CH664567A5 - Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. - Google Patents

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CH664567A5
CH664567A5 CH1727/85A CH172785A CH664567A5 CH 664567 A5 CH664567 A5 CH 664567A5 CH 1727/85 A CH1727/85 A CH 1727/85A CH 172785 A CH172785 A CH 172785A CH 664567 A5 CH664567 A5 CH 664567A5
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CH
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compounds
group
quaternary ammonium
addition salts
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CH1727/85A
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Brian P Richardson
Guenter Engel
Rudolf K Giger
Andrea Vasella
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Sandoz Ag
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Description

BESCHREIBUNG Von J.R. Fozard (J.R . Forzard in Advances in Neurolo-40 gy Vol. 33, Raven Press, New York 1982) wurde angeregt, Verbindungen mit serotoninantagonistischer, d.i. 5-HT blockierender Wirkung zur Behandlung von Migräne einzusetzen. Von den 5-HT-blockierenden Verbindungen haben sich diejenigen als besonders aktiv erwiesen, die am M-Re-45 zeptor angreifen. Eine besonders wirksame Verbindung dieses Wirkungstyps ist das METOCLOPRAMID (US-Pat. S. 3 177 252), von dem J.B. Hughes in Med. J. Austr. 2, No. 17, Seite 580 (1977) berichtet hat, dass es bei langsamer i.v. Verabreichung (10 mg) eine sofortige Erleichterung einer 50 Migräne-Attacke bewirkt.
In der Folgezeit sind weitere Verbindungen mit 5-HT-M-antagonistischer Wirkung hergestellt worden (Europ. Patentanmeldung 0 067 770).
55 Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, die bisher in der Literatur spezifisch nicht beschrieben und nicht nahegelegt worden sind, und die über besonders interessante pharmakologische Wirkungen, beispielsweise eine Serotonin-M-antagonistische und eine antico arrhythmische Wirkung verfügen, wie dies beispielsweise bei der Messung der Wirkungsstärke in dem nachfolgend besprochenen Vagus-Nerv-Test deutlich wird.
Die Erfindung betrifft deshalb neue aromatische Carbonsäure- und Sulfonsäureester oder -amide der Formel I,
65
worin R4 bis R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
A-B-C-D
worin A Gruppen der Formeln
I
664 567
4
(a)
(b)
(c)
oder Ri ~tj
(d»
bedeutet, wobei sich in den Formeln (a), (c) und (d) die freie Bindung an jeder freien Stelle der Ringe befinden kann und x"-Y~ifur -CH =CH-, -O-CH,- oder -N = CH-,
Z für -CH:-, -NR3-, -O- oder -S-,
R, und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C! 4)Alkyl.(C| 4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C, 4) Alkylamino, di-(C, 4)Alkylamino, Mercapto oder (C, 4) Alkylthio und
R3 für Wasserstoff, (Q 4)Alkyl, (C3 5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl und
R4 bis R- unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino, Nitro, (C| 4)Alkylamino, di-(C| 4)Alkylamino, Halogen, (Ci 4)Alkoxy, (C, 4)Alkyl, (Q 4)Alkylanoylamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl stehen,
B -CO- oder -S02- und C -O- oder -NH- bedeuten,
D für Gruppen der Formeln
(e)
(D
8
(g)
(h)
steht, worin Rx Wasserstoff, (Q 7)Alkyl, (C3 5)Alkenyl oder Aralkyl und n = 2. 3 oder 4 bedeuten, mit der Massgabe,
dass
1 ) falls A für eine Gruppe der Formel (a) oder für eine Gruppe der Formel (b), worin nicht zumindest eines von R4 bis R- eine Sulfamoyl- oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und B jeweils für -CO- stehen, dann bedeutet D nicht Gruppen der Formeln ( (e) oder (g),
2) falls A für eine Gruppe der Formel (b) steht, worin R4 bis R-jeweils Wasserstoff bedeuten, B für CO und C für O stehen, dann bedeutet D nicht eine Gruppe der Formel (f) oder (h). worin Rx jeweils für Methyl steht,
3) falls A für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R, für Wasserstoff oder Alkoxy und B für CO stehen, dann bedeutet D nicht die Gruppe der Formel (e). worin n für 2 steht, und.
4) falls A für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R, für Wasserstoff. B für CO und C für -O- stehen, dann bedeutet D nicht die Gruppe der Formel (g), sowie deren Säureadditionssalze bzw. quaternären Ammoniumsalze.
Die Verbindungen der Formel I werden nachfolgend als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet.
Jede Alfrylgruppe steht vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl, Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder s Äthoxy. Aralkyl steht zweckmässigerweise für Aryl(C| 4)al-kyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.
Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mono- oder poly-substituiert ist durch (C, 4) Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, io Hydroxy oder (Q 4)Alkoxy, beispielsweise Methoxy. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe mono-substi-tuiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl, Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
A steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (a). In 15 der Gruppe der Formel (a) kann -B- an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 3, 4 oder 5. insbesondere ist B an den Ring, der Z enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol.
20 R, ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4, 5. 6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R2 ist an das Ringkohlenstoffatom in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfasst, beispielsweise worin R2 für Hydroxy oder Mercap-25 to in Stellung 2 stehen. R3 ist zweckmässigerweise Wasserstoff oder Alkyl.
In einer Gruppe der Formel (b) steht vorzugsweise
R4 für Wasserstoff, oder (C| 4)Alkoxy und/oder
Rj für Wasserstoff. Halogen oder Carbamoyl und/oder 30 R(l für Wasserstoff, oder (C] 4)Alkyl und oder
R- für Wasserstoff. Halogen oder Sulfamoyl.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen, worin in der Formel (b) zumindest eines von R4 bis R- eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt. Beispielsweise Verbindungen 35 der Gruppe der Formel (b) sind 2-Methoxy-phenyl, 3,5-Di-methylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, p-Tolyl, 3-Carbamoylphe-und 3-Sulfamoylphenyl.
Falls A für eine Gruppe der Formel (c) steht, worin X-Y ~CH = CH- bedeutet, so befindet sich die freie Bindung vorzugsweise in den Stellungen 2, 3, 6 oder 7. R, besetzt vorzugsweise die noch freien Kohlenstoffatome in den Stellungen 6 oder 7; R; in 2 oder 3. R2 kann auch eines der Wasserstoffatome von -CH = CH- ersetzen.
Falls A für eine Gruppe der Formel (c) steht, worin X-Y -0-CH2- oder N = CH bedeutet (d.i. O und -N~ jeweils in Stellung 1 stehen), so befindet sich die freie Bindung vorzugsweise in den Stellungen 2, 3, 6 oder 7. R, besetzt vor-50 zugsweise die noch freien Kohlenstoffatome in den Stellungen 6 oder 7; R: in 2 oder 3. R2 kann auch eines der Wasser stoffatome von X-Y ersetzen.
Falls A für eine Gruppe der Formel (d) steht, so befindet 55 sich die freie Bindung vorzugsweise in den Stellungen 3 oder 4. R| befindet sich vorzugsweise in den Stellungen 2 oder 3.
Die Gruppe der Formel (e) kann in zwei verschiedenen Konfigurationen, auftreten, nämlich
60
65
ABC
(CH2)f a- oder endo- oder r-
bzw.
ß- oder exo- oder s-
5
664 567
Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befindet. Die Gruppe der Formel (e) besitzt a-Konfiguration, falls ABC sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Die Gruppe der Formel (e) besitzt ß-Konfiguration, falls ABC sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-No-menklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäss bevorzugt.
Auch die Gruppe der Formel (f) enthält ein pseudoasymmetrisches C-Atom, das in zwei verschiedenen Konfigurationen existieren kann:
Ia
(CK2)„
a oder anti oder s
ABC
N-R8 (CH2)„
ß oder syn. oder r
In der syn-Konfiguration ist die Gruppe ABC am Kohlenstoffatom gegen das Stickstoffatom orientiert, in der anti-Konfiguration ist die Gruppe ABC am Kohlenstoffatom vom Stickstoffatom abgewandt (Chemical Abstracts, Index Guide 1982, Seite 1701). In Org. Chem. 35, 2840 und 2867 (1970) wird die Konfiguration des pseudoasymmetrischen Kohlenstoffatoms dagegen mit r bzw. s angegeben. Nachfolgend wird die syn-anti-Bezeichnung gewählt.
10 worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe ge- « bunden sein kann und Rb R2, R3, R8 und n die oben angegebene Bedeutung besitzt, als auch deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der 15 Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ib,
CQ.NH^—{^H2^"R8
Ib
25 worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und Rb R2, R3, Rs und n die oben angegebene Bedeutung besitzen als auch deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der 30 Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ic,
35
5V,
Ic
Erfindungsgemäss werden die anti-Diastereomere bevorzugt.
Die Struktur der Gruppe (h) enthält drei asymmetrische C-Atome, deren Konfiguration nicht unabhängig umkehrbar ist, deshalb besitzen die Strukturen (h) 2 Konfigurationen.
worin Rt und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und R8' für Wasserstoff oder (C14)Alkyl steht als auch deren 40 Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Id,
oder
ABC" 6 H
(±)-(lS*,5R*,6R*)
«2
Id
ABC6 H
50 worin Ri, R2, n und Rg' die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären (±)-(l R*,5S*,6S*) Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der In den Gruppen der Formeln (e), (f) und (h) steht R8 vor- Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ie,
zugsweise für Alkyl, insbesondere für Methyl.
55
B ist vorzugsweise -CO-.
C ist vorzugsweise -0-.
Die Gruppe der Formel (g) ist ebenfalls als Chinuclidi-nylgruppe bekannt. Üblicherweise handelt es sich hierbei um ein 3- oder 4-Chinuclidinyl und insbesondere um ein 3-Chi-nuclidinyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ia,
60
-<x>"
UCH
-v
Ie worin R|, R2, n und R8' die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
65 Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel If,
664 567
6
>1 M-R.
If worin R), R:, n und Rs' die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ig,
S02"°
,v>
soe'i"-^
A-B-C-D
10
15
Ig
20
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und Rh R2, R3, R8 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen 25 oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ih,
30
Ih
35
worin R4 bis R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammo- 40 niumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel Ii,
45
50
worin R4 bis R7 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammo- 55 niumsalzen.
Zu den aromatischen Carbonsäure- und Sulfonsäure-estern oder -amiden der Formel
160
sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen kann man gelangen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
A-B-OH II
worin A und B obige Bedeutung besitzen oder eines reakti65
ven Derivates der Säure mit einer Verbindung der Formel
III,
H-C-D III
worin C und D obige Bedeutung besitzen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend verschiedenen Folgeoperationen unterworfen werden. So können beispielsweise durch Alkylierung einer Verbindung der Formel I, die eine sekundäre Aminogruppe besitzt, Verbindungen der Formel I erhalten werden, die eine tertiäre Aminogruppe besitzen, ferner können durch Abspaltung von Schutzgruppen einer geschützten Form von Verbindungen der Formel I, nicht geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden, weiter gelangt man durch Haloge-nierung einer Verbindung der Formel I, worin A für eine Gruppe der Formel (a) steht und R2 Wasserstoff bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen, worin R2 für Halogen steht, und durch Alkoxylierung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel (a) bedeutet und R2 Halogen ist, gelangt man zu entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R2 für Alkoxy steht.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewonnen und/oder isoliert werden.
Es wird angenommen, dass bei allen diesen Umsetzungen die Konfiguration der Gruppen der Formeln (e), (f) und (h) unverändert bleibt.
Die jeweiligen Umsetzungen zur Herstellung von Amiden und Estern können auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann im Verfahren gemäss Anspruch 11 die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Herstellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Car-bonsäureimidazolide oder N-Hydroxysuccinimide können durch Umsetzung mit N,N'-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid erhält.
Zur Herstellung von Estern kann der Alkohol in Form von Alkalimetallsalzen, vorzugsweise Lithiumsalzen, verwendet werden. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von n-Butyllithium mit dem Alkohol in Tetrahydrofuran. Falls erwünscht, kann eine heterocyclische Base oder ein tert. Amin, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, insbesondere bei der Herstellung von Amiden anwesend sein.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr — 10 bis ungefähr +10 °C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Falls Sulfonsäureester oder -amide hergestellt werden sollen, verläuft die Umsetzung analog, wobei zweckmässigerweise reaktive Säurederivate wie die Sulfonsäurechloride verwendet werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in andere Verbindungen gemäss der Erfindung, beispielsweise auf an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Einige Umwandlungen werden in den obigen Folgeoperationen beschrieben.
Die Alkylierungsreaktion kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Jede freie Aminogruppe kann alkyliert werden, insbesondere Verbindungen der Formel (a), worin Z für NH steht. Geeignete Alkylierungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete Reaktionstemperatu
7
664 567
ren betragen von —50° bis ungefähr —30 C.
Durch Abspaltung der Schutzgruppe kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären Aminogruppen, beispielsweise worin R8 = H in den Gruppen der Formeln (e), (f) und (h), oder mit primären Aminogruppen, beispielsweise worin in der Gruppe der Formel (b) R6 für NH2 steht, gelangen.
Die Verbindungen der Formel I können in geschützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise Rg ersetzt wird durch eine Schutzgruppe einer sekundären Aminogruppe, beispielsweise Benzyl.
Die Benzylgruppe kann dann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R8 für Wasserstoff steht.
Zweckmässigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Äthylacetat oder Äthanol.
Eine primäre Aminogruppe von R6 kann beispielsweise durch eine N-Benzyloxycarbonylgruppe geschützt werden. Diese Gruppe kann durch Hydrierung analog dem oben beschriebenen Verfahren abgespalten werden. In Gegenwart einer Benzylgruppe wird die N-Benzoyloxycarbonylgruppe im allgemeinen zuerst abgespalten, so dass diese Abspaltung selektiv erfolgen kann.
Die Aminogruppe kann sich in der Form einer Nitro-gruppe befinden, die dann selektiv in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels Eisen und Chlorwasserstoffsäure reduziert wird.
Die Halogenierung kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise verwendet man als Chlorierungsmittel N-Chlorosuccinimid. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen. Bei Verwendung von N-Jodosuccinimid gelangt man zu den entsprechenden Jodderivaten.
Die Alkoxylierung durch Ersatz von reaktiven Halogengruppen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtemperatur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
Vorläufer der Ausgangsverbindungen können, falls erwünscht, ebenfalls für die Umsetzungen verwendet werden. Solche Vorläufer müssen geeignet sein, auf an sich bekannte Weise in das Ausgangsmaterial umgewandelt zu werden. Die Umsetzung kann ebenfalls unter Verwendung der Vorläufer und anderer Ausgangsverbindungen oder deren Vorläufern erfolgen. Die dabei erhaltenen Verbindungen werden in die Verbindungen gemäss der Erfindung auf an sich bekannte Weise umgewandelt, beispielsweise unter Verwendung derselben Reaktionsbedingungen, unter denen die Vorläufer in die Ausgangsverbindungen umgewandelt werden können. Typische Vorläufer sind geschützte Formen von Ausgangsverbindungen, beispielsweise worin die Aminogruppe zeitweilig geschützt ist.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Die bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel III, worin C für -NH- steht und D eine Gruppe der Formel (f) bedeutet, sind neu und bilden als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 11 einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel III, worin C für -NH-und D für eine Gruppe der Formel (f) steht, sind zufolge der funktionellen Gruppe, d.i. der Aminogruppe, wertvolle Zwischenverbindungen beispielsweise für die Herstellung der hier beschriebenen Amide.
Die Verbindungen der Formel III, worin C für-NH-und D für eine Gruppe der Formel (f) stehen, können beispielsweise hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Oxime. Verbindungen der Formel III, worin C für -O- und D für eine Gruppe der Formel (f) stehen, sind bekannt. Sie können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
Die oben erwähnten Reduktionen können beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, dass hierbei insbesondere anti-Isomere erhalten werden) mittels der Bou-veault-Blanc-Reaktion, d.i. in Gegenwart von Natrium/ Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, dass hierbei insbesondere syn-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei im Falle des Amins praktisch nur die AntiForm entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von syn- und anti-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die anderen Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind im allgemeinen entweder bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die freien Basen der Verbindungen gemäss der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten pharmakologisch unbedenklichen Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Die Konfiguration der im Titel der Beispiele 1 und 2 beschriebenen Verbindungen wurde durch Röntgenspektralanalyse festgestellt.
Beispiel 1
Indol-3-carbonsäure-9-anti-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1 Jnon-9-yl-amid a) 3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9-on-oxim
51g Natriumacetat-dihydrat und 26,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in einem Mörser zu einem dünnen Brei verrührt. Dieser wird danach durch Zugabe von 300 ml Methanol verdünnt und das Gemisch abfiltriert. Dem Filtrat werden 30,6 g 3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on und weitere 500 ml Methanol zugesetzt. Die dabei erhaltene Suspension wird während 2lji Stunden bei 50° gehalten. Danach wird ungefähr die Hälfte des Methanols abgedampft. Durch Zugabe von Kaliumhydrogencarbonat wird auf pH 8 eingestellt und einmal mit Chloroform und 3 x mit einem Gemisch von Chloroform und 10% Isopropylalkohol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Hierbei fällt die Titelverbindung kristallin aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan schmilzt die Verbindung bei 111-112 \
bj 9-anti-3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1 ]non-9-yl-amin
13,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 140 ml Tetrahydrofuran (abs.) suspendiert. Der Suspension werden während 45 Minuten 9,6 g (100%) Schwefelsäure, die mit 30 ml Tetrahydrofuran (abs.) verdünnt wurde, bei —10 bis 0° zu5
10
15
20
25
30
35
40
45
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8
getropft. Das so erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur noch während 2 Stunden gerührt. Anschliessend wird in dieses Gemisch bei Raumtemperatur (20 bis 30 ) eine Lösung von 14.1 g 3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-on-oxim in 130 ml Tetrahydrofuran (abs.) in dünnem Strahl einfliessen gelassen, nach beendeter Zugabe noch während 3 Stunden bei 40 nachgerührt und während 15 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur ausreagieren gelassen. Das Aluminiumhydrid wird durch vorsichtiges Zutropfen eines Gemisches von 40 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran (abs.) bei —15 bis 0 zersetzt. Danach wird noch bei Raumtemperatur ausreagieren gelassen, abfiltriert und der Rückstand zweimal mit Tetrahydrofuran (abs.) nachextrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und bei schwachem Vakuum (400 mm Hg) eingeengt. Der Rückstand wird am Wasserstrahlvakuum destilliert:
1 Fraktion (bei 10 mm Hg und 80—88 ) nD20 = 1,4620
2 Fraktion (bei 8 mm Hg und 87—88 ) nD20 = 1,5050
3 Fraktion (bei 8 mm Hg und 88 ) nD20 = 1.5050
Die beiden Fraktionen 2 und 3 enthalten die im Titel genannte Verbindung.
c ) Indol-3-carbonsäurechlorid
32.2 g (0.2 M) trockene Indol-3-carbonsäure werden in 150 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Danach werden 26 ml (0.3 M) Oxalchlorid dem gerührten Gemisch bei 20 C während 30 Minuten zugefügt. Hierbei entsteht Gasentwicklung. Das Gemisch wird noch während 3' : Stunden bei 20 gerührt, danach mit 150 ml Hexan versetzt und das Gemisch noch während 20 Minuten weiter gerührt. Die hierbei gebildete Titelverbindung wird abfiltriert, mit Methylenchlorid Hexan 1:1 gewaschen, bei 20 im Vakuum getrocknet, wobei beige Kristalle vom Schmelzpunkt
135-136 (Zersetzung) erhalten werden. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung zur nächsten Umsetzung verwendet.
5 dì Indol-3-carbonsäure-9-cmti-3-methyl-3-a:abicyclo[3.3.1 J-non-9-yl-amid
5,4 g Indol-3-carbonsäurechlorid werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension bei —15 bis — 5 zuerst mit 5 ml Pyridin und danach mit einer Lösung io von 5,5 g 9-anti-3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1] non-9-yl-amin in 25 ml Methylenchlorid (abs.) tropfenweise versetzt. Zuerst entsteht ein Harz, das sich bis zum Ende des Zutropfens auflöst und eine klare Lösung ergibt. Diese wird bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die gebildete Suspen-'5 sion wird zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen IN Natriumcarbonat-Lösung aufgearbeitet. Die organische Lösung wird eingeengt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird weiter eingeengt, wobei ein hellbeiger Schaum entsteht, der an 250 g Kieselgel chroma-20 tographiert wird. Hierzu wird die Substanz (Schaum) gelöst und eluiert mit Methylenchlorid, enthaltend 4% Methanol und 0,2% Ammoniumhydrid. Hierbei wird erhalten:
zuerst 1,3 g Vorlauf (verworfen)
25 dann 900 mg Fraktion 1: einheitlich auf DC dann 700 mg Fraktion 2: Gemisch dann 1.95 g Fraktion 3: einheitlich auf DC
Die im zweiten Fleck enthaltene Substanz wird zweimal 30 aus Äthylenester, wenig Hexan kristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 173 bis 175 .
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
Bei
spiel
A
R.
r2
2
(a)
h h
3
(a)
h h
4
(c)
h h
5
(d)
h
-
6
(c)
h h
7
(c)
h h
8
(a)
h h
x-y n = ch ch=ch o-ch2
ao
<—1 - .
,3 03
z
B
% §
c
NH
co
(3)
o
NH
co
(3)
0
-
co
(3)
o
-
co
(3)
0
-
co
(2)
o
-
co
(3)
0
NH
co
(3)
0
r 4
R5
r6
r7
9
(b)
h h
ch3
h so2
-
o
10
(b)
h h
ch3
h so2
-
nh
11
(b)
h
O
| |
h h
co
-
nh
^-c-nh2
12
(b)
och3
h h
so2nh2
co
—
nh
13
(b)
h h
h so2nh2
co
-
nh bû
O
3 M
d
■KS o t/3 >
fig-
n
Rs
Schmelzpunkt
(0
anti
3
ch3
197-198°
(f)
syn
3
ch3
188-189°
(e)
a
3
ch3
99-101°
(e)
a
3
ch3
190° (Zers.) Oxalat
(e)
a
3
ch3
83- 84°
(e)
a
3
ch3
139-141° (Zers.)
Hydrogenmaleinat
(h)
(is*,
-
ch3
188-189°
5R*,
6R*)
(g)
3
RS
164-166°
(g)
3
RS
-
-
158-159,5°
(g)
3
RS
—
203-205°
(g)
3
RS
ab 235° (Zers.)
(g)
3
RS
-
258-261° (Zers.)
664 567
10
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Recep-tor. die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, dass die Verbindungen der Erfindung den Einfluss von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten. zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Expérimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seite 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, dass sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blok-kieren, nicht gehemmt (siehe Gaddum und Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328),Es erscheint daher, dass Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluss von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (10~7-5 x 10~6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10~10 M bis ca. 10~6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10 4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäss der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäss der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d.h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD'2- oder pA2-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäss der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1978) 49, 109-112, in Konzentrationen von 10"11 bis 10~5 M gemessen wird. Die pDV und pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Die Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. «hot plate test» in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Seroto-nin-M-Receptor-Antagonismus der Verbindung ist beim Menschen in Konzentrationen von IO-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die
Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in «Substances producing Pain and Itch», Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57, beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin-D-Receptor-Antagonisten wie Lysergsäurediäthylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, dass diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäss dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10~8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotinin verabreicht werden. Die pHA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind zur Verwendung als Serotonin-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie, sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Anti-psychotika zu verwenden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung angezeigt, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich, in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen überdies eine antiarrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotinin M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann.
Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepine-phrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung gemäss der Erfindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer No-repinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, dass die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmässigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, oder in Retardform verabreicht werden.
Es werden Verbindungen hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen zur Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als Serotonin M Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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65
11
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die Blockierung von Serotonin M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten lässt, beispielsweise als Mittel gegen den Schmerz, insbesondere Antimigränemittel und als Antiar-rhythmika.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Mittel gegen den Schmerz. Die bevorzugten Verbindungen sind die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, beispielsweise geeigneten Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalze, verabreicht werden. Solche Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss der Erfindung, insbesondere eine Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz hiervon oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und können beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind folgende Untergruppen hervorzuheben:
Verbindungen der Formel I, worin A Gruppen der Formeln (c) oder (d),
5 B -CO- und
D Gruppen der Formeln (e) oder (g) bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze. Ferner Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel (a) oder eine Gruppe der For-io mei (b), worin keines von R4 bis R7 für Sulfamoyl oder Carbamoyl steht, bedeutet,
B für CO und
D für eine Gruppe der Formel (0 stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze. In 15 einer weiteren Untergruppe sind in der Formel (a) R, und R2 anderes als (C| 4)Alkyl.
In allen obigen Untergruppen der Verbindungen der Formel -I (inbegriffen Verbindungen der Formeln Ia bis Ii) sind die Massgaben zu den Verbindungen der Formel I anwend-20 bar.
C

Claims (12)

  1. 664 567
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Aromatische Carbonsäure- und Sulfonsäureester oder -amide der Formel
    ABC-D
    worin A Gruppen der Formeln
    3) falls A für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R, für Wasserstoff oder Alkoxy und B für CO stehen, dann bedeutet D nicht die Gruppe der Formel (e), worin n für 2 steht, und,
    15 4) falls A für eine Gruppe der Formel (d) steht, worin R, für Wasserstoff, B für CO und C für -O- stehen, dann bedeutet D nicht die Gruppe der Formel (g), sowie deren Säureadditionssalze bzw. quaternären Ammoniumsalze.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der 10 Formel Ia
    (a)
    oder
    8
    Ia
    (c)
    (d)
    bedeutet, wobei sich in den Formeln (a), (c) und (d) die freie Bindung an jeder freien Stelle der Ringe befinden kann und
    X-Y für -CH = CH-, -O-CH,- oder -N = CH-,
    Z für -CH2- -NRj-, -O- oder -S-,
    R, und R: unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C) 4)Alkyl, (C| 4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (Q 4) Alkylamino, di-(Ci 4)Alkylamino, Mercapto oder (C, 4) Alkylthio und
    R3 für Wasserstoff, (CN4)Alkyl, (C3 5)Alkenyl, Aryl oder Aralkyl, und
    R4 bis R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Amino. Nitro, (C| 4)Alkylamino, di-(C|_4)Alkylamino, Halogen, (C] 4)Alkoxy, (C] 4)Alkyl, (Q 4)Alkylanoylamino, Pyrrolyl, Sulfamoyl oder Carbamoyl stehen,
    B -CO- oder -S02- und C -O- oder -NH- bedeuten,
    D für Gruppen der Formeln
    (CK
  3. 2.
    (e)
    8
    -<i gjiv"*8
    (f)
    oder
    %
    (g)
    (h)
    worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und R,, R2, R3, R8 an n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als auch deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
    25 3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ib,
    5H2^N"R8
    Ib
    40
    worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
    Ri, R2, R3, Rg und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen als auch deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumverbindungen.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ic
    45
    50
    55
    ■.-ct"
    Ic worin R| und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R8' für Wasserstoff oder (C| 4)Alkyl steht als auch deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  5. 5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Id steht, worin R„ Wasserstoff, (C|_7)Alkyl, (C3 5)Alkenyl oder Aralkyl und n = 2, 3 oder 4 bedeuten, mit der Massgabe,
    dass
    1 ) falls A für eine Gruppe der Formel (a) oder für eine Gruppe der Formel (b), worin nicht zumindest eines von R4 bis R- eine Sulfamoyl- oder eine Carbamoylgruppe bedeutet und B jeweils für-CO- stehen, dann bedeutet D nicht Gruppen der Formeln (e) oder (g),
    2) falls A für eine Gruppen der Formel (b) steht, worin R4 bis R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, B für CO und C für O stehen, dann bedeutet D nicht eine Gruppe der Formel (f) oder (h), worin R« jeweils für Methyl steht,
    JÎ-5L
    65
    Id worin R|, R2 und n die im Anspruch 1 und R8' die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  6. 6. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ie
    3
    664 567
  7. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss den Ansprüchen 1 bis 10, sowie deren Säule readditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    5
    A B O H II
    worin R|, R2 und n die im Anspruch 1 und R8' die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  8. 7. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel If
    If worin A und B die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung' besitzen oder eines reaktiven Derivates der Säure mit einer 10 Verbindung der Formel III
    H-C-D
    III
    worin C und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung 15 besitzen und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen öder quaternären Ammoniumsalzen. 12. Verbindungen der Formel III
    worin R), R2 und n die im Anspruch 1 und R8' die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säure- 20 H-C-D additionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  9. 8. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ig
    III
    worin C für NH und D für eine Gruppe der Formel (f)
    25
    (ÇH?),
    (f)
    Ig
    30
    worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und Rb R2, R3 und Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  10. 9. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ih xc
    Ih worin R4 bis R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  11. 10. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 der Formel Ii
    U ^ ^S0,NH
    Ii stehen, worin Rs und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsprodukte des Verfahrens nach Anspruch 11.
  12. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ver-35 bindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10.
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