique 1270: P = O 560: P—Cl
On ajoute goutte à goutte à 0° une solution contenant 20,8 g (234 mmol) de (N-N-diffiéthylamino)-2 éthanol à une solution de 10y7 g (25 mmol) du composé précédent dans 70 ml de chloroforme. Un précipité blanc se sépare rapidement. Le mélange réactionnel est 5 agité à température ambiante pendant 48 h puis il est dilué avec 40 ml de chloroforme et extrait par 60 ml d'eau. La phase organique est extraite deux fois par 60 ml de NaCl saturé, séchée puis on : évapore le solvant. Un résidu est chauffé jusqu'à 70° sous un vide de 0,05 mmHg pour enlever l'excès de diméthylaminoéthanol. 10 On procède à une purification plus poussée en dissolvant le composé brut dans 250 ml de dichlorométhane et en l'extrayant avec deux portions froides de HCl à 15%. La phase aqueuse acide est ba-sifiée jusqu'à pH 10 par une solution de NaOH à 5% puis réextraite avec trois portions de 40 ml de dichlorométhane. L'évaporation de 15 la phase organique séchée fournit 5,0 g (rendement = 30%) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrakis [(N-N-diméthyl-amino)-2 éthyle] sous la forme d'une huile visqueuse.
IR (film):
2970 cm-1 : C—H aliphatique 20 2820 + 2770: groupement N-méthyle 1460: CH2-1240: P = O 1030 + 950: P-O-C 790: C—H aromatique
25 RMN (CdCl3):
8 = 7,34-7,20 (multiplet, 5H) : H aromatique
= 4,20-4,04 (multiplet, 8H):P-0-CH2-CH2-NMe2 = 2,90 (doublet, J = 7 Hz, 2H): Ph-CHZ-CH = 2,56 (triplet, J = 7 Hz, 8H):P-0-CH2-CH2 — NMe2 30 : = 2,50 (multiplet partiellement obscurci, ÏH): Ph—CH2 — CH = 2,25 (singulet, 2411): — NMe2
= 2,10 (doublet de doublet de doublet,. J = 7,16 et 19 Hz, 2H):
Ha diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03 = 1,84 (doublet de doublet de doublet déformé, 2Hj : 35 Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)—P03
Exemple 16: "
(Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (éthyle, 40 pentyle)
CH2-P(0)(0C2H5) (On-C5Ht1) f>(ch2)3-ch 45 NCH2- P(0)(0C2H5)(0n-C5H11)
On ajoute lentement 44,1 g (0,5 mol) de pentano! à 103 g (0,75 mol) .de PCI3 refroidi à —10°. Le chlorure d'hydrogène gazeux formé est chassé du milieu réactionnel par un courant d'azote et on agite la 50 solution pendant une heure à température ambiante. On évacue le reste du gaz avec la trompe à eau et on obtient par distillation 50 g (53%) de dichlorophosphite de pentyle.
Eb = 66-70° (15 mmHg) •
IR (film) :
55 2930 cm-1: C—H aliphatique 1000: P-O-C
On ajoute goutte à goutte 39 g (0,21 mol) de dichlorophosphite de pentyle dissous dans 10 ml d'éther anhydre à une solution de 19 g (0,41 mol) d'éthanol dissous dans 90 ml d'éther maintenu inférieur à 60 + 5° par un bain de glace. Le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. L'éther est alors évaporé et le résidu est distillé sous vide pour fournir 10,0 g (27%) de phosphited'éthyle et de pentyle.
Eb = 85-100° (15 mmHg)
«5 IR (film):
2930 cm-1 : C—H aliphatique 1250: P = O 970: P-O-C
664 158
MS: m/e = 179(M+-1)
83 (pie de base)
On prépare une solution de phosphite d'éthyle et de pentyle sodé à partir de 5,76 g (32 mmol) de phosphite d'éthyle et de pentyle et 0,9 g (30 mmol) de dispersion d'hydrure de sodium à 80% dans de l'huile minérale dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre. A la solution précédente on ajoute une solution de 4,0 g (8 mmol) de ditosylate de (phényl-3 propyl)-2 propanediol-1,3 dans 40 ml de dioxanne anhydre. Après 15 h à reflux, on concentre le mélange réactionnel sous vide et on partitionne le résidu entre le chloroforme et l'eau. La phase organique séchée est évaporée et on fractionne le résidu au four à boules pour obtenir 0,5 g (rendement = 12%) de (phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (éthyle, pentyle). Eb = 195-200° (0,05 mmHg)
IR (film):
3040 cm -1 : C — H aromatique 2930: C —H aliphatique 1240: P = O 1020: P-O-C
RMN (CdCl3):
5 = 7,3-7,5 (multiplet, 5H): H aromatique
= 4,15-4,05 (multiplet, 4H) : P - O - CH2 - CH3 = 4,05-3,95 (multiplet, 4H): P-0-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,60 (triplet, 2H): Ph - CH2 - CH2 - CH2 = 2,35-2,20 (multiplet, 1H): Ph-(CH2)3-CH = 2,03 (doublet de doublet de doublet, 2H):
Ha diastéréotopique:
C(Ha)(Hb) - P(0)(0C2Hs)(0C5H1 ! )
= 1,85 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)-P(0)(0C2H5)(0C5H11) = 1,65 (multiplet, 8H): PhCH2 —(CH2)2—CH +
P-OCH2CH2(CH2)2CH3 = 1,35 (multiplet, 8H): P-0-CH2CH2(CH2)2-CH3 = 1,16 (triplet, 6H):P-0-CH2-CH3 = 0,92 (triplet, 6H): P-0-(CH2)4-CH3 MS: m/e = 518 (M+)
179(-P(0)(0C2H5)(0C5H11))
Exemple 17:
Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (éthyle, pentyle) /CH2~P(0)(0C2H5)(0n_c5H11)
<rycH2-cH
ch2-p(0)(oc2h5) (on-cgh^)
On additionne goutte à goutte une solution de 25,0 g (0,132 mol) de dichlorophosphite de pentyle dans 50 ml d'hexane à une solution de 12,2 g (0,265 mol) d'éthanol et 20,9 g (0,265 mol) de pyridine dans 100 ml d'hexane. Durant l'addition, le mélange est maintenu en dessous de 10° par un bain de glace. L'agitation est continuée pendant encore 3 h à température ambiante. Le précipité volumineux de chlorure de pyridinium est filtré, lavé avec de l'hexane et le filtrat est concentré. Le résidu est fractionné à travers une courte colonne de Vigreux pour fournir 8,0 g (25%) de phosphite de diéthyle et de pentyle.
Eb = 85-93° (15 mmHg)
IR (film):
2940 cm-1 : C —H aliphatique 1030: P-O-C
La préparation du benzyl-2 dibromo-1,3 propane est décrite dans l'exemple 1.
Un mélange de 1,0 g (3,4 mmol) de benzyl-2 dibromo-1,3 propane et de 3,6 g (17,0 mmol) de phosphite de diéthyle et de pentyle est reflué sous azote à 180° pendant 4 h. Le mélange réactionnel est fractionné au four à boules et on obtient 0,4 g (rendement = 24%) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (éthyle, pentyle).
Eb = 186-190° (0,05 mmHg)
IR (film):
2960 cm-1: C—H aliphatique 1250: P = O 1050: P-O-C
RMN (CDC13):
5 = 7,32-7,18 (multiplet, 5H): H aromatique = 4,15-4,00 (multiplet, 4H) : P - O - CH2 - CH3 = 4,00-3,90 (multiplet, 4H): P-0-CH2-(CH2)3-CH3 = 2,90 (doublet, 2H): Ph-CH2-CH = 2,50 (multiplet, 1H): Ph-CH2-CH = 2,03 (doublet de doublet de doublet, 2H) :
Ha diastéréotopique :
C - (Ha)(Hb) - P(0)(0C2H5)(0C5H11 )
= 1,85 (doublet de doublet de doublet déformé, 2H):
Hb diastéréotopique: C(Ha)(Hb)-P(0)(0C2Hs)(0C5H11) = 1,65 (multiplet, 4H): P-0-CH2CH2(CH2)2CH3 = 1,35 (multiplet, 8H): P-0-CH2-CH2(CH2)2CH3 = 1,30 (triplet, 6H) : P - O - CH2 - CH3 = 0,90 (triplet, 6H): P-0-(CH2)4-CH3
MS: m/e = 490 (M+)
Exemple 18:
Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (méthyle, hydrogène)
ch« — p(0)(0ch«)(0h)
/"vch2-ch nch2-p(0)(0ch3)(0h)
On reflue pendant 2 h 1 g (2,86 mmol) de benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraméthyle dans 6 ml de NaOH 20% (15 mmol). Après refroidissement, on acidifie le mélange avec du HCl concentré et on évapore la solution aqueuse à sec. On réprend le résidu dans de l'éthanol absolu, filtre et évapore à sec pour obtenir 720 mg de benzyl-2 propylidène-1,3 de bis (méthyle, hydrogène), rendement = 78%.
IR:
2900 + 2300 cm"1 (large): PO-H 1600: PO-H 1240: P = O
1030: P-O-C + P-OH
12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
13 664158
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
CH2-P(0)(0R1)(0R2)
A-CH (i)
\
eH2-PCO)(OR1)(OR2)
Composés
A
R1, R2
F(°C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm ')
1
o
H
153-155
2
0~ch2_
H
' 158-160
2900+2300 (large): P-OH
3
o«**-
H
142-145
1500: C—C aromatique
4
1
r-p x™ o
ù
H
124-126
1200 + 1130: P=0
5
ci-^ych2-
H
164-167
1000+950: P-OH
6
(Q-o-ich^-
H
149-153
750: C—H aromatique
7
n-C5Hl 1"
ch3
140-145/0,05
8
P=T0"*-
ch3
155-160/0,05
9
p^r<cv,-
ch3
160-165/0,05
2980: C—H aliphatique
10
Och2-
ch3
150-152/0,05
1240: P = 0
11
0 X
fow
1
ch3
150-155/0,05
1195: P—O —CH3
12
^>-(ch2)3-
ch3
155-160/0,05
1030: P-O-C
13
1
cm
""cm X
o
7
o ch3
170-175/0,05
14
<^o-(CH2,3-
ch3
172-175/0,05
15
c2h5
145-150/0,05
16
"-vw c2h5
215-220/0,05 -
17
"'-Ciettjs- "
C2Hs
220-225/0,05
2980: C—H aliphatique
18
c2h5
150-155/0,05
1240: P=0
19
P^T™2-
c2hs
160-165/0,05
1160: P—O —C2H5
20
p^r^~
c2hs
168-170/0,05
1030: P-O-C
21
Z3n'(CH2)2-
c2h5
157-160/0,05
664158 14
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
ch2-p(0)(0r1)(0r2) a - ch (i)
ch2-p(0)(0r1)(0r2)
Composés
A
R1, R2
F (°C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm ')
22
C2h5
160-165/0,05
23
o-—1
c2h5
162-165/0,05
2980: C —H aliphatique
24
o c2h5
148-152/0,05
1240: P = 0
25
O-0"2-
c2h5
153-155/0,05
1160: P —0—C2H5
26
<0HCH2>2-
c2h5
157-162/0,05
1030: P-O-C
27
<0h«=v3-
c2hs
160-165/0,05
28
0-ch2_ ch3
c2hs
155-160/0,05
2980 : C — H aliphatique
29
f_^_ch2_
c2h5
160-162/0,05
1240: P = 0
30
PH3
c2h5
165-170/0,05
N
1160: P —0 —C2H5
31
O^-'0"2'2"
ch3
c2h5
190-195/0,05
1030: P-O-C
32
^^)-(ch2)2-o-(ch2)2-
c2h5
190-195/0,05
790: C—H aromatique
33
<q>-o-(ch2)2-
c2h5
180-182/0,05
2980 : C—H aliphatique
34
<qy-o-(c»v3-
c2h5
185-190/0,05
1240: P = 0
35
<Q^°-(CH2,4-
ch3°s c2hs
190-195/0,05
1160: P —O—C2H5
36
CH3°-yJ>-cH2-
ch3o jV
c2h5
195-200/0,05
1030: P-O-C
37
c2h5
195-200/0,05
790: C —H aromatique
15 664158
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
CH2- P(0)(0R1)(0R2)
A - CH (ï)
CH2- P(0)(0R1)(0R2)
Composés
: A
R1, R2
F (° C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm J)
38
(>OcH2-,
fl c2h5
210-215/0,05
2980: C—H aliphatique
39
c2h5
190-195/0,05
1240: P=0
40
Cl c'hj-
c2h5
150-155/0,05
1160: P—O—C2H5
41
ô
C2hs
*
1030: P-O-C
42
Cr,CH2V
c2h5
#
790: C—H aromatique
43
r,cl,A"
h-c3h7
180-185/0,05
44
Qho»2-
n-C3H7
170-175/0,05
, 45
■ 0"ic,'A-
c"3
n-C3H7
175-180/0,05
2980: C—H aliphatique
46
r y-o-(ch2>2-ch3
n-C3H7
205-210/0,05
1240: P = 0
47
<0ho-(ch2)2-
nC3H7
195-200/0,05
1000: P-O-C
48
n-C3H7
197-202/0,05
49
i-C3H7
170-175/0,05
50
9
0 x si
1
i-C3H7
160-165/0,05
2980 : C—H aliphatique
51
0^-3"
i-C3H7
165-170/0,05
1390+1385: isopropyle
52
"^~^_o_cch2)2-
i-C3H7
185-188/0,05
1240: P = 0
* = Purifié par Chromatographie sur colonne (9/1 CHCI3/MeOH)
664158 16
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
CH2-P(0)(0R1)(0R2) A-CH (I)
CH2- P(0)(0R1)(0R2)
Composés
A
R1, R2
F (°C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm ')
53
oo-<ch2>3-
i-C3H7
185-190/0,05
990: P-O-C
54
i-C3H7
200-205/0,05
750: C—C aromatique
55
""vsf n-C4H9
175-180/0,05
56
n-C4H9
190-195/0,05
57
^n_(ch2)2-
n-C4H9
*
2980: C —H aliphatique
58
PZj'~(CH2'2"
n-C4H9
*
1240: P = 0
59
r- ,n—(ch )- —
o« 22
n-C4H9
*
1070-980: P-O-C
60
cl.^ych2-
n-C4H9
185-190/0,05
61
<fyCH2-
n-C4H9
175-180/0,05
62
<0>-(ch2)2-
n-C4H9
182-185/0,05
2980: C—H aliphatique
63
0-(ch2'3-
n-C4H9
185-190/0,05
1240: P = 0
64
ch ,
oî-ch2-
ch3 ch,
/_/ 3
n-C4H9
185-190/0,05
1070-980: P-O-C
65
ÇJ-o-(ch2)2-
ch3
n-C4H9
215-220/0,05
750: C—C aromatique
66
0'-<q>-o-tch2,2-
n-C4H9
220-225/0,05
ch3
67
(q>-o-(ch2)2-
n-C4H9
205-210/0,05
68
0>-°-Cch2,3-
n-C4H9
210-215/0,05
* = Purifié par Chromatographie sur colonne (9/1 CHCl3/MeOH)
17 664158
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
CH2-PCO)(OR1)(OR2)
A-CH g)
CH2-P(0)(0R1)(0R2)
Composés
. A.
R1, R2
F (°C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm ')
69
(3~°-(eH2,4-
n-C4H9
215-220/0,05
2980 : C—H aliphatique
70
71
CH3>V
CH30-y>CH2-
CH30 *-
eH2-
n-C4H9 n-C4H9
218-220/0,05 220-225/0,05
1240: P=0 1070-980: P-O-C
72
0-0CH=-
n-C4H9
235-240/0,05
750 : C—C aromatique
73
0-
çr°-
n-C4H9
210-220/0,05
2980: C—H aliphatique
74
G
n-C4H9
170-175/0,05
1240: P = 0
75
CH2-
l^\
n-C4H9
*
1070-980: P-O-C
76
n-C4H9
*
750: C—C aromatique
77
0-H2'3-
i-C4H9
180-185/0,05
2980,1400 + 1370,1240,1020
78
<GHCH2>3-
n-C5H11
210-215/0,06
2980, 1240, 1050-990
79
0^3-
n-C6Hi3
225-230/0,05
2960, 1240, 1050-1000
80
^3~GH:2~
CH2CH2N(CH3)2
—
2970, 2820+2770, 1240, 1030-950
81
0"CH2"
CH
*
2970,1260,980.
* = Purifié par Chromatographie sur colonne (9/1 CHCl3/MeOH)
664158 18
Propriétés générales des diphosphonates-1,3 (I)
ch2— p(0)(0r1)(0r2) a-ch
\ u)
CH2- P(0)(0R1)(0R2)
Composés
A
R1
R2
F(°C)
Eb (°C/mmHg)
Absorptions IR (cm J)
82
0"CH2-
c2h5
n-C5H] j
186-190/0,05
2960: C—h aliphatique
1240: P = 0
83
0CH2'3-
c2h5
n-C5H11
195-200/0,05
1020: P-O-C
84
1
CM
X
o
ô
ch3
H
2900+2300,1600,1240, 1030
L'activité des diphosphonates-1,3 décrits précédemment a été déterminée en utilisant les protocoles de screening appliqués de façon habituelle. Ces expériences nous ont menés à la découverte que ces produits ont une activité exceptionnelle sur le système cardio-vasculaire.
Pour cette raison, des composés sélectionnés à partir d'un grand nombre de diphosphonates-1,3 ont été étudiés dans un second programme de screening de façon à déterminer leur activité:
— modulatrice de la liaison du [3H]-Nitrendipine aux membranes du cerveau
— inhibitrice de la contraction de la trachée de rat (provoquée par KCl)
— chronotropique sur l'oreillette isolée
— hypotensive chez le rat
Les résultats de ces études prouvent ainsi que les diphosphonates-1,3 sont en réalité des «antagonistes du calcium» et qu'ils possèdent une activité pharmacologique majeure grâce à leur capacité de modifier l'excitabilité des cellules contractiles. Les produits de cette classe changent l'activité du canal calcique lent des membranes des cellules d'eucaryotes; il a été montré que ces produits sont utiles dans le traitement de nombreuses maladies dues ou associées au mauvais fonctionnement de ces canaux, c'est-à-dire: maladies cardiaques, hypertension, angine de poitrine, arythmies, asthme et spasmes du système gastro-intestinal.
La formule générale (I) qui illustre les diphosphonates-1,3 ayant une activité antagoniste du calcium est sans aucune similarité chimique avec les formules générales des quatre classes de calcium antagonistes développées à ce jour.
CLASSE Dihydropyridines : Benzothiazépine : Vérapamil type:
NOM GÉNÉRIQUE Nifédipine, Nitrendipine, Nimodipine, etc. Diltiazem, KB-944 (Fostédil)
Gallopamil, Vérapamil, Anipamil, Tiapamil, etc.
Phényl alkylamine: Prénylamine, Fendiline
Les présents inventeurs ont donc pour la première fois démontré que les diphosphonates-1,3 ont une activité antagoniste du calcium liée à une inhibition du canal calcique lent.
I. Utilisations potentielles des diphosphonates-1,3
On décrit ici la découverte que les diphosphonates-1,3 de formule (I) sont des modulateurs spécifiques (inhibiteurs et activa-teurs) du site de liaison du [3H]-Nitrendipine au canal calcique. L'activité modulatrice de cette nouvelle classe d'antagonistes du calcium comprend toute la gamme couverte à ce jour par des molé-25 cules n'ayant entre elles aucune similarité chimique; certaines sont activatrices (Diltiazem), d'autres sont inhibitrices (Vérapamil). Les tests biologiques et pharmacologiques effectués in vitro et in vivo confirment que les diphosphonates-1,3 sont des inhibiteurs du canal calcique et sont potentiellement utiles dans le traitement de maladies 30 telles que:
— angine de poitrine: vasospasme, instable au repos et chronique stable,
— tachycardie supraventriculaire,
— tachycardie ventriculaire,
35 — souffle auriculaire et fibrillation,
— hypertension,
— insuffisance cérébrale et vasospasme,
— hypertension pulmonaire,
— asthme,
40 — accouchement prématuré,
— dysménorrhée primaire, hyperactivité du myomètre,
— ischémie du myocarde,
— préservation du cœur,
— spasmes intestinaux,
45 — maladies vasculaires périphériques,
— désordre de la motricité de l'œsophage, achalasie,
— hypersécrétion de produits cellulaires due au relâchement de matériel amassé dans des granules et sécrété sous l'influence d'un processus dépendant du calcium,
so — hyperagrégabilité des plaquettes sanguines.
Il faudrait aussi noter que des propriétés pharmacologiques aussi diverses que l'activité antihistaminique, neuroleptique, antischizo-phrénique et anticholinergique ont pu être mises en relation avec l'inhibition du canal calcique et avec la modulation de la liaison du 55 [3H]-Nitrendipine (Murphy et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 860, 1983). La plupart des antagonistes du calcium étant des molécules amphiphatiques, leur interaction avec les protéines membranaires est bien connue; de plus, elles peuvent montrer une activité d'anes-thésiant local et inhibier différentes enzymes liées aux membranes so telles que l'ATPase dépendante de Na+/K+, ACAT, adénylate cyclase, phospholipases, etc. Il est très probable que les diphosphonates-1,3 répondant à la formule (I) possèdent aussi ces activités.
II. Mécanisme d'action des antagonistes du calcium et «rationale» 65 pour les protocoles de screening utilisés
Il est généralement bien accepté que les variations de la concentration de calcium libre intracellulaire contrôlent différents processus tels que la contraction musculaire et les fonctions sécrétoires
19
664158
(Kretsinger, R.H., Adv. CycLNuc. es. 11, 1-26, 1979). L'entrée, la sortie et la séquestration du calcium sont contrôlées par des processus spécifiques au niveau de la membrane plasmique et des organel-les intracellulaires. Ces processus fonctionnent à la fois pour augmenter la concentration de calcium nécessaire à l'excitation et pour restaurer et maintenir au plus bas niveau le taux de calcium de l'état de repos.
En principe, le Ca++ mobilisé pendant la contraction cellulaire peut être d'origine intracellulaire et extracêllulaire selon le mode d'excitation. La première classe de médicaments capables de diminuer les effets du calcium sur les fonctions cellulaires telles que la contraction musculaire a été découverte et dénommée «antagonistes du calcium» (Fleckenstein, A., Pfluegers Arch. 307, R25, 1969). Des exemples classique de ces médicaments: Nifédipine, Vérapamil et Diltiazem, inhibent avec une haute spécificité l'entrée du courant lent du potentiel d'action.
a) Effet de l'inhibition de l'activité du canal calcique sur l'activité électrique du cœur
La fréquence cardiaque est contrôlée et générée par des-cellules «pacemakers», sinus atrio-ventriculaire et cellules nodales. A cause de leur dépendance du câlcium, les «pacemakers» sont très sensibles aux médicaments qui bloquent l'entrée du calcium. Dans ces cellules, on pense que le calcium:
— est partiellement responsable de la génération du potentiel d'action du «pacemaker»,
— est responsable de la conduction du signal,
— transporte partiellement le courant responsable du plateau et de la phase de dépassement, et
— stabilise les membranes cardiaques et supprime l'activité «pacing» des fibres de Purkinje.
Il a été montré que: tous les médicaments ayant une activité inhi-bitrice du canal calcique" exercent des activités inotropique et chro-notropique négatives (diminution du rythme cardiaque) sur des préparations d'oreillette isolée. Les inventeurs ont étudié l'effet chrono-tropique des diphosphonates-1,3 sur l'oreillette de rat isolée comme modèle de screening.
b) Effet de l'inhibition de l'activité du canal calcique sur les muscles lisses
La capacité des médicaments bloqueras du calcium à modifier les fonctions des tissus contractiles est la plus marquée sur les muscles lisses des vaisseaux et des viscères (musculature de la trachée, des poumons, de l'intestin, de l'utérus et des uretères). Sur là musculature vasculaire lisse, l'effet hémodynamique du blocage du canal calcique produit une vasodilatation conduisant le plus souvent à une hypotension. Sur la musculature lisse dés artérioles, les antagonistes du calcium ont l'activité la plus marquée sur les coronaires où ils produisent une vasodilatation exceptionnelle. Des méthodes de mesure appropriées ont été utilisées pour quantifier l'effet inhibiteur des diphosphonates-1,3 sur la contraction des muscles lisses ainsi que leur activité hypotensive.
c) Liaison des inhibiteurs du canal calcique aux récepteurs membra-naires
Récemment, plusieurs auteurs ont montré que le site récepteur du canal calcique pouvait être marqué en utilisant du [3H]-Nitrendi-pine (Gould, RJ. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 79, 3656,1982; Bellemann, P. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 80,2356,1983). Ces auteurs, ainsi que Murphy K.M.M. et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 860, 1983), ont montré que l'on pouvait prédire l'activité antagoniste du calcium pour un grand nombre de composés en étudiant leur activité modulatrice de la liaison du [3H]-Nitrendipine à son récepteur.
Le site récepteur associé au canal calcique et auquel se lie [3N]-Nitrendipine est contrôlé de façon allostérique par différents types d'antagonistes calciques. Vérapamil, D-600 Tiapamil, Lidoflazine, Flunarizine, Cinnarizine et Prénylamine diminuent tous la liaison du [3H]-Nitrendipine.
Au contraire, Diltiazem augmente la liaison du [3H]-Nitrendi-pine. Les inventeurs ont utilisé ce dosage de type radiorécepteur afin de prouver que la classe des diphosphonates-1,3 est modulatrice de la liaison du [3H]-Nitrendipine. Ce nouveau dosage possède l'avantage d'avoir une très bonne reproductibilité et d'être spécifique à la classe des antagonistes du calcium.
A. Modulation de la liaison de [z H]-Nitrendipine aux fractions mem-
branaires du cerveau par les diphosphonates-1,3
a) Produits
[3H]-Nitrendipine (70 Ci/mmol, 1 Ci = 3,7-10loBq), Flunarizine, Prénylamine lactate, Nifédipine, TMB-8 et Vérapamil ont été obtenus commercialement. Diltiazem HCl a été donné généreusement par Goedecke A.G. Les produits insolubles dans l'eau ont été dissous dans de l'éthanol absolu pour obtenir des solutions concentrées de lOmM ou 2,5mM. Les dilutions nécessaires ont été effectuées avec un tampon Tris-HCl 50mM, pH 7,4, contenant NaCl 150mM, CaCl2 ImM. La concentration finale d'éthanol, lors du dosage, n'excédait pas 0,1 %.
La pureté du ligand radioactif et des divers agents testés a été contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur gel de silice.
b) Méthodes
La procédure décrite ci-dessous a été adaptée des publications de Bellemann et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 80, 2356,1983), et Gould et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. 79, 3656,1982).
Les rats mâles de souche Wistar, pesant 250-300 g, ont été anes-thésiés avec du dioxyde de carbone, puis décapités. Le cerveau a été prélevé, immergé dans une solution froide (0°C) de sucrose 0,32M, et rincé 2-3 fois. Le cortex cérébral a été homogénéisé (homogénéisa-teur de type Potter-Elvehjem) dans 10 volumes de la solution, froide de sucrose. L'homogénat a été centrifugé (4°C) à 1000 g/min pendant 15 min. Le surnageant résultant a été centrifugé à 90 000/g/min (30 min). Le culot a été lavé deux fois avec 20 ml de tampon froid ■ Tris-HCl 50mM, pH 7,4. Le culot final a été resuspendu dans le tampon Tris-HCl 50mM, pH 7,4/NaCl 150mM/CaCl2 ImM, de façon à obtenir une concentration en protéines de 4 mg/ml.
La suspension de membranes a été gardée dans la glace jusqu'à son utilisation. La détermination de la liaison de [3H]-Nitrendipine a été effectuée sous une luminosité réduite afin de minimiser la photodécomposition des dihydropyridines. La suspension membranaire (400 jtg protéine/tube) a été incubée dans le tampon Tris-HCl 50mM, pH 7,4/NaCl 150mM/CaCl2 ImM, avec les concentrations indiquées de ligand radioactif, d'antagonistes du canal calcique ou de produits à tester, le volume total étant de 2 ml.
A la fin de la période d'incubation, la réaction a été arrêtée par filtration rapide du milieu d'incubation sur des filtres en fibres de verre Whatman GF/B (diamètre 2,4cm) à l'aide d'un porte-filtre Millipore. Le tube vide a été rincé avec 2 ml de Tris-HCl 50mM froid (pH 7,4) et le précipité a été lavé avec 2x5 mol du même tampon.
Les filtres ont été séchés sous une lampe à infrarouge, puis ils ont été extraits avec 10 ml de cocktail pour scintillation liquide (toluène/Triton X-100 2/1 avec 4 g Omnifluor/1); le tritium a été compté avec une efficacité de 48%.
La liaison non spécifique a été déterminée en présence de l,0mM de Nifédipine non radioactive. La «liaison spécifique» a été déterminée en soustrayant la liaison non spécifique de la liaison totale. Les dosages ont été effectués en duplicata ou en triplicata.
Les résultats' ont été exprimés en pourcentage de liaison spécifique de [3Hj-Nitrendipine, par rapport à la valeur de contrôle.
Dans ce dosage, l'activité antagoniste du calcium des produits testés a été déterminée en fonction des critères suivants :
1. La liaison de [3H]-Nitrendipine, en présence d'une concentration finale de produit testé de l,0|iM, était inférieure à 95% ou supérieure à 105% de la valeur de contrôle déterminée en l'absence de produit.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
664 158
20
2. Le rapport obtenu en divisant la quantité de [3H]-Nitrendi-pine liée spécifiquement, en présence d'une concentration de produit testé, était inférieur à 0,9 ou supérieur à 1,1. Ce rapport donne une indication de relation dose-réponse, à l'intérieur de la gamme de concentrations utilisées, quand il diffère de façon appréciable de la valeur 1,0.
c) Résultats
La quantité de Nitrendipine liée spécifiquement a été mesurée en présence d'antagonistes du calcium connus, utilisés en tant que composés de référence; les résultats suivants exprimés en pourcentage du [3H]-Nitrendipine lié, ont été obtenus à des concentrations finales de 1,0M par composé: TMB-8 (95%), Flunarizine (55%), Prénylamine (57%), Vérapamil (44%) et Nifédipine (0%).
B. Effet inhibiteur de diphosphonates-1,3 choisis sur la contraction de la trachée de rat induite par une dépolarisation due au KCl a) Préparation du tissu
Des rats mâles, spontanément hypertendus (SHR), de la souche Okamoto-Aoki, dont le poids était de 300-400 g, ont été utilisés dans cette étude. Ils ont été sacrifiés par exsanguination sous anesthésie au pentobarbital (Nembutal, Abbott Co, 40 mg/kg). Toute la trachée a été rapidement prélevée, l'excès de graisse et le tissu con-
Le tableau 1 montre clairement que, parmi les diphosphonates-1,3 sélectionnés pour le test de liaison, il existe de puissants inhibiteurs (composés 38, 67, 55, 76, 56, 79, 83, 62, 63), et des activateurs
(composés 50, 51) de la liaison de [3H]-Nitrendipine. Il est à noter 5 que beaucoup de diphosphonates-1,3 sont plus actifs que les produits de référence dont la liste figure ci-dessus.
Ces résultats constituent la preuve directe d'une interaction des diphosphonates-1,3 avec le canal calcique et/ou ses sites régulateurs.
Il s'agit là de la première mise en évidence d'une classe de pro-îo duits montrant le spectre complet de modulation de la liaison de [3H]-Nitrendipine. Les propriétés inhibitrice ou stimulatrice de la liaison de [3H]-Nitrendipine étaient jusqu'alors exprimées par des produits présentant des différences structurales considérables (Vérapamil et Diltiazem).
jonctif ont été disséqués en maintenant l'organe dans une solution de Krebs-Ringer. La trachée a été découpée en spirale de façon à obtenir un fragment de 4 mm x 40 mm qui a été immédiatement suspendu dans 50 ml d'une solution de Krebs-Ringer dans laquelle a 65 barboté un mélange de 02/C02 (95/5). La température du bain était maintenue à 37° C ± 1. La composition de la solution de Krebs-Ringer (pH 7,4) modifiée par Nghiem est la suivante: NaCl (118,0); KCl (4,7); CaCl2 (2,5); MgCl2 (1,18); NAHC03 (12,5); KH2P04
Tableau 1
Effet des diphosphonates-1,3 sur la liaison du [3H]-nitrendipine aux membranes du cerveau de rat
[3H]-Nitrendipine lié spécifiquement
3H lié à l,0(im
Numéro des composés en % de la valeur contrôlée concentration des composés l,0|im
3H lié à 0,l|im
2
98
1,002
3
94
0,955
4
99
0,957
5
99
1,003
10
92
0,983
11
96
1,024
25
100
1,060
40
100
0,978
26
89
1,018
27
95
0,982
30
99
1,003
36
100
0,966
37
104
1,011
38
60
0,721
39
110
1,220
50
156
1,292
51
115
1,115
61
81
0,862
62
17
0,380
63
22
0,354
77
57
0,809
67
0
0,000
71
36
0,548
70
90
0,886
72
80
0,886
74
98
1,052
73
112
1,082
75
93
0,967
55
26
0,387
76
69
0,760
56
0
0,000
78
0
0,645
79
20
0,621
83
79
0,950
21
664158
(1,18); glucose (5,5) dans de l'eau distillée (pH 7,4). Chaque fragment soumis à une tension initiale de 1,5 g a atteint l'équilibre après une période de 2 h. La solution d'incubation a été changée toutes les 30 min, la contraction ou la relaxation isométrique a été mesurée par un transducteur force-déplacement (Ugo-Basile) et enregistrée sur un poly graphe (Beckman).
b) Activité relaxante des diphosphonates-1,3
Après la période d'équilibre, le KCl a été ajouté au milieu d'incubation de façon à atteindre la concentration finale de 65mM. Cette concentration produit une contraction maximale de la trachée. Dans ces conditions, une phase de contraction tonique atteint un plateau après environ 30 min. Les médicaments étaient ajoutés 30 min après que ce plateau eut été atteint (concentration finale: 1,0 |iM). Le volume de la solution médicamenteuse ne dépasse pas 100 jxl. L'enregistrement de la contraction résiduelle de la trachée était effectué 40 min après l'addition du produit au milieu d'incubation. La contraction induite par KCl était considérée comme contraction maximale. Nifédipine, Prénylamine, Flunarizine et Diltiazem ont été utilisés comme références internes afin de valider ce dosage.
c) Composés et médicaments
Tous les diphosphonates-1,3 et les médicaments ont été dissous dans une solution saline (0,9% NaCl), à l'exception des produits insolubles dans l'eau qui ont été dissous dans de l'éthanol à 2% ; la concentration finale d'éthanol uitlisée n'interfère pas avec le dosage:
d) Analyses statistiques
Les résultats sont exprimés par les valeurs moyennes plus ou moins l'erreur standard autour de la moyenne (ESM), le test de t de Student a été utilisé pour les analyses statistiques. Les composés qui diminuent la contraction maximale produite par le KCl (100%) à une contraction d'au moins 95% sont considérés comme étant actifs.
e) Résultats
Dans ce modèle de screening, les composés 25, 37, 50, 61, 40, 62, 63, 67, 37, 38, 75, 76 et 83 ont montré une activité pharmacologique notable. Les résultats confirment l'utilisation potentielle des diphosphonates-1,3 en tant que médicament relaxantrdes muscles lisses, par exemple pour le traitement de l'asthme.
Tableau 2
Activité inhibitrice des diphosphonates-1,3 sur la contraction de la trachée de rat induite par KCl
Numéro des composés
Contraction (% max.)
10
91,0± 0,0.
25
53,0 ± 2,5
30
90,0 ± 0,0
37
53,8+ 0,4
38
84,0+ 2,4
40
61,2+ 4,6
39
96,0+ 4,9
50
73,0+ 1,0
51
100,0+ 0,0
61
46,2 ± 1,8
62
35,0 ± 1,2
63
70,0+ 3,0
77
100,1 ± 1,5
67
60,3+ 9,6
71
62,5± 11,5
70
80,0+ 4,0
72
98,5+ 2,5
74 -
89,0 ± 2,0
73
96,2+ 0,8
75
71,9+ 1,9
Numéro des composés
Contraction (% max.)
55
88,5+ 0,5
76
56,3+ 5,9
56
100,0+ 4,0
78
84,0+ 3,0
79
90,0+1,5
83
60,0+ 4,0
C. Effet de diphosphonates-1,3 sélectionnés sur le rythme de l'oreillette isolée a) Méthodes
Des rats mâles spontanément hypertendus (SHR) de la souche Okamoto-Aoki ont été anesthésiés au pentobarbital (Nembutal Abbott, 60 mg/kg, i.p.). Les cœurs ont été rapidement excisés et les deux oreillettes ont été disséquées et débarrassées du tissu cardiaque adjacent. Les oreillettes ont été immédiatement placées dans une solution de Krebs-Ringer dont la composition a été la suivante (mM): NaCl (120,0); KCl (5,63); CaCl2 (2,0); MgCl2 (2,10); NaHC03 (25,0); glucose (9,7) (pH 7,4). La solution a été saturée par un mélange de 02/C02 (95/5) et maintenue à 37,1°C. L'oreillette a été fixée à un transducteur de déplacement (UTC, USA) sous une tension de base de 1 g, de façon à mesurer le rythme de l'oreillette. La préparation a atteint l'équilibre après environ 40 min puis une relation dose-réponse cumulative a été déterminée pour chaque produit à tester (0,5 à 5 mol/1). L'effet maximal a généralement été atteint après 30 à 40 min pour chaque concentration.
b) Composés
Les solutions concentrées de diphosphonates-1,3 ont été généralement préparées dans une solution saline à 0,9% et les produits insolubles dans l'eau ont été préparés dans de l'éthanol à 50%. La concentration finale d'éthanol n'a pas eu d'effet sur le rythme de l'oreillette. Pour les produits testés à la concentration de 5,0 x 10-6M, une diminution du rythme de l'oreillette de plus de 5% a été considérée comme significative.
c) Résultats
Les résultats présentent le pourcentage de diminution du rythme initial de l'oreillette (valeur moyenne + ESM). Un effet chronotro-pique négatif notable a été mesuré avec tous les produits testés (tableau 3). L'utilisation potentielle des diphosphonates-1,3 dans le traitement des maladies cardiaques en général et les arythmies en particulier est illustrée par l'activité mesurée dans ce dosage.
Tableau 3
Effet chrono tropique de diphosphonates-1,3 sur l'oreillette de rat
Numéro des composés
Diminution du rythme de l'oreillette (% prétest) 5,0 x 10_6M ;
50
17,5+ 4,6
61
18,8+11,2
62
8,3+ 4,5
63
14,8+ 4,8
71
4,4+ 0,6
D. Activité hypotensive des diphosphonates-1,3 chez le rat * Activité hypotensive par voie intraveineuse a) Méthodes
Des rats mâles Wistar ont été anesthésiés au pentobarbital
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
664158
22
(Nembutal 60 mg/kg i.p.) et héparinisés (5 mg/kg i.p.). La carotide droite a été canulée (cathéter PE 50) après une trachéotomie; la pression artérielle a été mesurée à l'aide d'un transducteur de pression (Statham P 23 db) et enregistrée sur un polygraphe (Beckman).
b) Composés et médicaments
Les animaux ont reçu de 0,5 à 1,5 mg/kg des produits à tester; moins de 100 pl de ces produits à tester dissous dans une solution saline à 0,5% ont été injectés dans la veine jugulaire. Les produits très insolubles dans l'eau ont été mis en suspension dans du Tween-80 à 2%. L'injection du véhicule seul n'a pas eu d'effet hypotenseur mesurable.
c) Résultats
Les résultats ont été exprimés en pourcentage de diminution de la pression initiale moyenne (moyenne ± ESM). Une activité hypotensive nette peut être observée lors de l'administration aiguë de tous les diphosphonates-1,3 testés. Il faut aussi remarquer que les diphosphonates-1,3, par exemple les composés 61, 62, 70, montrent une activité hypotensive supérieure à celle des médicaments hypotenseurs connus et à celle des antagonistes du calcium utilisés comme produits de référence (tableau 4).
Tableau 4
Effet hypotenseur des diphosphonates-1,3 et de médicaments hypotenseurs connus administrés par voie intraveineuse chez le rat
Numéro des composés
Diminution de la pression artérielle moyenne (% prétest)
0,5 mg/kg
1,5 mg/kg
25
23,2 ±2,2
41,4 ± 1,0
26
18,1+3,0
41,6± 1,3
27
25,6 + 2,2
35,0 ±4,7
30
17,0 + 0,0
34,4 ±5,1
36
39,9 ±1,6
33
13,2±0,0
16,0 ±0,6
50
28,2 ±0,7
31,1 ±6,4
61
50,0 ±3,8
62
50,8 ±2,7
63
22,8+1,6
71
10,6 + 0,5
70
40,1+3,2
Médicaments commercialisés
Diminution de la pression
(références)
artérielle moyenne
(% prétest)
1,0 mg/kg
Captopril
0
Propranolol
11,8 ± 1,1
Méthyl Dopa
0
Diltiazem
47,9 ±0,0
* Activité hypotensive par administration orale
Etant donné que les antagonistes du calcium sont aussi utilisés comme médicaemnts hypotenseurs, les rats spontanément hypertendus (SHR) ont servi de modèle animal afin de mettre en évidence une activité hypotensive par administration orale. Quelques produits choisis (71, 67, 63, 62,78, 79) ont été administrés par voie orale à des rats SHR et la pression artérielle a été mesurée en utilisant la méthode du manchon autour de la queue. Une activité hypotensive prononcée et soutenue a été mesurée chez tous les rats traités (tableau 5). Ces études illustrent l'utilisation potentielle des diphosphonates-1,3 administrés par voie orale pour le traitement médical de l'hypertension humaine.
Tableau 5
Effet des diphosphonates-1,3 sur la pression artérielle des rats hypertendus
Numéro des composés
Diminution de la pression artérielle (% valeur prétest)
71
15
62
12
63
37
67
37
78
18
79
19
Flunarizine
23
La pression artérielle est mesurée avant (prétest) et 2 heures après une dose orale de 80 mg/kg de diphosphonate-1,3 ou de l'antagoniste calcique Flunarizine.
Mode d'administration
Les diphosphonates-1,3 peuvent être administrés par différentes voies, toutefois de préférence sous forme de capsules, de comprimés et de granulés, qui peuvent être réalisés en mélangeant le principe actif à un excipient pharmaceutique et à différents ingrédients couramment utilisés dans les préparations pharmaceutiques.
Dans le contexte de ce brevet, le terme excipient pharmaceutique désigne une substance solide ou liquide servant de diluant, de charge ou d'enrobage. Quelques exemples de substances qui peuvent jouer le rôle d'excipients pharmaceutiques sont les suivants: des sucres comme le lactose, le glucose et le saccharose; des amidons comme l'amidon de maïs et l'amidon de pommes de terre; la cellulose et ses dérivés, comme la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose; la gomme adragante pulvérisée; le malt; la gélatine; le talc; l'acide stéarique; le starate de magnésium; le sulfate de calcium; des huiles végétales comme l'huile d'arachides, l'huile de théobrome; des polyols comme le propylène glycol; la glycérine, le sorbitol, la mannite, l'agaragar ou la gélose; l'acide alginique; de l'eau exempte de produits pyrogènes; une solution saline isotonique; et des solutions de tampons phosphates, ainsi que d'autres substances non toxiques compatibles utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Il peut également y avoir présence d'agents mouillants et lubrifiants comme le lauryl sulfate de sodium, ainsi que des agents colorants, des agents aromatiques et des antiseptiques.
L'excipient pharmaceutique utilisé en même temps que les diphosphonates-1,3 est utilisé à une concentration suffisante pour donner un rapport pratique entre la grosseur et la dose. L'excipient pharmaceutique constitue en général de 0,1 à 99% en poids.
Exemple 1:
Des capsules de gélatine peuvent être préparées par des procédés courants, selon la composition suivante:
Ingrédients mg j capsule
Composé 63 300
Gélatine 100 Glycérine 50
Sorbate de potassium 0,5
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
664 158
Exemple 2:
Des comprimés peuvent être préparés par des procédés utilisés couramment en choisissant de préférence des diphosphonates-1,3 sous forme cristalline, et selon la composition suivante:
Ingrédientts mg/comprimé
Composé 76
100
Hydroxypropylméthylcellulose
50
Stéarate de magnésium
3
Dans le cas de traitement par inhalation, on peut utiliser un aérosol quii délivre de 0,1 à 10 mg/kg par jour d'un diphosphonate-1,3 pharmaceutiquement acceptable.
Pour le traitement de maladies particulières, des préparations contenant des diphosphonates-1,3 pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous forme de solution, de suspension, d'émulsion, ou par injection intramusculaire, intraveineuse ou intra-péritonéale.
L'administration de diphosphonates-1,3 par voie rectale peut également être effectuée, en incorporant le principe actif à des gels Courants: glycérine, «Imhausen», pour fabriquer des suppositoires.

Claims (27)

  1. 664 158
    2
    REVENDICATIONS
    1. Composés diphosphonates-1,3 représentés par la formule générale (I) :
    CH2-P(0)(0R1)(0R2)
    /
    A - CH \
    CH -P(0)(0R1)(0R2)
    (i)
    où R1 et R2, identiques ou différents, sont H, des groupes alkyles de 1 à 8 atomes de carbone, ou cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclo-hexyle, cyclohexylméthyle, phényle, benzyle, CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OH, CH2CH2NMe2, et A est choisi parmi le groupe comprenant:
    (o) -(ch ) -m 2 n n-(ch2)n-
    c h z~~\ -(ni -(ch.) -
    T2Ö+1 ' m 2 '
    Z^N,(CH2)n-, ^N-<CHA ,
    CH3(CH2)n^
    n-(ch } - ° * nV^V'
    2n ,(ch (ch2)n)2n-(ch2^ \^/
    ch2-
    cn2-
    ;cH-(€H2)n-,
    CM3<CH:Jns
    €T
    N-ICH,),-
    (CH2)t-0-(CH2)t-
    ch, I
    (o) —c — ch- -~ , t ch3
  2. 't.
    (0!m~<CH23B-
    où b est un nombre entier de 3 à 16, m est 0 ou 1, n est un nombre entier de 0 à 8, t est un nombre entier de 2 à 4, X, Y et Z, identiques ou différents, sont un atome ou un groupement choisi parmi H, F, Cl, Br, CF3, CH3, C2Hs, OCH3, OC2Hs, (CH2)t-NMe2, (CH2)t — NEt2, où t est défini comme précédemment.
  3. 2. Acide (phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 selon la revendication 1.
  4. 3. Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétraméthyle selon la revendication 1.
  5. 4. (Cyclohexyl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de té-traéthyle selon la revendication 1.
  6. 5. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-éthyle selon la revendication 1.
  7. 6. (Phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-éthyle selon la revendication 1.
  8. 7. (Naphtyl-1 méthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de té-traéthyle selon la revendication 1.
  9. 8. (Biphényl-4 méthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de té-traéthyle selon la revendication 1.
  10. 9. [(Pyridyl-3) propyl]-2 propylidènediphosphonate-1,3 de té-traéthyle selon la revendication 1.
  11. 10. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-propyle selon la revendication 1.
  12. 11. Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-isopropyle selon la revendication 1.
  13. 12. (Phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-isopropyle selon la revendication 1.
  14. 13. (n-Pentyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  15. 14. (Cyclohexyl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
    5 15. Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  16. 16. (Phényl-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  17. 17. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-lo butyle selon la revendication 1.
  18. 18. (Phénoxy-2 éthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  19. 19. (Phénoxy-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
    15 20. (Triméthoy-3,4,5 benzyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  20. 21. (Naphtyl-1 méthyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétrabutyle selon la revendication 1.
  21. 22. [(Pyridyl-3)-3 propyl]-2 propylidènediphosphonate-1,3 de té-20 trabutyle selon la revendication 1.
  22. 23. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-isobutyle selon la revendication 1.
  23. 24. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de tétra-pentyle selon la revendication 1.
    25 25. (Phényl-3 propyl)-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (éthyle, pentyle) selon la revendication 1.
  24. 26. Benzyl-2 propylidènediphosphonate-1,3 de bis (méthyle, hydrogène), selon la revendication 1.
  25. 27. Procédé de préparation des composés diphosphonates-1-,3 de 30 formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à faire réagimn di-
    bromure-1,3 ou un ditosylate de diol-1,3 de formule (V),
    c^z
    35
    "CH \
    m ch2z dans laquelle Z représente un atome de Br ou le groupement tosyl-oxy et A a la même signification que dans la revendication 1, avec
    40 un excès d'un sel alcalin de phosphite de dialkyle HP(0)(0Rr)(0R2) dans un mélange de solvants à une température entre 65 et 110°.
  26. 28. Procédé de préparation des composés diphosphonates-1,3 de formule (I) selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un di-bromure-1,3 de formule V, donnée à la revendication 27, dans la-
    45 quelle Z est le Br, avec un trialkylphosphite P(OR1)(OR2)2 à une température entre 110 et 200°.
  27. 29. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutique efficace d'au moins un composé diphosphonate-1,3 de formule (I) selon la revendication 1, ainsi qu'un support acceptable
    50 pharmaceutiquement.
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